Avastin 400mg/16mL koncentrat za rastvor za infuziju

koncentrat za rastvor za infuziju; 400mg/16mL; bočica staklena, 1x16mL

Supstance:
bevacizumab

Vrsta leka	Humani lekovi
ATC:	L01XC07
Način izdavanja leka	SZ
EAN	8606103889423
JKL	0039400



Broj rešenja: 515-01-01855-15-001 od 20.11.2015. za lek Avastin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x (100mg/4mL)
Broj rešenja: 515-01-01856-15-001 od 20.11.2015. za lek Avastin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x (400mg/16mL)

UPUTSTVO ZA LEK

Avastin

, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL,

Pakovanje: bočica, 1 x 4 mL

Avastin

, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mL

Pakovanje: bočica, 1 x 16 mL

Proizvođač:

1. F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

2. ROCHE DIAGNOSTICS GMBH

Adresa:

1. Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

2. Sandhoferstrasse 116, Mannheim, Nemačka

Podnosilac zahteva:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Adresa:

Milutina Milankovića 11a, Beograd



Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik
Avastin, 25 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju

INN bevacizumab

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju
iste znake bolesti kao i Vi.

- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije
navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta. Videti
deo 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Avastin i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Avastin
3. Kako se upotrebljava lek Avastin
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek Avastin
6. Dodatne informacije



1. ŠTA JE LEK AVASTIN

I ČEMU JE NAMENJEN

Avastin sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koji je humanizovano monoklonsko antitelo (protein koji
normalno stvara imuni sistem da pomogne odbrani organizma od infekcije i raka). Bevacizumab se selektivno
vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF), koji se nalazi na omotačima
krvnih i limfnih sudova organizma. VEGF protein svojom aktivnošću uzrokuje rast krvnih sudova u tumorima, a
ti krvni sudovi snabdevaju tumore hranljivim materijama i kiseonikom. Kada se bevacizumab veže za VEGF on
sprečavan rast tumora tako što blokira rast krvnih sudova koji obezbeđuju hranljive materije i kiseonik za tumor.

Avastin je lek koji se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom debelog creva, tj.
kolona ili rektuma. Avastin se daje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lek fluoropirimidin.

Avastin se, takođe, koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Kada se koristi za
pacijente sa karcinomom dojke, primenjuje se sa hemioterapijskim lekom koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Avastin se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom pluća.
Avastin će se davati zajedno sa hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu.

Avastin se, takođe, koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega. Kada se
koristi za pacijente sa rakom bubrega, daje se sa lekom koji se zove interferon.

Avastin se takođe koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika,
jajovoda ili primarnim peritonelanim karcinomom. Kada se koristi za pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim
karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom biće primenjen u kombinaciji sa
lekovima paklitakselom i karboplatinom.
Kada se koristi za one odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili
primarnim peritonealnim karcinomom, čija se bolest vratila najmanje 6 meseci nakon što su poslednji put primili
hemioterapiju na bazi platine, Avastin se daje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom.

Kada se koristi za one odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili
primarnim peritonealnim karcinomom čija se bolest vratila manje od 6 meseci nakon što su poslednji put primili
hemioterapiju na bazi platine, Avastin se daje u kombinaciji sa paklitakselom ili topotekanom ili pegilovanim
lipozomalnim doksorubicinom.

Lek Avastin se takođe koristi za lečenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim
karcinomom grlića materice. Lek Avastin će biti primenjen u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili,
alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koji ne mogu da prime tarapiju platinom.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK AVASTIN

Lek Avastin ne smete koristiti:

ako ste alergični (preosetljivi) na bevacizumab ili na ma koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedeni u
odeljku 6) ;

ako ste alergični (preosetljivi) na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga
rekombinantna humana ili humanizovana antitela;

ako ste trudni.



Kada uzimate lek Avastin, posebno vodite računa:
Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre primene leka Avastin;

Moguće je da Avastin može da poveća rizik od razvoja perforacija (proboj) u zidu creva. Ako imate
stanje koje dovodi do upale u trbuhu (npr. divertikulitis, čir na želucu, kolitis povezan sa
hemioterapijom), obratite se svom lekaru;

Avastin može da poveća rizik od pojave abnormalnih veza ii prolaza između dva organa ili krvna suda.
Rizik od pojave veza između vagine i bilo kog dela creva povećava se ako bolujete od perzistentnog,
rekurentnog ili metastatskog karcinoma grlića materice;

Ovaj lek može povećati rizik od krvarenja ili rizik od problema sa zarastanjem rana nakon operacije.
Ako ćete biti podvrgnuti operaciji, ako ste imali veću operaciju u proteklih 28 dana ili ako i dalje imate
nezaraslu ranu posle operacije, ne treba da primate ovaj lek;

Avastin može da poveća rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih slojeva ispod kože,
posebno ako postoje perforacije u zidu creva ili problem sa zarastanjem rana;

Avastin može da poveća učestalost pojave visokog krvnog pritiska. Ako imate visoki krvni pritisak koji
nije dobro kontrolisan lekovima protiv visokog krvnog pritiska, obratite se svom lekaru jer je važno da
Vaš krvni pritisak bude pod kontrolom pre nego što započne lečenje lekom Avastin;

Ovaj lek može povećati rizik od pojave proteina u urinu, naročito ako već imate visoki krvni pritisak;

Može se povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih sudova) ako ste stariji od 65
godina, ako imate dijabetes, ili ako ste imali ugruške krvi u arterijama. Obratite se svom lekaru, jer krvni
ugrušci mogu da dovedu do pojave srčanog udara ili šloga;

Avastin može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih sudova);

Ovaj lek može izazvati krvarenje, naročito krvarenje iz tumora. Molimo Vas da konsultujete lekara ako
Vi ili Vaša porodica imate sklonost da patite od problema sa krvarenjem ili ako uzimate lekove za
razređivanje krvi;

Moguće je da lek Avastin izazove krvarenje u mozgu i u okolini mozga. Molimo Vas obratite se lekaru
ukoliko imate metastaze na mozgu.

Moguće je da lek Avastin poveća rizik od krvarenja u plućima, uključujući kašljanje i iskašljavanje
krvi. Molimo Vas da se obratite lekaru ukoliko ste već imali ove tegobe;

Avastin može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da kažete lekaru ako ste ikada primali
antracikline (na primer doksorubicin, specifični tip hemioterapije koji se koristi za lečenje nekih vrsta
raka) ili ste imali terapiju zračenjem na grudnom košu, ili ako imate oboljenje srca.

Primena ovog leka može da dovede do pojave infekcija i smanjenog broja neutrofila (vrsta ćelija krvi
koja ima ulogu u odbrani od bakterija);

Moguće je da Avastin dovede do preosetljivosti i/ili reakcija na infuziju (reakcija koje su povezane sa
davanjm infuzije leka). Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali
probleme nakon infuzije, kao što su vrtoglavica/ nesvestica, nedostatak daha, otok ili osip na koži;

Sa primenom leka Avastin može se povezati pojava retkog neurološkog neželjenog dejstva koje se zove
sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije. Ako imate glavobolju, promene u vidnom polju,
konfuziju ili epileptične napade (konvulzije) sa ili bez visokog krvnog pritiska, trebalo bi da se obratite
lekaru.

Molimo da se obratite svom lekaru, čak i ako gore navedene tvrdnje odnose na bilo koji trenutak u vašoj
prošlosti.
Pre nego započnete terapiju lekom Avastin ili u toku njegove primene:
-Ako imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u



vilici, ili labavljenje zuba, odmah se obratite svom lekaru ili stomatologu.
-Ako treba da imate invazivni stomatološki tretman ili stomatološku operaciju, recite svom stomatologu da
primate lek Avastin, posebno ako primate ili ste primali bisfosfonate intravenskim putem.
Možete biti savetovani da uradite preventivni stomatološki pregled pre započinjanja terapije lekom Avastin.

Deca i adolescenti
Upotreba leka Avastin se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer njegova bezbednost i
korist nisu ustanovljeni u toj populaciji pacijenata.
Ne davati lek Avastin deci starosne dobi od 3 do 18 godina sa malignim tumorom mozga i kičmene moždine,
koji nakon neuspešnog lečenja brzo rastu i šire se po moždanom tkivu (rekurentni ili progresivni gliom visokog
gradusa), jer su dve male studije pokazale da lek ne deluje kod tih vrsta tumora.

Primena drugih lekova
Molimo da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri kažete ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali ili
ćete možda uzeti bilo koje druge lekove.
Kombinacija leka Avastin sa drugim lekom, skoji se zove sunitinib malatom (koristi se za lečenje raka bubrega i
gastrointestinalnog raka), može izazvati teška neželjena dejstva. Razgovarajte sa svojim lekarom da biste bili
sigurni da ne kombinujete ova dva leka.
Recite svom lekaru ako primate terapiju na bazi platine ili na bazi taksana za rak pluća ili metstatski rak dojke.
Ove terapije u kombinaciji sa lekom Avastin mogu povećati rizik od pojave teških neželjenih dejstava.
Molimo da svom lekaru kažete i ako ste nedavno primali, ili još uvek primate terapiju zračenjem.

Uzimanje leka Avastin sa hranom ili pićima

Nema uticaja.

Primena leka Avastin u periodu trudnoće, dojenja i plodnosti
Ako ste trudni, ne smete koristiti ovaj lek. Avastin može da izazove oštećenje Vaše bebe tokom trudnoće, jer
može da zaustavi formiranje novih krvnih sudova. Vaš lekar treba da Vas posavetuje o korišćenju kontracepcije
tokom terapije lekom Avastin i najmanje još 6 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Avastin.

Odmah recite svom lekaru ako ste trudni, ako zatrudnite tokom terapije ovim lekom, ili planirate da zatrudnite u
bliskoj budućnosti.
Tokom terapije lekom Avastin i najmanje 6 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Avastin ne smete da
dojite svoje odojče, jer ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.
Avastin može da umanji plodnost kod žena. Obratite se svom lekaru za više informacija.
Obratite se svom lekaru , farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre uzimanja bilo kog leka.

Uticaj leka Avastin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama
Nije se pokazalo da Avastin smanjuje Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama.
Ipak, pri primeni leka Avastin, prijavljene su pospanost i nesvestica. Ukoliko primetite simptome koji utiču na
Vaš vid, koncentraciju ili sposobnost da reagujete, nemojte voziti niti rukovati mašinama dok simptomi ne
prestanu.



Važne informacije o nekim sastojcima leka Avastin

Nije prisutna nijedna pomoćna supstanca koja ima potvrđeno dejstvo.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK AVASTIN

Doziranje i učestalost davanja
Potrebna doza leka Avastin zavisi od Vaše telesne mase i vrste raka koji će se lečiti. Preporučena doza je 5 mg,
7,5 mg, 10 mg ili 15 mg na kilogram Vaše telesne mase. Lekar će Vam propisati dozu leka Avastin koja Vama
odgovara. Avastin ćete primati jednom na svake dve ili tri nedelje. Broj infuzija koje primite zavisiće od toga
kako reagujete na terapiju; treba da nastavite da primate ovaj lek sve dok Avastin ne prestane da zaustavlja rast
tumora. Vaš lekar će o ovome porazgovarati sa Vama.

Metoda i način davanja
Avastin je koncentrat za rastvor za infuziju. Zavisno od propisane doze, ceo sadržaj bočice ili jedan deo sadržaja
bočice leka Avastin će se pre upotrebe razblažiti fiziološkim rastvorom. Lekar ili medicinska sestra će Vam onda
dati razblaženi lek Avastin kao intravensku infuziju. Prva infuzija će Vam se dati u trajanju od 90 minuta. Ako
ovo dobro podnesete, druga infuzija može da Vam se da u trajanju od 60 minuta. Naredne infuzije Vam se mogu
davati u trajanju od 30 minuta.

Davanje leka Avastin treba privremeno prekinuti:

ako Vam krvni pritisak poraste toliko da iziskuje primanje terapije protiv visokog krvnog pritiska,

ako imate problema sa zarastanjem rana posle operacije,

ako se podvrgavate operaciji.

Davanje leka Avastin treba trajno prekinuti ako razvijete:

tešku hipertenziju koja se ne može kontrolisati lekovima protiv visokog krvnog pritiska, ili ako dođe do
naglog rasta krvnog pritiska,

prisustvo proteina u urinu praćeno pojavom otoka na telu,

perforaciju zida creva,

abnormalne veze ili prolaze u obliku kanala između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i
kože, između vagine i bilo kog dela creva ili između drugih tkiva koja normalno nisu povezana (fistula),
a za koje Vaš lekar smatra da su teške prirode,

ozbiljne infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,

krvni ugrušak u arterijama,

krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća,

teže krvarenje ma koje vrste.

Ako ste uzeli više leka Avastin nego što je trebalo

Možete razviti tešku migrenu. Ako se ovo dogodi, treba odmah da razgovarate sa svojim lekarom ili
farmaceutom.



Ako ste zaboravili da uzmete lek Avastin

Vaš lekar će odlučiti kada treba da Vam da sledeću dozu leka Avastin. O tome treba da razgovarate sa
svojim lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Avastin

Prekid tretmana lekom Avastin može da zaustavi i dejstvo na rast tumora. Ne prekidajte terapiju lekom Avastin
osim ako o tome niste porazgovarali sa svojim lekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom lekaru ,farmaceutu ili
medicinskoj sestri.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Kao i svi drugi lekovi, i ovaj lek može uzrokovati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svih.

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstavo, potrebno je obavestiti svog lekara, farmaceuta ili medicinsku
sestru. Ovo se odnosi i na neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu.

Dole navedena neželjena dejstva su uočena kada je lek Avastin primenjivan zajedno sa hemioterapijom. To ne
mora nužno da znači da su ta neželjena dejstva uzrokovana isključivo lekom Avastin.

Alergijske reakcije

Ako se kod Vas pojavi alergijska reakcija, odmah o tome obavestite svog lekara ili nekog od medicinskog
osoblja. Znaci mogu biti: otežano disanje ili bol u grudima. Takođe se mogu javiti crvenilo ili crvenilo praćeno
osećajem vrućine ili osip po koži, jeza i drhtavica, mučnina ili povraćanje.

Ako se kod Vas pojavi ma koje od dole navedenih neželjenih dejstava, treba odmah da zatražite pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji
uzimaju lek) uključuju:

visoki krvni pritisak,

osećaj utrnulosti ili žmarci u šakama ili stopalima,

smanjen broj krvnih ćelija, uključujući bela krvna zrnca koja pomažu u borbi protiv infekcije (ovo
može biti praćeno povišenom temperaturom) i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi,

osećaj slabosti i gubitak energije,

zamor,

proliv, mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti česta

(

mogu da se jave kod najviše 1 no 10 pacijenata koji uzimaju

lek) uključuju:



perforaciju (pucanje) creva,

krvarenje, uključujući i krvarenje u plućima kod pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća,

začepljenje arterija krvnim ugruškom,

začepljenje vena krvnim ugruškom,

začepljenje krvnih sudova u plućima krvnim ugruškom,

začepljenje vena nogu krvnim ugruškom,

srčanu slabost,

probleme sa zarastanjem rana nakon operacije,

crvenilo, ljuštenje, osetljivost, bol ili plikovi na prstima ili stopalima,

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca,

nedostatak energije,

poremećaj želuca i creva,

bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,

suvoća usta uz osećaj žeđi i /ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju mokraću,

upalu sluzokože usta i creva, pluća i disajnih puteva, reproduktivnog i urinarnog sistema,

ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju,

bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u karlici i području čmara,

lokalizovano nakupljanje gnoja,

infekcija, a posebno infekcija krvi ili mokraćne bešike,

smanjeni dovod krvi u mozak ili šlog (moždani udar),

pospanost,

krvarenje iz nosa,

ubrzani rad srca (ubrzani puls),

neprohodnost creva (ileus; opstrukcija creva)

poremećen nalaz mokraće (belančevine u mokraći),

nedostatak vazduha ili nizak nivo kiseonika u krvi,

infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,

fistula: neuobičajena veza u obliku cevčice između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva koja
inače nisu povezana, uključujući veze između vagine i creva kod pacijenata sa karcinomom grlića
materice.

Ozbiljna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih
podataka) uključuju:

ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, posebno ako ste imali rane u zidu creva ili
probleme sa zaceljivanjem rana,

alergijske reakcije (znaci mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, visok ili nizak krvni
pritisak, niske nivoe kiseonika u krvi, bol u grudima ili mučninu/povraćanje),

negativno dejstvo na plodnost žene (za dalje preporuke videti odeljke koji slede iza liste neželjenih
dejstava),

moždani poremećaj sa simptomoma koji uključuju epileptične napade (konvulzije), glavobolju,
konfuziju i promene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES),

simptomi koji upućuju na promene u normalnom radu mozga (glavobolje, promene vida, smetenost
ili konvulzije) i visok krvni pritisak,

začepljenje vrlo malih krvnih sudova u bubregu,

abnormalno visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća zbog čega desna strana srca mora da radi
više nego inače,

otvor u hrskavičavoj pregradi koja razdvaja nozdrve,

napuknuće želuca ili creva,



otvorena rana ili napuknuće u zidu želuca ili tankog creva (znaci mogu biti bol u stomaku, osećaj
nadutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici ili izbacivanje krvi prilikom povraćanja),

krvarenje iz donjeg dela debelog creva,

oštećenja desni sa izloženom viličnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana sa bolom i
upalom okolnog tkiva (za dalje preporuke videti odeljke iza liste neželjenih dejstava),

napuknuće žučne kese (simptomi i znaci mogu uključivati bol u stomaku, povišenu temperaturu i
mučninu i povraćanje).

Ako osetite ma koje od dole navedenih neželjenih dejstava, morate što pre da zatražite pomoć.

U veoma česta (mogu da se jave javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) neželjena dejstva,
koja nisu ozbiljna spadaju:

Zatvor,

Gubitak apetita,

Povišena telesna temperatura,

Problemi sa očima (uključujući pojačano suzenje),

Promene govora,

Promene čula ukusa,

Curenje iz nosa,

Suva koža, perutanje i upala kože, promena boje kože,

Gubitak telesne mase.

U česta (mogu da se jave kod najviše javljaju se kod 1 ndo 10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) neželjena
dejstva, koja nisu ozbiljna spadaju:
- Promena glasa i promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od pojave sledećih neželjenih dejstava:

krvni ugrušci u arterijama koji mogu da dovedu do moždanog ili srčanog udara (šloga ili infarkta).

smanjenje broja belih krvnih zrnaca u krvi, kao i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi.

proliv,

mučnina,

glavobolja

zamor,

visok krvni pritisak.

Avastin može da dovede i do promena laboratorijskih testova koje obavlja Vaš lekar. Ovde spadaju: smanjeni
broj belih krvnih zrnaca u krvi, pre svega neutrofila (to je jedna vrsta belih krvnih zrnaca koja pomažu da se
zaštitimo od infekcije) u krvi; prisustvo proteina u mokraći; smanjeni nivo kalijuma, natrijuma ili fosfora (jedan
mineral) u krvi; povećani nivo šećera u krvi; povećani nivo alkalne fosfataze (jedan enzim) u krvi; smanjeni
hemoglobin (nalazi se u crvenim krvnim zrncima koja nose kiseonik), što može biti ozbiljno.

Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u vilici, ili labavljenje
zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju u vilici (osteonekroza). Obratite se odmah svom lekaru
ili stomatologu ako dobijete neke od ovih simptoma.

Žene u premenopauzi (žene koje imaju menstrualne cikluse) mogu primetiti da njihove menstruacije postaju
neregularne ili izostaju i može doći do oštećenja reproduktivne funkcije. Ako razmišljate da imate decu, trebalo



bi da razgovarate s Vašim lekarom, pre nego što započnete lečenje.

Avastin je razvijan i proizveden za terapiju karcinoma ubrizgavanjem leka u krvotok. Nije razvijan niti
proizveden za ubrizgavanje u oko. Stoga nije odobreno da se koristi na taj način. Ukoliko se lek Avastin ubrizga
direkno u oko (neodobrena upotreba), mogu se javiti sledeći neželjeni efekti:
- infekcija ili zapaljenje očne jabučice,
- crvenilo oka, male čestice ili tačke u vidnom polju (floateri), bol u oku,
- pojava svetlosnih senzacija sa floaterima, napredovanje do gubitka vida,
- povećanje očnog pritiska,
- krvarenje u oku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene
reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website:

www.alims.gov.rs

e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK AVASTIN

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja:2 godine.
Ne sme se koristiti posle isteka roka trajanja koji je naveden na kartonskoj kutiji i etiketi na bočici.Rok upotrebe
označava poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe posle rastvaranja:
Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe pokazana je u trajanju od 48 sati na 2°C do 30°C u rastvoru natrijum-
hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah primeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su isključiva odgovornost
korisnika, i ne smeju trajati duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim
i validirano aseptičnim uslovima.

Čuvanje
Držati lek Avastin van domašaja dece!
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C) u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.
Ne zamrzavati.



6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Avastin

Aktivna supstanca je bevacizumab.
Jedan mL koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 do 16,5 mg/mL kada se razblaži kao što je
preporučeno.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL,
Jedna bočica od 4 mL sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg/mL kada se razblaži kao što je
preporučeno.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mL
Jedna bočica od 16 mL sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg/mL kada se razblaži kao što je
preporučeno.

Pomoćne supstance:
α,α-trehaloza dihidrat
Natrijum-hidrogenfosfat, bezvodni
Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat
Polisorbat 20
Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Avastin

i sadržaj pakovanja

Avastin je koncentrat za rastvor za infuziju. Koncentrat je bistra tečnost, bezbojna do bledo braon boje u
staklenim bočicama sa gumenim čepom.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL,
Spoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem, koja
sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.
Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za
infuziju i Uputstvo za lek.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mL
Spoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koja
sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju.
Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za
infuziju i Uputstvo za lek.

Koncentrat se pre upotrebe mora razblažiti da bi se dobio rastvor za intravensku infuziju.



Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:
ROCHE D.O.O. BEOGRAD
Milutina Milankovića 11a, Beograd

Proizvođač:
F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,
Grenzacherstrasse 124
Bazel, Švajcarska

ROCHE DIAGNOSTICS GMBH,
Sandhoferstrasse 116
Mannheim, Nemačka

Napomena:
Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji se odnosi
na datu seriju leka (tj. da se navede samo onaj proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2015.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL:

515-01-01855-15-001 od 20.11.2015.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mL:

515-01-01856-15-001 od 20.11.2015.



---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMAVIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

4. KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije

Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina indikovan je za terapiju odraslih
pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke. Za dodatne informacije u vezi sa statusom receptora za humani epidermalni
faktor rasta (HER2), molimo vidite odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka.

Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa
metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se terapija drugim hemoterapijskim opcijama uključujući taksane ili
antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili
antracikline u prethodnih 12 meseci, ne treba da budu uključeni na terapiju lekom Avastin u kombinaciji sa
kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2 statusom, molimo vidite odeljak 5.1.

Bevacizumab je, uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa
neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim karcinomom pluća, izuzev
kada se radi predominantno o histologiji skvamoznih ćelija.

Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata
sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrega.

Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih
pacijentkinja sa uznapredovalim (Internacionalna federacija za ginekologiju i akušerstvo ( FIGO) stadijumi IIIB,
IIIC i IV) epitelijalnim karcinomom jajnika, , jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom .

Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, indikovan za terapiju kod odraslih
pacijentkinja sa prvom pojavom rekurentnog

epitelijalnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog

peritonealnog karcinoma, senzitivnog na platinu, koje nisu ranije primale bevacizumab ili druge VEGF
inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.

Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom,
indikovan za lečenje odraslih pacijentkinja sa rekurentnim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili
primarnim peritonealnim karcinomom, rezistentnim na platinu, koje prethodno nisu primile više od dva
hemioterapijska protokola i koje nisu ranije bile lečene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili agensima
koji ciljano deluju na VEGF receptore (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom
kod pacijentkinja koji ne mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za lečenje odraslih pacijentkinja sa
perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (videti odeljak Farmakodinamski
podaci Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene



Lek Avastin se mora davati pod nadzorom lekara koji ima iskustva sa upotrebom antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)
Preporučena doza leka Avastin, kada se daje u vidu intravenske infuzije, je ili 5 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg
telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 2 nedelje, ili 7,5 mg/kg telesne mase ili 15 mg/kg telesne mase, pri
čemu se lek daje jednom u 3 nedelje.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski karcinom dojke (mBC)
Preporučena doza leka Avastin je 10 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 2 nedelje ili 15 mg/kg
telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (Non-small cell lung cancer - NSCLC)
Lek Avastin se daje uz hemioterapiju na bazi platine do 6 terapijskih ciklusa, posle čega sledi primena leka
Avastin kao monoterapije do progresije bolesti.

Preporučena doza leka Avastin je 7,5 mg/kg telesne mase ili 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje
jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.

Klinička korist za pacijente obolele od NSCLC pokazana je sa dozama i od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg telesne
mase (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)
Preporučena doza Avastina je 10 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 2 nedelje u vidu intravenske
infuzije.
Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom
Prva linija terapije: Avastin se daje uz karboplatin i paklitaksel do 6 terapijskih ciklusa, posle čega sledi primena
leka Avastin kao monoterapije do progresije bolesti, ili maksimalno 15 meseci ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih događaja ranije pojavi.
Preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje u vidu
intravenske infuzije.

Terapija platina senzitvne rekurentne bolesti: lek Avastin se daje u kombinaciji sa karboplatinom i
gemcitabinom tokom 6 ciklusa i do 10 ciklusa, nakon čega sledi kontinuirana primena leka Avastin kao
monoterapije do progresije bolesti. Preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek
daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.

Terapija platina rezistentne rekurentne bolesti: lek Avastin se primenjuje u kombinaciji sa jednim od sledećih
lekova - paklitakselom, topotekanom (primenjivanim jednom nedeljno) ili pegilovanim lipozomalnim
doksorubicinom. Preporučena doza leka Avastin je 10 mg/kg telesne mase, primenjena jednom na svake 2
nedelje u obliku intravenske infuzije. Kada se primenjuje u kombinaciji sa topotekanom, (koji se daje od 1. do 5.
dana svake 3 nedelje), preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom na



svake 3 nedelje u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka, ispitivanje
MO22224).

Karcinom grlića materice

Lek Avastin se daje u kombinaciji sa jednim od sledećih hemioterapijskih režima: paklitaksel i cisplatin ili
paklitaksel i topotekan.
Preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase pri čemu se daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske
infuzije.
Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak
Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Posebne grupe pacijenata
Pacijenti starijeg životnog doba: Kod pacijenata starijeg životnog doba nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Bezbednost i efikasnost nisu ispitivani kod pacijenata s bubrežnom
insuficijencijom (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Bezbednost i efikasnost primene kod pacijenata s insuficijencijom jetre nije
ispitivana (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene bevacizumaba kod dece i adolescenata nije utvrđena. Ne postoji relevantna
upotreba bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji u datim indikacijama. Trenutno dostupni podaci opisani su u
odeljcima Farmakodinamski podaci, Farmakokinetički podaci i Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka
karakteristika leka, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Deca uzrasta od 3 do 18 godina sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog gradusa ne smeju da koriste
lek Avastin zbog upitne efikasnosti (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka za
rezultate kliničkih studija kod dece).

Smanjenje doze zbog pojave neželjenih reakcija se ne preporučuje. Ako je indikovano, terapiju treba ili prekinuti
ili privremeno obustaviti, kao što je opisano u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
Način primene
Inicijalnu dozu treba davati u trajanju od 90 minuta u vidu intravenske infuzije. Ako se prva infuzija dobro
podnosi, druga infuzija se može dati u trajanju od 60 minuta. Ako se i 60-minutna infuzija dobro podnosi, sve
naredne infuzije se mogu davati u trajanju od 30 minuta.

Ne sme se davati u vidu brze intravenske injekcije ili bolusa.

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka
Uputstva za pripremu rastvora leka pre primene, videti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala
koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Infuzije leka Avastin se ne smeju
ni davati, niti mešati sa rastvorima glukoze (videti odeljak Inkompatibilnost). Ovaj lek se ne sme mešati sa
drugim lekovima osim sa onim spomenutim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba
odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije



Preosetljivost na aktivnu supstancu ili ma koju od pomoćnih supstanci navedenih u delu Lista pomoćnih

supstanci.

Preosetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (Chinese hamster ovary-CHO) ili druga

rekombinantna humana ili humanizovana antitela.

Trudnoća (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, zaštićeni naziv primenjenog leka bi trebalo da bude jasno
zabeležen (ili naznačen) u kartonu pacijenta.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak Neželjena dejstva)
Kada se leče lekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za razvoj gastrointestinalnih perforacija i
perforacije žučne kese. Prema tome, intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za
gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, pa stoga treba biti
posebno oprezan kada se terapija primenjuje kod ovih bolesnika. Prethodno zračenje je faktor rizika za GI
perforacije kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice koje se
leče lekom Avastin, i sve pacijentkinje sa GI perforacijama su prethodno bile zračene. Terapiju treba trajno
obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.

GI- vaginalne fistule u studiji GOG-0240
Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice koje su lečene lekom
Avastin imaju povećan rizik od pojave fistula između vagine i bilo kog dela GI trakta (gastrointestinalno-
vaginalne fistule). Prethodno zračenje predstavlja veliki faktor rizika za razvoj GI-vaginalnih fistula i sve
pacijentkinje sa GI-vaginalnim fistulama su prethodno bile zračene. Pojava recidiva bolesti u okviru polja
prethodnog zračenja je dodatni važan faktor rizika za razvoj GI-vaginalnih fistula.

Fistule van gastrointestinalnog trakta (videti odeljak Neželjena dejstva)
Kada se leče lekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za razvoj fistula. Trajno obustavite Avastin
kod pacijenata sa traheoezofagealnim (TE) fistulama ili ma kojom fistulom gradusa 4 [Nacionalni institut za rak
SAD– Kriterijumi standardnih termina za neželjene reakcije (NCI-CTCAE v.3)]. Na raspolaganju su samo
ograničene informacije o kontinuranoj upotrebi Avastina kod pacijenata sa drugim fistulama. U slučaju internih
fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, treba razmisliti o obustavi Avastina.

Komplikacije sa zarastanjem rane (videti odeljak Neželjena dejstva)
Avastin može nepovoljno da deluje na proces zarastanja rane. Prijavljene su ozbiljne komplikacije prilikom
zarastanja rana, uključujući i komplikacije vezane za anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba ni
započinjati najmanje 28 dana posle većih operacija, ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata
koji imaju komplikacije sa zarastanjem rane tokom terapije, terapiju treba obustaviti dok rana potpuno ne
zaraste. Terapiju treba obustaviti i zbog elektivnih operacija.

Nekrotizirajući fascitis, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, retko je prijavljivan kod pacijenata
lečenih lekom Avastin. Ovo stanje se obično razvija sekundarno, kao posledica komplikacija prilikom
zarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula. Kod pacijenata koji razviju
nekrotizirajući fascitis, terapiju lekom Avastin treba prekinuti i odmah započeti adekvatnu terapiju
nastalog stanja.



Hipertenzija (videti odeljak Neželjena dejstva)
Povećana incidencija hipertenzije zabeležena je kod pacijenata koji se leče Avastinom. Podaci o kliničkoj
bezbednosti govore da je incidencija hipertenzije po svoj prilici zavisna od doze. Pre započinjanja terapije
Avastinom treba uspostaviti kontrolu već postojeće hipertenzije. Nema informacija o dejstvu Avastina kod
bolesnika s nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije. Tokom terapije preporučuje se
kontrola krvnog pritiska.

U većini slučajeva, hipertenzija je adekvatno kontrolisana korišćenjem standardne antihipertenzivne terapije
primerene za pojedinačne slučajeve pacijenata kod kojih se pojavljuje. Upotreba diuretika za zbrinjavanje
hipertenzije se ne savetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapijski režim na bazi cisplatine. Avastin treba
trajno obustaviti ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se kontroliše antihipertenzivnom
terapijom, ili ako pacijent razvije hipertenzivnu krizu ili hipertenzivnu encefalopatiju.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES)(videti
odeljak Neželjena dejstva)
Zabeleženi su i retki slučajevi da pacijenti lečeni Avastinom razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu
posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), retkom neurološkom poremećaju koji može da bude prisutan sa
sledećim znacima i simptomima (između ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmenjeni mentalni status,
poremećaji vida, ili kortikalno slepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES treba potvrditi
snimanjem mozga, poželjno magnetnom rezonancom (MRI) . Kod pacijenata koji razviju PRES preporučuje se
terapija specifičnih simptoma uključujući i kontrolu hipertenzije uz obustavljanje Avastina. Nije poznato da li je
bezbedno da se terapija Avastinom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali PRES.

Proteinurija (videti odeljak Neželjena dejstva)
Pacijenti koji su ranije patili od hipertenzije mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije kada se
leče Avastinom. Postoje dokazi koji govore da proteinurija svih gradusa (Nacionalni institut za rak SAD –
Kriterijumi standardnih termina za neželjene reakcije [NCI-CTCAE v.3 ]) može biti povezana sa dozom.
Praćenje proteinurije analizom urina pomoću test tračica preporučuje se pre započinjanja terapije i tokom nje.
Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju proteinuriju Gradusa 4 (nefrotski sindrom) (NCI-
CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (videti odeljak Neželjena dejstva)
U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i cerebrovaskularne
događaje (CVA - cerebrovascular accidents), tranzitorni ishemički atak (TIA) i infarkt miokarda (MI), bila je
veća kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su
primali samo hemioterapiju.

Kod pacijenata koji primaju Avastin plus hemioterapiju u čijoj anamnezi postoje arterijski tromboembolijski
događaji, dijabetes ili koji su stariji od 65 godina postoji povećani rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih
reakcija tokom terapije. Potreban je poseban oprez kada se Avastin koristi kod ovih pacijenata.

Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija.

Venska tromboembolija (videti odeljak Neželjena dejstva)
Tokom terapije lekom Avastin, pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja venskih tromboembolijskih
reakcija, uključujući i plućnu emboliju.
Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice koji su lečene lekom
Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave venskih
tromboembolijskih događaja.



Lek Avastin treba obustaviti kod pacijenata sa tromboembolijom opasnom po život (Gradus 4), ukljčujući i
plućnu tromboemboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenti sa tromboembolijskim reakcijama gradusa ≤3 treba da
budu pod strogim nadzorom (NCI-CTCAE v.3).

Hemoragija
Pacijenti lečeni lekom Avastin mogu imati povećani rizik od hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa
tumorom. Davanje leka Avastin treba potpuno i trajno prekinuti kod pacijenta koji dobiju krvarenje gradusa 3 ili
4 tokom terapije lekom Avastin (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pacijenti sa nelečenim metastazama u CNS-u su rutinski isključivani iz kliničkih studija sa lekom Avastin, na
osnovu procedura ili praćenja simptoma i znakova. Dakle rizik od hemoragija u CNS-u kod ovih bolesnika nije
unapred procenjen u randomizovanim kliničkim studijama (videt odeljak Neželjena dejstva). Kod pacijenata
treba pratiti znake i simptome hemoragije u CNS-u, i prekinuti lečenje lekom Avastin u slučajevima
intrakranijalnih hemoragija.

Nema informacija o bezbednosnom profilu leka Avastin kod bolesnika sa kongenitalnom hemoragijskom
dijatezom, stečenom koagulopatijom ili pacijenata koji su primali punu dozu antikoagulantne terapije za lečenje
tromboembolije pre započinjanja terapije lekom Avastin, jer su ti bolesnici bili isključivani iz kliničkih
ispitivanja. Prema tome, treba biti posebno oprezan pre započinjanja terapije kod ove grupe bolesnika. Međutim,
pokazalo se da pacijenti koji razviju vensku trombozu dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od krvarenja
gradusa 3 ili većeg kada se leče punim dozama varfarina i leka Avastin istovremeno (NCI-CTCAE v.3).

Plućna hemoragija/hemoptiza
Pacijenti sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća lečeni lekom Avastin mogu da budu izloženi riziku of ozbiljne,
u nekim slučajevima i fatalne, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijente koji su nedavno imali plućnu
hemoragiju/hemoptizu (>2,5 mL krvi) ne treba lečiti lekom Avastin.

Kongestivna srčana insuficijencija (Congestive heart failure-CHF) (videti odeljak Neželjena dejstva)
U kliničkim ispitivanjima zabeležene su reakcije koje odgovaraju kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su
se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije leve komore do simptomatske kongestivne
srčane insuficijencije koja iziskuje terapiju ili hospitalizaciju. Treba biti oprezan kada se lekom Avastin leče
pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili
kongestivna srčana insuficijencija.
Većina pacijenata sa metastatski karcinomom dojke, kod kojih se razvila kongestivna srčana insuficijencija,
prethodno su lečeni antraciklinima pre radioterapije leve strane grudnog koša ili su imali druge faktore rizika za
nastanak kongestivne srčane insuficijencije.
Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g, primali antracikline

a koji ranije nisu lečeni antraciklinima, nije

primećeno povećanje učestalosti kongestivne srčane insuficijencije bilo kog stepena u grupi koja je primala
antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline. kongestivna srčana
insuficijencija, stepena 3 ili višeg se nešto češće javljala kod pacijenata koji su primali bevacuzimab u
kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu
sa rezultatima zabeleženim kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke u drugim studijama koji nisu
istovremeno primali antracikline (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak Neželjena dejstva.).

Neutropenija i infekcije (videti odeljak Neželjena dejstva)
Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije, ili infekcije sa ili bez teške neutropenije
(uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) zabeležena je kod pacijenata lečenih nekim mijelotoksičnim
hemioterapijskim režimima plus lek Avastin u poređenju sa lečenjem samo hemioterapijom. Ovo je najčešće
viđeno u kombinaciji sa platinom ili taksanima baziranom terapijom u lečenju NSCLC, mBC i u kombinaciji sa



paklitakselom i topotekanom kod perzistetnog, rekurentnog i metastatskog karcinoma grlića materice.

Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak Neželjena dejstva)
Pacijenti mogu biti pod rizikom od razvoja reakcija pri primeni infuzije/reakcija preosetljivosti. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenta tokom i nakon primene bevacizumaba kao što se i očekuje pri primeni bilo koje
infuzije terapeutskog humanizovanog monoklonskog antitela. Ako se reakcija javi, infuziju treba prekinuti i
primeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.

Osteonekroza vilice (ONV) (vidi odeljak Neželjena dejstva)
Prijavljivani su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata obolelih od karcinoma koji su lečeni lekom Avastin,
od kojih je većina istovremeno ili prethodno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primene osteonekroza
vilica predstavlja poznat rizik.
Treba biti oprezan kada se lek Avastin i intravenski bisfosfonati primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.
Invazivne stomatološke procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika.
Pre započinjanja terapije lekom Avastin kod pacijenta treba razmotriti stomatološki pregled i preventivne
stomatološke mere. Kod pacijenata koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate, ukoliko je moguće treba
izbegavati invazivne stomatološke procedure.

Intravitrealna upotreba
Avastin nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.

Poremećaji oka
Pojedinačni slučajevi i klasteri ozbiljnih neželjenih reakcija na nivou oka, prijavljeni su pri neodobrenoj
intravitrealnoj primeni leka Avastin koji je pripremljen iz bočica odobrenih za intravensku primenu, kod
pacijenata obolelih od karcinoma. Ove reakcije su uključivale infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje
kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i vitritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače,
povećanje intraokularnog pritiska, intraokularno krvarenje kao što je krvarenje u staklastom telu ili krvarenje u
mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija rezultirale su gubitkom vida različitog stepena, uključujući i trajno
slepilo.

Sistemski efekti nakon intravitrealne primene
Nakon intravitrealne primene anti-VEGF terapije javljalo se smanjenje cirkulišućeg VEGF. Nakon intravitrealne
injekcije VEGF inhibitora, prijavljene su sistemske neželjene reakcije koje su uključivale krvarenja van predela
oka i arterijske tromboembolijske reakcije.

Disfunkcija ovarijuma/plodnost
Avastin može da dovede do samnjenja plodnosti kod žena (pogledajte deo Primena u periodu trudnoće i dojenja i
Neželjena dejstva) . Stoga bi trebalo prodiskutovati sa ženama o strategiji očuvanja plodnosti u reproduktivnom
periodu, pre započinjanja lečenja Avastinom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, nije zabeležena klinički relevantna farmakokinetička
interakcija istovremene primene hemioterapije na farmakokinetiku Avastina. Nije bilo ni statistički značajne niti
klinički relevantne razlike između klirensa Avastina kod pacijenata koji su lečeni Avastinom kao monoterapijom
u poređenju sa pacijentima koji su primali Avastin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili drugom
hemioterapijom (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).



Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa

Rezultati posebne studije fokusirane na interakcije među lekovima pokazali su da nema značajnog dejstva
bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN38.

Rezultati jedne studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom pokazali su odsustvo
značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita, kao i na
farmakokinetiku oksaliplatine, što je utvrđeno merenjima slobodne i ukupne platine.

Rezultati jednog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom bubrega pokazali su da bevacizumab nema značajno
dejstv na farmakokinetiku interferona alfa-2a.

Potencijalni efekat bevacizumaba na farmakokinetiku cisplatine i gemcitabina ispitivan je kod pacijenata
obolelih od neskvamoznog NSCLC. Rezultati ovih ispitivanja nisu pokazali značajno dejstvo bevacizumaba na
farmakokinetiku cisplatina. Zbog velikih interindividualnih razlika i ograničenog uzorkovanja, rezultati ove
studije ne omogućavaju izvođenje čvrstih zaključaka o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinovana primena bevacizumaba i sunitinib malata

U dvema kliničkim studijama sa metastaskim karcinomom bubrega, mikroangiopatska hemolitička anemija
(MAHA) je prijavljena kod 7 od 19 pacijenata lečenih kombinacijom bevacizumaba (10mg/kg svake dve
nedelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).

MAHA predstavlja hemolitički poremećaj koji se može ispoljiti fragmentacijom eritrocita, anemijom i
trombocitopenijom. Takodje, hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povišen kreatinin i neurološki
simptomi su primećeni kod nekih od ovih pacijenta. Svi ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida
terapije bevacizumabom i sunitinib malatom ( vidi Hipertenzija, proteinurija, RPLS u delu Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka ) .

Kombinacija sa terapijama na bazi platine ili taksana (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka i Neželjena dejstva)

Povećana stopa teške neutropenije, febrilne neutropenije, ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i
neke smrtne slučajeve) je najčešće viđena kod pacijenata lečenih terapijom baziranom na platini ili taksanima u
indikaciji NSCLC i mBC.

Radioterapija

Bezbednost i efikasnost istovremenog davanja radioterapije i leka Avastin nisu utvrđeni.

EGFR monoklonska antitela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab

Studije interakcija nisu sprovođene. EFGR monoklonska antitela ne treba primenjivati za lečenje mCRC u
kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih studija faze
III, PACCE i CAIRO-2, koje su sprovedene kod pacijenata sa mCRC, ukazuju da je primena anti-EGFR
monoklonskih antitela panatimumaba i cetuksimaba, redom, u kombinaciji sa bevacizumabom plus
hemioterapijom, povezana sa smanjenjem preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i/ili ukupnog
preživljavanja (OS), i sa povećanom toksičnošću, u poređenju sa primenom samo bevacizumaba sa



hemioterapijom.

Primena u reproduktivnom periodu, periodu trudnoće i dojenja

Žene u repoduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju u toku i do 6 meseci posle lečenja.

Trudnoća
Nema podataka iz kliničkih studija o primeni leka Avastin kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost uključujući i malformacije (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka
Sažetka karakteristika leka). Poznato je da IgG prolaze kroz placentu, i pretpostavlja se da Avastin inhibira
angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije kada se primenjuje tokom
trudnoće. Nakon stavljanja leka u promet primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena lečenih
bevacizumabom samim ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (videti odeljak
Neželjena dejstva.). Avastin je kontraindikovan u trudnoći (videti odeljak Kontraindikacije).

Dojenje

Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u mleku žena dojilja. Budući da se IgG izlučuje mlekom, a da
bevacizumab može da ugrozi rast i razvoj odojčeta (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka
karakteristika leka), žene moraju prestati da doje tokom terapije i još najmanje 6 meseci po poslednjoj dozi leka
Avastin.

Plodnost
Ponovljene doze u studijama toksičnosti na životinjama pokazale su da bevacizumab može imati negativan uticaj
na plodnost žene (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). U kliničkoj
studiji faze III u vezi sa adjuvantnim lečenjem pacijenata sa karcinomom kolona, u subanalizi podgrupe žena u
premenopauzi uočena je viša incidenca novih slučajeva disfunkcije ovarijuma kod pacijentkinja koje su primale
bevacizumab u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekida terapije bevacizumabom kod većine
pacijentkinja je došlo do oporavka funkcije ovarijuma.
Dugoročni efekti lečenja bevacizumabom na plodnost nisu poznati.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Avastin nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ili je taj uticaj neznatan. Ipak,
pri primeni leka Avastin prijavljenje su somnolencija i sinkopa (videti tabelu 1u, odeljku Neželjena dejstva).
Ukoliko se kod pacijenata jave simptomi koji im utiču na vid, koncentraciju ili na sposobnost da reaguju, treba ih
posavetovati da ne voze i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni profil bezbednosti Avastina zasniva se na ispitivanju preko 5,200 bolesnika sa različitim vrstama
maligniteta koji su predominantno primali lek Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u kliničkim
ispitivanjima.



Najteže neželjene reakcije na lek bile su:

Gastrointestinalne perforacije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod pacijenata obolelih od

nesitnoćelijskog karcinoma pluća (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Arterijska tromboembolija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali Avastin
bile su hipertenzija, umor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.

Analiza podataka o kliničkoj bezbednosti ukazuje na to da su pojava hipertenzije i proteinurije sa terapijom
Avastinom verovatno dozno zavisni.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u ovom odeljku svrstavaju se u sledeće kategorije učestalosti: veoma česte (≥1/10);

česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥1/1,000 do < 1/100); retke ( ≥1/10,000 do < 1/1,000); veoma retke (<
1/10,000); nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U Tabeli 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primenom leka Avastin u kombinaciji sa različitim
hemioterapijskim režimima za veći broj indikacija.

U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost sa
primenom leka Avastin:
•

poređenjem njihove incidencije u pojedinim ispitivanim grupama u kliničkim ispitivanjima (sa razlikom
od najmanje 10% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije gradusa 1-5 prema NCI-CTCAE ili
sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije gradusa 3-5 prema NCI-
CTCAE),

•

iz ispitivanja bezbednosti primene leka nakon dobijanja dozvole za lek,

•

iz spontanih prijava,

•

iz epidemioloških ispitivanja/ neintervencijskih ili opservacionih ispitivanja,

•

ili iz procene prijava pojedinačnih slučajeva.

U Tabeli 2 navedene su učestalosti javljanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne neželjene reakcije su
definisane kao neželjeni događaji gradusa 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na
kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole
za lek smatra klinički značajnim ili ozbiljnim.

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet uključene su u Tabele 1 i 2, gde je primenljivo.
Dodatne informacije o tim neželjenim reakcijama nakon stavljanja leka u promet nalaze se u Tabeli 3.

Neželjene reakcije na lek su dodavane u odgovarajuću kategoriju učestalosti u tabelama dole u skladu sa
najvećom incidencom zabeleženom u bilo kojoj indikaciji.
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lek su navedene u opadajućem nizu prema
ozbiljnosti.

Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često javljaju sa hemioterapijom. Međutim, Avastin može da pogorša
ove neželjene reakcije kada se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima. Primeri uključuju
sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kada se primenjuje u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim



doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju prilikom primene sa paklitakselom ili
oksaliplatinom, i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primene u kombinaciji sa paklitakselom.

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti

Klasa
sistema
organa

Veoma
česte

Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate
učestalosti

Infekcije i
infestacije

Sepsa,
Apsces

b,d

Celulitis,
Infekcija,
Infekcija
urinarnog
trakta

Nekrotiziraj
ući fascitis

Poremećaji
na

nivou

krvi

limfnog
sistema

Febrilna
neutropenija,
Leukopenija,
Neutropenija

Trombocitop
enija

Anemija,
Limfopenija

Imunološki
poremećaji

Preosetljivos
t, Reakcije
na
infuziju

a,b,d

Poremećaji
metabolizm
a i ishrane

Anoreksija

Dehidratacij
a

Poremećaji
nervnog
sistema

Periferna
senzorna
neuropatija

Dizartrija,
Glavobolja,
Disgeuzija

Cerebrovask
ularni
događaj,
Sinkopa,
Somnolencij
a

Sindrom
posteriorne
reverzibilne
encefalopatij
e

a,b,d

Hipertenzivn
a
encefalopatij
a

Poremećaji
na

nivou

oka

Poremećaj
oka,
Pojačano
suzenje

Kardiološki
poremećaji

Kongestivna
srčana
insuficijencij
a

b,d

Supraventrik
ularna
tahikardija



Vaskularni
poremećaji

Hipertenzija

b,d

Tromboemb
olija
(venska)

b,d

Tromboemb
olija
(arterijska)

b,d

,
Hemoragija

Duboka
venska
tromboza

Bubrežna
trombotička
mikroangiop
atija

a,b

Respiratorn
i, torakalni
i
medijastina
lni
poremećaji

Dispneja,
Rinitis

Plućna
hemoragija/
Hemoptiza

b,d

Plućna

embolija,
Epistaksa,
Hipoksija,
Disfonija

Plućna
hipretenzija

, Perforacija
nosne
pregrade

Gastrointes
tinalni
poremećaji

Rektalno
krvarenje,
Stomatitis,
Konstipacija
, Dijareja,
Mučnina,
Povraćanje,
Bol

stomaku

Gastrointesti
nalna
perforacija

b,d

, Perforacija
creva,
Ileus,
Opstrukcija
creva,
Rekto-
vaginalna
fistula

d, e

Gastrointesti
nalni
poremećaj,
Proktalgija

Gastrointesti
nalni ulkus

Hepatobilij
arni
poremećaji

Perforacija
žučne kese

Poremećaji
na

nivou

kože i
potkožnog
tkiva

komplikacije
sa
zarastanjem
rana

b,d

Eksfolijativn
i dermatitis,
Suva koža,
Promena
boje kože

Sindrom pa
lmarno-
plantarne
eritrodizeste
zije

Poremećaji
mišićno-
koštanog
sistema

Artralgija

Fistula

a,b

Mijalgija,

Mišićna

slabost, Bol

Osteonekroz
a vilice

a,b



vezivnog
tkiva

u leđima

Poremećaji
na

nivou

bubrega

urinarnog
sistema

Proteinurija

b,d

Poremećaji
reproduktiv
nog sistema
i na nivou
dojki

Gubitak
funkcije
jajnika

b,c,d

Bol u karlici

Kongenital
ni, nasledni
i

genetski

poremećaji

Fetalne
abnormalnos
ti

a,b

Opšti
poremećaji
i

reakcije

mestu

primene

Astenija,
Umor,
Pireksija,
Bol,
Zapaljenje
sluzokože

Letargija

Laboratorij
ska
ispitivanja

Smanjenje
telesne mase

Za događaje koji su zabeleženi kao neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima svih gradusa težine i gradusa 3-5,
prijavljena je najveća učestalost zabeležena kod pacijenata. Podaci nisu usklađeni u pogledu različitog trajanja lečenja.

Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“.

Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin

prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu
patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda,
tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP C-08 sa uključenih 295 pacijenata

Za dodatne informacije videti odeljak „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.

Rekto-vaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Tabela 2: Ozbiljne neželjene reakcije prema učestalosti

Klasa
sistema
organa

Veoma
česte

Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate
učestalosti

Infekcije i
infestacije

Sepsa,
Celulitis,
Apsces

a,b

,Infekcija,

Infekcija

Nekrotiziraj
ući fascitis



urinarnog
trakta

Poremećaji
na

nivou

krvi

limfnog
sistema

Febrilna
neutropenija,
Leukopenija,
Neutropenija

Trombocitop
enija

Anemija,
Limfopenija

Imunološki
poremećaji

Preosetljivos
t, Reakcije
na
infuziju

a,b,c

Poremećaji
metabolizm
a i ishrane

Dehidratacij
a

Poremećaji
nervnog
sistema

Periferna

senzorna
neuropatija

Cerebrovask
ularni
događaj,
Sinkopa,
Somnolencij
a,
Glavobolja

Sindrom
posteriorne
reverzibilne
encefalopatij
e

a,b,c

Hipertenzivn
a
encefalopatij
a

Kardiološki
poremećaji

Kongestivna
srčana
insuficijencij
a

a,b

Supraventrik
ularna
tahikardija

Vaskularni
poremećaji

Hipertenzija

Tromboemb
olija
(arterijska)

a,b

,
Hemoragija

Tromboemb
olija
(venska)

a,b

Duboka
venska
tromboza

Bubrežna
trombotička
mikroangiop
atija

b,c



Respiratorn
i, torakalni
i
medijastina
lni
poremećaji

Plućna
hemoragija/
Hemoptiza

a,b

Plućna

embolija,
Epistaksa,
Dispneja,
Hipoksija

Plućna
hipretenzija

, Perforacija
nosne
pregrade

Gastrointes
tinalni
poremećaji

Dijareja,
Mučnina,
Povraćanje,
Bol

stomaku

Perforacija
creva,
Ileus,
Opstrukcija
creva,

Rekto-

vaginalna
fistula

c,d

Gastrointesti
nalni
poremećaj,
Stomatitis,
Proktalgija

Gastrointesti
nalna
perforacija

a,b

,
Gastrointesti
nalni ulkus

Rektalno
krvarenje

Hepatobilij
arni
poremećaji

Perforacija
žučne kese

b,c

Poremećaji
na

nivou

kože

potkožnog
tkiva

Komplikacij
e

zarastanjem
rana

a,b

Sindrom
palmarno-
plantarne
eritrodiestezi
je

Poremećaji
mišićno-
skeletnog,
vezivnog i
koštanog
tkiva

Fistula

a,b

Mijalgija,
Artralgija,
Mišićna
slabost, Bol
u leđima

Osteonekroz
a vilice

b,c

Poremećaji
na

nivou

bubrega

urinarnog
sistema

Proteinurija

Poremećaji
reproduktiv
nog sistema
i na nivou
dojki

Bol u karlici

Gubitak
funkcije
jajnika

a,b



Kongenital
ni, nasledni
i

genetski

poremećaji

Fetalne
abnormalnos
ti

a,c

Opšti
poremećaji
i

reakcije

mestu

primene

Astenija,
Umor

Bol,
Letargija,
Zapaljenje
sluzokože

U Tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjeni
događaji gradusa 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim
ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lek smatra klinički značajnim ili
ozbiljnim. Ove klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije gradusa 3-5
nisu prešle definisani prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički
značajne neželjene reakcije zabeležene samo nakon stavljanja leka u promet pa njihova učestalost i gradus prema
NCI-CTCAE nisu poznati. Iz tog razloga, ove klinički značajne neželjene reakcije su uključene u Tabelu 2 u okviru kolone
„Nepoznata učestalost“.

Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin

prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku
podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, tranzitorne
ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

Za dodatne informacije videti odeljak „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.

Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“.

Rekto-vaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija na lek

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):
Avastin je povezivan sa teškim slučajevima gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalne perforacije su zabeležene u kliničkim ispitivanjima sa incidencom manjom od 1%
kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke ili neskvamoznim nesitnoćelijskim karcinomom pluća,
do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega ili kod pacijenata sa karcinomom
ovarijuma koji primaju prvu liniju terapije, i do 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apscese) kod
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. U kliničkoj studiji kod pacijenkinja sa perzistentnim,
rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (studija GOG-0240), GI perforacije (svih gradusa)
prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, od kojih su sve prethodno imale zračenje karlice.

Pojava ovih reakcija varira i po tipu i po težini, i kreće se u rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na

rendgenskom snimku adbomena, što se samo rešava bez ikakve terapije, sve do perforacije creva sa
abdominalnim apscesom i fatalnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je bila prisutna intraabdominalna
inflamacija, bilo zbog čira na želucu, tumorske nekroze, divertikulitisa, ili kolitisa povezanog s hemioterapijom.

Fatalni ishod je zabeležen kod približno jedne trećine teških slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što
predstavlja između 0,2% i 1% svih pacijenata lečenih lekom Avastin.

U kliničkim studijama sa lekom Avastin gastrointestinalne fistule (svih gradusa) prijavljivane su sa incidencijom
do 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom jajnika, ali su takođe ređe
prijavljivane kod drugih tipova karcinoma.



GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240
U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice,
incidencija GI-vaginalnih fistula je bila 8,3% kod pacijenata lečenih lekom Avastin i 0,9% u kontrolnoj grupi, a
svi pacijenti su imali prethodno zračenje karlice. Učestalost GI-vaginalnih fistula u grupi pacijentkinja koje su
dobijaleAvastin + hemioterapiju bila je viša kod pacijentkinja sa recidivom u okviru polja prethodnog zračenja
(16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama sa recidivom bolesti van polja prethodnog zračenja (3,6%).
Odgovarajuće učestalost u kontrolnoj grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju iznosile su redom
1,1% prema 0,8%. Pacijentkinje koje razviju GI-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju creva i zahtevati
hiruršku intervenciju kao i sprovođenje stome

Fistule van gastrointestinalnog trakta (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
Upotreba leka Avastin povezivana je sa ozbiljnim slučajevima nastanka fistula, uključujući i reakcije koje su
dovodile do smrti.

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice
(GOG-240), kod 1,8% pacijantkinja lečenih lekom Avastin i kod 1,4% pacijenata u kontrolnoj grupi prijavljena
je pojava fistula u predelu vagine, mokraćne bešike ili ženskog genitalnog trakta.

Povremeno (≥0,1% do <1%) su prijavljene fistule koje zahvataju delove tela i van gastrointestinalnog trakta
(npr.bronhopleuralne i bilijarne fistule) koje su primećene u različitim indikacijama. Fistule su takođe bile
prijavljene u postmarketinškom periodu.

Ove reakcije su prijavljene u različitim vremenskim trenucima u toku lečenja u rasponu od jedne sedmice do
više od jedne godine od započinjanja terapije lekom Avastin, sa većim brojem reakcija koje su se dešavale u
prvih 6 meseci terapije.

Zarastanje rane (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):
Budući da Avastin može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti koji su pretrpeli veću operaciju u
poslednjih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije bilo povećanog rizika od
postoperativnog krvarenja ili komplikacije sa zarastanjem rane kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji
28-60 dana pre započinjanja terapije Avastinom. Povećana incidencija postoperativnog krvarenja ili
komplikacija sa zarastanjem rane u roku od 60 dana po većem hirurškom zahvatu zabeleženi su kod bolesnika
lečenih Avastinom u vreme tog hirurškog zahvata. Incidencija se kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20%
(3/15).

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija zarastanja rana, uključujući komplikacije anastomoza, od
kojih su neki imali fatalan ishod.

U studijama kod lokalno recidivirajućeg metastatskog karcinoma dojke komplikacije u zarastanju rane gradusa
3-5 zabeležene su kod do 1,1% pacijentkinja koje su primale Avastin, u poređenju sa do 0,9% pacijentkinja u
kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima kod karcinoma ovarijuma, komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 zabeležene su
kod do 1,2% pacijenata koji su primali bevacizumab, u poređenju sa 0,1% pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-
CTCAE v.3) .

Hipertenzija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):



Kod pacijenata lečenih Avastinom zabeležena je povećana incidencija hiperetenzije (svih gradusa) do 42,1% u
kliničkim studijama, u poređenju sa povećanjem incidence do 14% kod pacijenata koji su lečeni komparativnim
lekom. Hipertenzija gradusa 3 i 4 (koja iziskuje oralne antihipertenzivne lekove) kod pacijenata koji su primali
Avastin kretala se u rasponu od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod do
1,0% pacijenata lečenih Avastinom i hemioterapijom u poređenju sa do 0,2% pacijenata koji su primali samo
hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3).

Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana oralnim antihipertenzivima kao što su inhibitori angiotenzin-
konvertujućeg enzima, diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Retko je dolazilo do obustavljanja terapije
lekom Avastin ili hospitalizacije.

Zabeležen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od kojih su neki imali fatalni ishod.

Rizik od hipertenzije povezane sa Avastinom nije bio u korelaciji s osnovnim osobinama bolesnika, osnovnom
bolešću, niti paralelnom terapijom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka.)
Zabeleženi su i retki slučajevi da pacijenti lečeni Avastinom razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu
PRES, retkom neurološkom poremećaju. Simptomi mogu uključivati epileptični napad, glavobolju, izmenjeni
mentalni status, poremećaj vida, ili kortikalno slepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Klinički simptomi
PRES često nisu specifični, pa se za potvrdu dijagnoze PRES zahteva snimanje mozga, a preporučuje se MRI.
Kod pacijenata koji razviju PRES preporučuje se rano prepoznavanje simptoma i brzo započinjanje lečenja
određenih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije (ukoliko se javila teška nekontrolisana hipertenzija), kao i
prekid terapije lekom bevacizumab. Simptomi se obično povuku ili umanje u roku od nekoliko dana nakon
prekida terapije, mada kod nekih pacijanata ostaju neke neurološke posledice. Bezbednost ponovnog uvođenja
terapije Avastinom kod pacijenata kod kojih se javio PRES nije poznata.
U kliničkim studijama prijavljeno je 8 slučajeva PRES. Kod dva od osam pacijenata dijagnoza PRES nije
radiološki potrvrđena sa MRI.

Proteinurija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):
U kliničkim studijama, proteinurija se pojavila kod 0,7% do 38% pacijenata koji su primali Avastin.
Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske, prolazne, proteinurije u tragovima do
nefrotskog sindroma, i u velikoj većini to je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija gradusa
3 zabeležena je kod do 8,1% lečenih pacijenata. Proteinurija gradusa 4 (nefrotski sindrom) zabeležena je kod do
1,4% lečenih pacijenata. Proteinurija koja je zabeležena u kliničkim studijama nije bila povezana sa bubrežnom
disfunkcijom i retko je iziskivala trajni prekid terapije. Pre uvođenja terapije Avastinom preporučuje se testiranje
na proteinuriju. U većini kliničkih studija nivoi belančevina u urinu ≥2g/24časa doveli su do obustavljanja
terapije Avastinom do oporavka na <2g/24časa.

Hemoragija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):
U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca hemoragijskih reakcija gradusa 3-5 po NCI-
CTCAE v.3 kretala se u rasponu od 0,4% do 6,9% kod svih pacijenata lečenih lekom Avastin, u poređenju sa do
4,5% pacijenata koliko je zabeleženo u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice
(GOG-240), prijavljene su hemoragijske reakcije gradusa 3-5 kod do 8,3% pacijenata lečenih lekom Avastin u
kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa do 4,6% pacijenata lečenih paklitakselom i
topotekanom.



Hemoragijske reakcije koje su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima predominantno su bili hemoragije povezane
sa tumorom (videti dole) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksis).

Hemoragije povezane sa tumorom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptiza zabeleženi su prvenstveno u studijama kod pacijenata sa
nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih
ćelija, terapija antireumatskim/anti-inflamatornim lekovima, terapija antikoagulansima, prethodna radioterapija,
terapija Avastinom, anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i kavitacija tumora pre ili
tokom terapije. Jedine promenljive koje su pokazale statistički signifikantnu korelaciju sa krvarenjem bile su
terapija Avastinom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti sa NSCLC poznate skvamozne histologije ili
mešovitog ćelijskog tipa sa predominantno skvamoznom histologijom bili su isključeni iz ranijih ispitivanja
treće faze, dok su uključeni pacijenti čija tumorska histologija nije bila poznata.

Kod pacijenata sa NSCLC isključujući one sa predominantno skvamoznom histologijom pojavljuju se reakcije
svih gradusa s učestalošću do 9% kada se leče Avastinom uz hemioterapiju, u poređenju sa 5% kod onih koji
primaju samo hemioterapiju. Reakcije gradusa 3-5 zabeleženi su kod do 2,3% pacijenata lečenih Avastinom i
hemioterapijom u poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3). Veća ili
masivna plućna krvarenja/hemoptiza mogu nastati iznenada, a do dve trećine teških plućnih hemoragija završava
se fatalno.

Gastrointestinalno krvarenje, uključujući i krvarenje iz rektuma i melenu zabeleženo kod pacijenata sa
kolorektalnim karcinomom procenjeno je kao krvarenje povezana sa tumorom.

Hemoragije povezane sa tumorom zabeležene su retko i u drugim vrstama i lokacijama tumora, uključujući i
slučejeve krvarenja iz CNS-a kod pacijenata sa CNS metastazama (videti odeljak Kontraindikacije)

Incidenca krvarenja u CNS kod pacijenata sa nelečenim metastazama CNS koji su dobijali bevacizumab nije bila
prospektivno procenjivana u randomizovanim kliničkim studijama. U istraživačkim retrospektivnim analizama
podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od 91
(3,3%) sa metastazama na mozgu imali su krvarenje u CNS (svi gradusa 4) kada su lečeni bevacizumabom, u
poređenju sa 1 slučajem (gradusa 5) od 96 pacijenata (1%) koji nisu bili lečeni bevacizumabom. U dve studije u
podgrupi pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu (koje uključuju oko 800 bolesnika), prijavljen je jedan
slučaj CNS hemoragije gradusa 2, od ukupno 83 pacijenta lečena bevacizumabom (1,2%) u vreme poslednje
analize bezbednosti (NCI-CTCAE v.3).

Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su se pojavljivale kod do 50% bolesnika
lečenih Avastinom. Ovo su najčešće bile epistakse gradusa 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje od 5
minuta, koje su se rešavale bez ikakve medicinske intervencije i nisu iziskivale nikakve promene u terapijskom
režimu Avastina. Podaci o kliničkoj bezbednosti pokazuju da incidencija manjih mukokutanih hemoragija (npr.
epistaksis) može da bude dozno zavisna.

Zabeleženi su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na drugim lokacijama kao što su krvarenje
iz gingive ili vaginalno krvarenje.

Tromboembolija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Arterijska tromboembolija:
Povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija zabeležena je kod pacijenata lečenih Avastinom za
sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni akcident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemički atak i druge



tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu do 3,8%
u grupama koje su primale i Avastin, u poređenju sa do 1,7% u kontrolnim grupama koje su primale samo
hemioterapiju. Fatalni ishod zabeležen je kod 0,8% pacijenata koji su primali Avastin u poređenju sa 0.5% onih
koji su primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni akcident (uključujući i tranzitorni ishemički atak)
zabeležen je kod do 2,3% pacijenata koji su lečeni Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa
0,5% pacijenata koji su lečeni samo hemioterapijom. Infarkt miokarda je zabeležen kod 1,4% pacijenata lečenih
Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa 0,7% pacijenata koji su lečeni samo hemioterapijom.

U jednom kliničkom ispitivanju, koje je procenjivalo primenu Avastina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/
folinskom koselinom, AVF2192g, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu
bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijske troimboembolijske reakcije zabeležene su
kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo
hemioterapiju.

Venska tromboembolija
Incidenca venskih tromboembolijskih u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali
Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi koji su primali samo
hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i
tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih tromboembolijskih reakcija kretala se u
rasponu od 2,8% do 17,3% kod pacijenata tretiranih Avastinom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod kontrolne
grupe.

Venske tromboembolijske reakcije težine gradusa 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zabeleženi su kod do 7,8% pacijenata
koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi koja je
primala samo hemioterapiju (kod svih indikacija, isključujući perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom
grlića materice).

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice
(GOG-240), prijavljeni su venski tromboembolijski događaji gradusa 3-5 kod do 15,6% pacijenata lečenih lekom
Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom, u poređenju sa do 7,0% pacijenata lečenih paklitakselom i
cisplatinom.

Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti izloženi većem riziku od recidiva ako
primaju Avastin u kombinaciji s hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.

Kongestivna srčana insuficijencija (Congestive heart failure-CHF)
U kliničkim studijama sa lekom Avastin koje su do danas sprovedene, kongestivna srčana insuficijencija (CHF)
je zabeležena u svim studijama u kojima je karcinom bio indikacija, ali najčešće kod pacijenata s metastatskim
karcinomom dojke. U četiri studije treće faze (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa
metastatskim karcinomom dojke pojava kongestivne srčane insuficijencije gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili višeg
zabeležena je kod do 3,5% pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji a hemioterapijom u poređenju sa
0,9% koliko je zabeleženo u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline
istovremeno sa bevacizumabom, incidencija javljanja kongestivne srčane insuficijencije gradusa 3 ili višeg za
grupu pacijenata koja je primala bevacuzumab i kontrolnu grupu bila je slična kao u drugim studijama sa
metastatskim karcinomom dojke: 2,9% u grupi koja je primala antraciklin+bevacizumab grupi i 0% u



antraciklin + placebo grupi. Dodatno, u studiji AVF3694g incidenca pojave kongestivne srčane insuficijencije
svih gradusa bila je slična između grupe koja je primala antraciklin+Avastin (6,2%) i grupe koja je primala
antraciklin+placebo (6,0%). Većina bolesnika, koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju u toku studija sa
metastatskim karcinomom dojke, pokazala je poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije leve komore po
odgovarajućoj medikamentoznoj terapiji.

U većini kliničkih studija sa Avastinom, pacijenti koji su već imali CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (New York
Heart Association) bili su isključeni, prema tome nema raspoloživih informacija o riziku od pojave kongestivne
srčane insuficijencije u ovoj populaciji.

Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodno zračenje grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za
razvoj kongestivne srčane insuficijencije.

U kliničkoj studiji na pacijentkima sa difuznim B krupnoćelijskim limfomom, primećen je porast incidence
kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali bevacizumab sa kumulativnom dozom
doksorubicina višom od 300mg/m

Klinička studija faze III je poredila rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) plus
bevacizumab, sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba. Iako je incidenca kongestivne srčane insuficijencije
bila povišena u obe grupe, što je prethodno primećeno kod terapije doksorubicinom, stopa je bila viša u grani u
kojoj je primenjivan R-CHOP protokol sa bevacizumabom. Ovi rezultati navode da bi trebalo razmotriti pažljivo
kliničko praćenje, sa odgovarajućom procenom srčane funkcije, kod pacijenata izloženih kumulativnim dozama
doksorubicina većim od 300 mg/m

kombinovanim sa bevacizumabom.

Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka. i Postmarketinško iskustvo ispod)

U nekim kliničkim studijama, anafilaksa i anafilaktoidne reakcije prijavljivane su češće kod pacijenata koji su
primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom nego samo hemioterapiju. Incidenca ispoljavanja ovih reakcija
u nekim kliničkim studijama sa lekom Avastin je česta (do 5% kod pacijenata lečenih bevacizumabom).

Infekcije
U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice
(GOG-0240), prijavljene su infekcije gradusa 3-5 kod do 24% pacijentkinja lečenih lekom Avastin u kombinaciji
sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa do 13% pacijentkinja lečenih paklitakselom i topotekanom.

Disfunkcija ovarijuma/plodnost ( videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Primena u
periodu trudnoće i dojenja)
U NSABP C-08 studiji faze III, prilikom primene leka Avastin u adjuvatnom lečenju kod pacijenata sa
karcinomom kolona, incidencija novih slučajeva ovarijalne disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od 3
meseca i više, FSH nivo ≥30 mIU/mL i negativan serumski β-HCG test na trudnoću, primećena je kod 295 žena
u premenopauzi. Novi slučajevi ovarijalne disfunkcije su prijavljeni kod 2,6% pacijentkinja u mFOLFOX-6
grupi pacijenata u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab. Nakon prekida lečenja
bevacizumabom ovarijalna funkcija se oporavila kod 86,2% evaluiranih žena. Dugoročni efekti lečenja
bevacizumabom na plodnost su nepoznati.

Laboratorijski poremećaji
Smanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u urinu mogu se dovesti u vezu sa
terapijom Avastinom.



Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, kod sledećih laboratorijskih abnormalnosti gradusa 3 i 4
(NCI-CTCAE v.3) zabeležena su odstupanja najmanje 2% kod pacijenata lečenih Avastinom u poređenju sa
kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjenje broja
leukocita, povećani internacionalni normalizovani odnos (internatonal normalized ratio -INR).

Druge posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba
Podaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da je starost preko 65 godina povezana s povećanim
rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne događaje
(cerebrovascular accidents - CVA), tranzitorni ishemički atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale reakcije koje
su zabeležene sa povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina bile su leukopenija i
trombocitopenija gradusa 3-4; (NCI-CTCAE v.3) kao i svi gradusi neutropenije, dijareje, mučnine, glavobolje i
zamora u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina kada se leče Avastinom (videti odeljke Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva pod Tromboembolija). U jednoj kliničkoj studiji,
incidenca hipertenzije gradusa ≥3 bila je dvostruko veća kod pacijenata > 65 godina nego u grupi mlađih
pacijenata (<65 godina). U ispitivanju kod pacijentkinja sa platina rezistentnim rekurentnim karcinomom jajnika,
prijavljene su i alopecija, zapaljenje sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa
njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod
pacijentkinja starosti ≥ 65 godina lečenih bevacizumabom nego kod pacijentkinja starosti < 65 godina lečenih
bevacizumabom.
Nije, međutim, pokazana povećana incidenca drugih događaja uključujući gastrointestinalne perforacije,
komplikacije sa zarastanjem rane, proteinuriju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju kod pacijenata
starijeg životnog doba (preko 65 godina) koji primaju Avastin u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina
lečenih Avastinom.

Pedijatrijska populacija
Bezbednost primene leka Avastin kod dece i adolescenata nije utvrđena.

Iskustva nakon stavljanja leka u promet:

Tabela 3:

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa Neželjene reakcije (učestalost*)

Infekcije i

infestacije

Nekrotizirajući fasciitis, koji se obično razvija sekundarno, kao
posledica komplikacija prilikom zarastanja rana,
gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula (retko)

(videti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Imunološki
poremećaji

Reakcije preosetljivosti i infuzione reakcije (nepoznate) sa mogućim
pratećim

manifestacijama:

dispneja/otežano

disanje,

naleti

vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, desaturacija
kiseonikom, bol u grudima, rigor i mučnina/povraćanje (videti takođe
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Reakcije
preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije, iznad)

Poremećaji nervnog Hipertenzivna encefalopatija (veoma retko) (videti i odeljak Posebna



sistema

upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Hipertenzija u delu
Neželjena dejstva)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (retko) (videti i
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Vaskularni
poremećaji

Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja može klinički da se
manifestuje kao proteinurija (nepoznato), sa ili bez istovremene
primene sunitiniba. Za dodatne informacije o proteinuriji videti
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Proteinurija u odeljku Neželjena dejstva.

Respiratorni,
torakalni

medijastinalni
poremećaji

Perforacija nazalnog septuma (nepoznato)

Plućna hipertenzija (nepoznato)

Disfonija (često)

Gastrointestinalni
poremećaji

Gastrointestinalna ulceracija (nepoznato)

Hepatobilijarni
poremećaji

Perforacija žučne kese (nepoznato)

Poremećaji mišićno-
skeletnog sistema i
vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata lečenih
lekom Avastin, većinom kod pacijenata koji su imali poznate faktore
rizika za nastanak osteonekroze vilice, naročito kod kojih su
primenjivani i.v. bisfosonati i/ili koji su u anamnezi imali oboljenje
zuba koje je zahtevalo invazivnu stomalošku proceduru (videti i
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Kongenitalni,
nasledni i genetski
poremećaji

Primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena lečenih
bevacizumabom samim ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim
hemioterapeuticima (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i
dojenja.)

* ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tokom kliničkih studija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene događaje posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):



Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website:

www.alims.gov.rs

e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Najveća doza koja je ispitana kod ljudi (20 mg/kg telesne mase intravenski svake 2 nedelje) kod nekoliko
pacijenata dovela je do pojave teške migrene.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

α,α-trehaloza dihidrat
Natrijum-hidrogenfosfat, bezvodni
Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat
Polisorbat 20
Voda za injekcije

Inkompatibilnost
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima, osim onih pomenutih u odeljku Posebne mere
opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje
lekom).Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabeležen je kada se bevacizumab
razblažuje rastvorima glukoze (5%).

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja:
2 godine.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju



Čuvati u frižideru (2°C do 8°C) u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.
Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Avastin, koncentrat za rastvo r za infuziju, 100 mg/ 4 mL,
Spoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem, koja
sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.
Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za
infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Avastin treba da priprema stručno medicinsko osoblje koristeći aseptičnu tehniku, kao bi se obezbedila sterilnost
pripremljenog rastvora.
Izvući neophodnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum hlorida (0.9%) za injekcije do
potrebene zapremine za administraciju. Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba održavati u rasponu
od 1,4 mg/mL do 16,5 mg/mL. U većini slučajeva neophodna količina leka Avastin može biti razblažena
rastvorom natrijum hlorida 0,9% za injekcije do ukupne količine od 100 mL.

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno kontrolisati na prisustvo čestica i prebojavanje pre davanja.

Nisu zabeležene nikakve inkompatibilnosti između Avastina i polivinil hloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova
za infuziju.
Avastin je proizvod za jednokratnu upotrebu i ne sadrži konzervanse. Neiskorišćeni leki ili otpadni materijal
treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Avastin®

Proizvođač: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH - Nemačka
Broj dozvole: 515-01-01856-15-001
Vlasnik dozvole: ROCHE D.O.O. BEOGRAD
Dozvola vredi do: 20.11.2020