BORTEADE 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

1 od 38

UPUTSTVO ZA LEK

BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg

Pakovanje: 1 bočica staklena, 1 x 3,5 mg

Proizvođač:

ZDRAVLJE AD LESKOVAC

Adresa:

Vlajkova 199, Leskovac, Republika Srbija

Podnosilac zahteva:

ZDRAVLJE AD LESKOVAC

Adresa:

Vlajkova 199, Leskovac

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

2 od 38

BORTEADE

, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju

INN bortezomib

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

- Ovaj lek propisan je vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju
iste znake bolesti kao i Vi

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje

nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Borteade i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Borteade
3. Kako se upotrebljava lek Borteade
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek Borteade
6. Dodatne informacije

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

3 od 38

1. ŠTA JE LEK BORTEADE I ČEMU JE NAMENJEN

Lek Borteade sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“. Proteazomi igraju
važnu ulogu u kontroli ćelijskog rasta i funkcija. Utičući na njihovu funkciju, bortezomib ubija kancerske
ćelije.

Lek Borteade se koristi u tretmanu multiplog mijeloma (rak koštane srži) kod pacijenata starijih od 18
godina:

samostalno (u monoterapiji), ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome ili deksametazonom za pacijente čija se bolest pogoršava (progredira) nakon bar jednog
prethodnog tretmana i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nije pogodna.

u kombinaciji sa lekovima kao što su melfalan ili prednizon, za pacijente čija bolest prethodno nije
lečena i koji nisu pogodni za hemoterapiju u visokim dozama sa transplantacijom koštane srži.

u kombinaciji sa lekom po imenu deksametazon ili u kombinaciji sa deksametazonom i
talidomidom, kod pacijenata čija bolest nije lečena i pre dobijanja hemoterapije u visokim dozama
uz transplantaciju koštane srži (indukciona terapija).

Lek Borteade se koristi za terapiju limfoma mantle ćelija (tip malignog tumora koji zahvata limfne čvorove),
u kombinaciji sa lekovima po imenu rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon, kod pacijenata
starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju koštane srži.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK BORTEADE

Upozorite Vašeg lekara ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma,
preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lek Borteade ne smete koristiti:

ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu bortezomib, bor, ili bilo koju od pomoćnih materija
(navedene u delu 6)

ukoliko imate teže poremećaje funkcije srca ili pluća

Kada uzmete lek Borteade, posebno vodite računa:

Obavestite Vašeg lekara ako ste ikad imali:

mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca

probleme sa krvarenjem i/ili nizak broj trombocita u Vašoj krvi

dijareju (proliv), opstipaciju (zatvor), mučninu ili povraćanje

nesvesticu, omaglicu ili ošamućenost

probleme sa bubrezima

umerena do teška oboljenja jetre

ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti

problemi sa srcem i krvnim pritiskom

nedostatak daha ili kašalj

napadi (konvulzije)

herpes zoster (promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

simptomi lize (razaranja) tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija,

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

4 od 38

gubitak vida, smetnje pri disanju ili otežano disanje (nedostatak daha)

gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci
ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.

Pre i tokom Vašeg lečenja lekom Borteade moraćete redovno da idete na analize krvi, kako biste redovno
kontrolisali broj svojih krvnih ćelija.

Ukoliko imate limfom mantle ćelija, i uz lek Borteade dobijate lek po imenu rituksimab, trebalo bi da se
obratite Vašem lekaru ukoliko:

mislite da imate, ili ste nekada imali hepatitis (infektivno oboljenje jetre). U nekoliko slučajeva,
pacijenti koji su imali hepatitis B mogu imati ponavljano vraćanje bolesti, što nekada može biti
fatalno. Ukoliko ste ikada imali hepatitis B infekciju, trebalo bi da lekar pažljivo utvrdi da li postoje
znaci aktivne infekcije

Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje dobijate uz lek Borteade kako biste se informisali o
merama opreza koje treba da preduzmete pre otpočinjanja terapije lekom Borteade. Ako dobijate talidomid,
potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na sprečavanje začeća (pogledajte deo
„primena leka Borteade u periodu trudnoće i dojenja“).

Deca i adolescenti

Lek Borteade ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto se ne zna kako lek deluje na njih.

Primena drugih lekova
Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na lekove koje više ne pijete, kao i na lekove koje
planirate da uzimate u budućnosti. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno
uzimali neki drugi lek, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.
Posebno, recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija

ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije

rifampicin, antibiotik korišćen za lečenje bakterijskih infekcija

karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije

kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi kod depresije ili drugih stanja

oralni antidijabetici

Primena leka Borteade u periodu trudnoće i dojenja

Nemojte koristiti lek Borteade ako ste trudni, osim ako to nije neophodno.

Žene kao i muškarci koji koriste lek Borteade moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom
lečenja i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah
obavestite Vašeg lekara.

Ne treba da dojite tokom terapije lekom Borteade. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je bezbedno ponovo
otpočeti dojenje po završetku lečenja.

Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa
talidomidom morate se pridržavati mera iz programa prevencije trudnoće predviđene za talidomid (videti

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

5 od 38

uputstvo za lek za talidomid).

Uticaj leka Borteade na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lek Borteade može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte voziti ili rukovati
alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih nemate, budite i dalje oprezni.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK BORTEADE

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Borteade prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina). Uobičajena
početna doza leka Borteade je 1,3 mg/m

2

telesne površine dva puta nedeljno. Vaš lekar može izmeniti dozu i

ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepena ispoljavanja određenih
neželjenih dejstava, kao i od Vašeg opšteg zdravstvenog stanja (npr. Oboljenje jetre).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Borteade primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili subkutano 4 doze ovog leka, 1., 4.,
8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni period bez terapije. Ovaj period od ukupno
21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelja).

Lek Borteade Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome ili deksametazonom.

Kada se lek Borteade primenjuje zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome,
dobićete lek Borteade intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dana, dok će pegilovani
doksorubicin inkorporiran u lipozome u dozi od 30 mg/m

kao intravenska infuzija biti primenjen 4. dana

terapijskog ciklusa, nakon injekcije bortezomiba.
Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelja terapije).

Kada se lek Borteade primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete ovaj lek intravenski ili subkutano u
terapijskom ciklusu od 21 dana, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9.,
11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.
Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelja terapije).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko niste pogodni za transplantaciju koštane srži,
dobijaćete lek Borteade intravenski zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.
U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja). Dobićete 9 terapijskih ciklusa
(54 nedelje).

U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Borteade se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25.,
29. i 32. dana.

U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Borteade se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.

Melfalan (u dozi od 9 mg/m

) i prednizon (60 mg/m

) se daju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje tokom

svakog terapijskog ciklusa.

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

6 od 38

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju koštane srži, dobijaćete
lek Borteade intravenski ili subkutano zajedno sa deksametazonom, ili deksametazonom i talidomidom, kao
indukciona terapija.

Kada se lek Borteade primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Borteade ćete dobijati intravenski ili
subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete dobijati oralno u dozi od 40 mg, i to 1., 2.,
3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan..
Možete dobiti maksimalno 4 terapijskih ciklusa (12 nedelja terapije).

Kada se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog
terapijskog ciklusa iznosi 28 dana. (4 nedelje).
Deksametazon u dozi od 40 mg se daje 1., 2., 3., 4., 8., 9.,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom
koji traje 28 dana; talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se
dobro toleriše, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i može se dalje povećavati
do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa.
Možete dobiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa (24 nedelja terapije).

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma mantle ćelija, dobićete lek Borteade intravenski ili subkutano
zajedno sa lekovima pod nazivom rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon.
Lek Borteade se daje intravenski ili subkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi period bez primene leka
do 21. dana. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom. Možete dobiti maksimalno 8
ciklusa (24 nedelje).
Sledeći lekovi se daju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Borteade, kao intravenska infuzija:
Rituksimab, u dozi od 375 mg/m

,; ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

i doksorubicin u dozi od 50 mg/m

.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m

, 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom Borteade.

Kako se koristi Borteade

Ovaj lek je namenjen za intravensku ili subkutanu primenu. Dobićete lek Borteade u specijalizovanoj
medicinskoj ustanovi, pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka sa iskustvom u davanju citotoksičnih lekova.
Bortezomib je u obliku praška i mora rastvoriti pre primene. Ovo će uraditi zdravstveni radnik. Formirani
rastvor će Vam biti injektovan (ubrizgan) u venu ili ispod kože. Injektovanje u venu je veoma brzo, tokom 3
do 5 sekundi. Injektovanje u potkožno tkivo se obavlja u predelu butine ili trbuha.

Ako ste uzeli više leka Borteade nego što je trebalo
Ukoliko ste primili veću dozu leka Borteade nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili
medicinskom sestrom!

S obzirom na to da će Vam ovaj lek dati zdravstveni radnik, nije verovatno da može doći do predoziranja.
Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Kao i svi lekovi, i lek Borteade može izazvati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svih. Neka od
ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.

Ukoliko se lek Borteade kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma mantle ćelija, odmah
se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

7 od 38

grčevi mišića, mišićna slabost

konfuzija, slabljenje vida koje može napredovati do gugitka vida, slepilo, napadi (konvulzije),

glavobolja

nedostatak daha, oticanje stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica

kašalj i otežano disanje ili stezanje u predelu grudi.

Terapija lekom Borteade veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i
trombocita u krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih analiza krvi pre i tokom terapije lekom
Borteade, kako biste redovno proveravali broj Vaših krvnih zrnaca. Možda će doći do smanjenja u broju:

trombocita, što može olakšati pojavu modrica, ili se može javiti krvarenje bez očigledne povrede

(npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje iz mozga ili u jetri)

crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima sličnim zamoru i bledilu obraza

belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ukoliko dobijate lek Borteade radi lečenja multiplog mijeloma, moguća neželjena dejstva su navedena u
daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)

Osetljivost, ukočenost, peckanje ili senzacije žarenja na koži, ili bol na šakama ili stopalima, usled

oštećenja nerava

Smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca (videti gore)

Groznica

Mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

Opstipacija, sa ili bez nadimanja (može biti teška)

Proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar će Vam možda dati još

neki lek za kontrolu proliva

Zamor, osećaj slabosti

Mišićni bol, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)

Nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri zauzimanju uspravnog položaja tela, što može

dovesti do nesvestice

Visok krvni pritisak

Smanjena funkcija bubrega, bubrežna insuficijencija

Glavobolja

Opšti osećaj malaksalosti, bol, vrtoglavica, nesvestica, osećaj slabosti ili gubitak svesti

Drhtavica

Infekcije, uključujući pneumoniju, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa

iskašljavanjem, simptomi slični gripu

Herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

Bol u grudima ili nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti (vežbanja)

Različite forme osipa

Svrab, izrasline na koži ili suva koža

Crvenilo lica ili popucali kapilari

Crvenilo kože

Dehidratacija

Gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi (flatulencija), bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

8 od 38

želuca

Izmenjena funkcija jetre

Ranice u ustima ili usnama, ulceracije u ustima ili bol u grlu

Gubitak telesne mase, gubitak ukusa

Mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima ili ekstremitetima

Zamućen vid

Infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)

Krvarenje iz nosa

Poremećaj sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno

raspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija

Pojava otoka, uključujući predeo oko očiju i druge delove tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji dobijaju lek)

Srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagosdnost u grudima, ubrzan ili usporen

srčani ritam

Otkazivanje bubrega

Zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama i plućima

Problemi sa zgrušavanjem krvi

Oslabljena cirkulacija

Zapaljenje srčane maramice ili tečnosti unutar nje

Infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i

celulitis

Krv u stolici, ili krvarenja iz mukoznih membrana, npr. usta, vagine

Cerebrovaskularna oboljenja

Paraliza, napadi, padovi, poremećaji kretanja, poremećene, izmenjene, ili smanjene čulne senzacije

(dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji

Artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu, kao i vilice

Poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može preuzeti dovoljne količine kiseonika.

Neki od ovih poremećaja uključuju probleme sa disanjem, nedostatak daha prilikom izvođenja
fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka
disanja, zviždanje u plućima

Štucanje, poremećaji govora

Povećano ili smanjeno stvaranje urina (usled oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteini u

urinu, zadržavanje tečnosti

Izmenjen nivo svesti, konfuzija, gubitak memorije

Hipersenzitivnost (preosetljivost)

Gubitak sluha, gluvoća ili zvonjava u ušima, osećaj neprijatnosti u ušima

Hormonski poremećaji koji utiču na resorpciju soli i vode

Preterano aktivna štitasta žlezda

Nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili neosetljivost organizma na normalan nivo

insulina

Iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suvo oko, očne infekcije, nastanak

očnih sekreta, izmenjen vid, krvarenja u oku

Otok limfnih žlezda

Ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama

Gubitak kose i abnormalna tekstura kose

Alergijske reakcije

Crvenilo ili bol na mestu davanja injekcije

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

9 od 38

Bol u ustima

Infekcije ili zapaljenja u ustima, ulceracije usta, jednjaka, želuca i creva, nekada povezane sa bolom

ili krvarenjem, spori pokreti creva (uključujući blokadu creva), osećaj neprijatnosti u jednjaku ili
abdomenu, otežano gutanje, povraćanje krvi

Kožne infekcije

Bakterijske i virusne infekcije

Infekcije zuba

Zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnog kanala

Bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom

Porast telesne mase

Žeđ

Hepatitis

Poremećaji na mestu primene injekcijie ili poremećaji povezane sa medicinskim sredstvom

Kožne reakcije i poremećaji (koji mogu ugroziti život), pojava čireva na koži

Modrice, padovi i povrede

Inflamacija ili krvarenje nalik na male crvene ili ružičaste tačkice (obično na nozi) do velikih pečata

nalik na modrice ispod kože ili u tkivu

Benigne ciste

Ozbiljno stanje koje uključuje napade, visok krvni pritisak, glavobolje, premorenost, konfuziju,

slepilo ili druge probleme sa vidom.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji dobijaju lek)

Srčane tegobe, uključujući anginu i srčani udar (infarkt)

Naleti vrućine

Promena (diskoloracija) boje vena

Zapaljenje kičmenih nerava

Problemi sa ušima, krvarenje iz uha

Oslabljena aktivnost štitne žlezde

Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi nastali blokadom hepatičnih vena)

Izmenjena funkcija creva

Krvarenje u mozgu

Žućkasta prebojenost očiju i kože (žutica)

Znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje u

grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab ili pojava grudvica (izraslina) na koži, otok
lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem, nesvestica

Poremećaj dojki

Vaginalna sekrecija

Oticanje u predelu genitalija

Nepodnošenje alkohola

Mršavljenje, gubitak telesne mase

Povećan apetit

Stvaranje fistula (kanala između dva tkiva ili organa)

Nakupljanje tečnosti u zglobovima

Formiranje cisti u ovoju zglobova (sinovijalne ciste)

Prelomi

Pucanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama

Oticanje jetre, krvarenje iz jetre

Kancer bubrega

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

10 od 38

Kožne promene nalik na psorijazu

Kancer kože

Bledilo kože

Porast broja trombocita ili plazma ćelija (vrsta leukocita) u krvi

Reakcije na transfuziju krvi

Delimični ili potpuni gubitak vida

Smanjen seksualni nagon

Balavljenja

Izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica (egzoftalmus)

Osetljivost na svetlost

Ubrzano disanje

Rektalni bol

Kamen u žučnoj kesi

Kila

Povrede

Lomljivi nokti

Abnormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima

Koma

Ulceracije (oštećenje sluznice) creva

Otkazivanje organa

Smrt

Ukoliko se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma mantle ćelija,
moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)

Zapaljenje pluća

Gubitak apetita

Osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži, ili bol na šakama ili stopalima, usled

oštećenja nerava

Mučnina i povraćanje

Dijareja (proliv)

Ulceracije (razaranje sluzokože) u ustima

Opstipacija (zatvor)

Bol u mišićima, bol u kostima

Gubitak kose i abnormalna tekstura kose

Zamor, osećaj slabosti

Groznica

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)

Herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

Infekcija herpes virusom

Bakterijske i virusne infekcije

Infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu

Gljivične infekcije

Preosetljivost (alergijske reakcije)

Nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost organizma) na normalni

nivo insulina

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

11 od 38

Zadržavanje tečnosti

Poremećaji sna

Gubitak svesti

Izmenjeno stanje svesti, konfuzija

Osećaj vrtoglavice

Ubrzani srčani otkucaji, visok krvni ritisak, preznojavanje

Poremećaji vida, zamućen vid

Srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol ili neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčani

ritam

Povišen ili snižen krvni pritisak

Nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja tela, što može izazvati nesvesticu

Nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti

Kašalj

Štucanje

Zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima.

Krvarenje u crevima ili želucu

Gorušica

Ranice u ustima, bol u grlu

Bol u predelu želuca, nadimanje

Teškoće sa gutanjem

Infekcija ili zapaljenje želuca i creva

Bol u želucu

Ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu, ulceracije u ustima

Poremećaj funkcije jetre

Svrab na koži

Crvenilo na koži

Osip

Mišićni spazam (grč)

Bol u mišićima, bol u kostima

Infekcije urinarnog trakta

Bol u ekstremitetima

Oticanje, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva

Drhtanje

Crvenilo i bol na mestu davanja injekcije

Opti osećaj malaksalosti

Gubitak telesne mase

Porast telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji dobijaju lek)

Hepatitis

Znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje u

grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava grudvica (izraslina) na koži,
otok lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem i nesvesticu

Poremećaji kretanja, paraliza, grčevi mišića, trzanje

Vrtoglavica (vertigo)

Gubitak sluha, gluvoća

Poremećaji koji zahvataju pluća, onemogućavajući preuzimanje kiseonika. Simptomi su teškoće

prilikom disanja, nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

12 od 38

postaje plitko, otežano, ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima

Formiranje krvnih ugrušaka u plućima

Žuta prebojenost očiju i kože (žutica).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicniska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK BORTEADE

Čuvati van domašaja dece!

Rok upotrebe

Rok upotrebe: 2 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove
čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.
Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 h na temperaturi do 25ºC
kada se pre primene čuva u originalnoj bočici ili špricu.
Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka pre primene ne sme preći 8 h.
Lek ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe.

Čuvanje
Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Borteade

Aktivna supstanca je bortezomib.
1 bočica sadrži: 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).
Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Pomoćne supstance: manitol (E421).

Kako izgleda lek Borteade i sadržaj pakovanja
Prašak za rastvor za injekciju.
Beo do skoro beo prašak ili kolač.
Unutrašnje pakovanje:
-bočica od bezbojnog staka tip I,

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

13 od 38

-sivi gumeni zatvarač tip I,
-aluminijuska kapica sa plastičnim polipropilenskim poklopcem
-zaštitna plastična folija over-wrap (opcija)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač
Proizvođač:
ZDRAVLJE AD LESKOVAC
Vlajkova 199, Leskovac, Republika Srbija

Nosilac dozvole:
ZDRAVLJE AD LESKOVAC
Vlajkova 199, Leskovac

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2015.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03993-13-001 od 18.01.2016.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

INFORMACIJE NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije

Lek Borteade kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome
ili deksametazonom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji
su prethodno okončali bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija
hematopoeze ili su nepodobni za nju.

Lek Borteade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa
prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemoterapija sa
transplatacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Borteade u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za
indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom kod kojih se može
primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Borteade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan
za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija koji nisu pogodni za
transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

14 od 38

Doziranje i način primene

Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nazorom lekara specijaliste koji poseduje stručnost i iskustvo u
primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Borteade.

Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma (odnosi se na pacijente koji su prethodno dobili
bar jedan terapijski ciklus)

Monoterapija

Lek Borteade se primenjuje kao intravenska ili subkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne

površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu lečenja koji traje 21
dan lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno tri nedelje se smatra jednim terapijskim
ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog
odgovora, prime još dva dodatna terapijska ciklusa leka Borteade. Takođe se preporučuje da pacijenti koji
reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka
Borteade. Treba da prođe najmanje 72 sata između primene uzastopnih doza leka Borteade.

Preporučeno podešavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja terapije

Terapiju lekom Borteade treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo
kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu (pogledati
takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Kada se povuku simptomi toksičnosti,
lečenje lekom Borteade može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m

smanjeno na

1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

smanjeno na 0,7 mg/m

). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo

jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Borteade, osim ako je korist od lečenja jasno
veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek Borteade izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je
prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti sa već
postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Borteade samo posle brižljive procene odnosa koristi
i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lekom Borteade.

Stepen periferne neuropatije

Prilagođavanje doze i režima (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka)

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih
refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcije

Nije potrebno prilagođavanje doze

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi:
utiče ograničavajuće na dnevne aktivnosti (ADL -
Activites Daily Living)**)

Smanjiti dozu na 1,0 mg/m

ili
promeniti terapijski režim davanja leka Borteade na
1,3 mg/m

jednom nedeljno.

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi:
ograničena samostalna nega ADL***)

Prekinuti terapiju lekom Borteade dok se ne povuku
simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče,
započeti ponovo terapiju lekom Borteade, ali

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

15 od 38

smanjiti dozu na 0,7 mg/m

2

i lek davati jednom

nedeljno.

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice;
indikovana urgentna intervencija) i/ili ozbiljna
neuropatija autonomnog nervnog sistema.

Prekinuti terapiju lekom Borteade

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva.
Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim kriterijumima Toksičnosti CTCAE v 4.0
** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.
*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i
odsustvo vezanosti za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome

Lek Borteade, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili subkutane injekcije
u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj tronedeljni period se smatra
jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između dve uzastopne primene leka
Borteade.

Pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome se primenjuje u dozi od 30 mg/m

4. dana terapijskog

ciklusa lekom Borteade kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata nakon primene leka Borteade.

Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti tolerišu terapiju i nije došlo do
progresije. Pacijenti koji postižu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon
prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju nakon 8 ciklusa. Pacijenti čije
koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju nakon 8 terapijskih ciklusa takođe mogu da nastave sa
terapijom sve dok tolerišu terapiju i dok i dalje odgovaraju na terapiju.

Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog doksorubicina inkorporiranog u lipozome, pogledati
odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Borteade prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili subkutane injekcije
u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana

tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom.
Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Borteade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapiskom ciklusu
od 21 dan.

Pacijenti koji postižu odgovor ili kod kojih je stanje stabilno nakon primenjena 4 terapijska ciklusa, mogu
nastaviti da dobijaju istu kombinaciju još najviše 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za doziranje leka Borteade, prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji treba da prati smernice o izmeni
doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su nepodobni za

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

16 od 38

transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Borteade se primenjuje intravenskim putem ili subkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom i
oralnim prednizonom , kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom.
Tokom 1. – 4. ciklusa, lek Borteade se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U
periodu 5. – 9. ciklusu, lek Borteade se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Treba da prođe
najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Borteade.

I melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa
lekom Borteade.
Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek Borteade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

primena leka Borteade dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)
Nedelja

1

2

3

4

5

6

B

(1,3

mg/m

)

Dan
1

--

--

Dan
4

Dan
8

Dan
11

pauza

Dan
22

Dan
25

Dan
29

Dan
32

pauza

M (9 mg/m

)

P

(60

mg/m

)

Dan
1

Dan
2

Dan
3

Dan
4

--

--

pauza

--

--

--

--

pauza

primena leka Borteade jednom nedeljno (Ciklus 5-9)
Nedelja

1

2

3

4

5

6

B

(1,3

mg/m

)

Dan
1

--

--

--

Dan 8

pauza

Dan 22

Dan 29

pauza

M (9 mg/m

)

P

(60

mg/m

)

Dan
1

Dan
2

Dan
3

Dan
4

--

pauza

pauza

B = Borteade, M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa
melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10

/L, a ANC (absolute neutrophil count) tj. apsolutni broj

neutrofila treba da bude veći ≥1,0 x 10

/L

Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3: – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Borteade u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom:

Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje

Hematološka toksičnost u toku ciklusa:

Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa
zapažena produžena neutropenija stepena
4

ili

trombocitopenija,

ili

trombocitopenija sa krvarenjem

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u
sledećem ciklusu.

Ukoliko je broj trombocita ≤30 x 10

/L ili

ANC ≤0,75 x 10

/L na dan primene leka

Terapiju lekom Borteade treba obustaviti.

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

17 od 38

Borteade (izuzev dana 1)

Ukoliko više doza leka Borteade u ciklusu
nije primenjeno (≥3 doze u toku
dvonedeljne primene ili ≥2 doze u toku
jednonedeljne primene)

Dozu leka Borteade treba smanjiti za 1 dozni nivo
(od 1,3 mg/m

na 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

na 0,7

mg/m

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti

Terapiju lekom Borteade treba obustaviti sve dok se
simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili
osnovnog nivoa. Zatim se terapija lekom Borteade
može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan
dozni nivo (od 1,3 mg/m

na 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

na 0,7 mg/m

). U slučaju neuropatskog bola

izazvanog lekom Borteade i/ili periferne neuropatije,
pričekati sa primrnom i/ili prilagođavati terapiju
lekom Borteade kao što je označeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren
nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za
transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom
Borteade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u
preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8.

i 11. dan) a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od 3 nedelje smatra
se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Borteade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
lekom Borteade.

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Borteade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u
preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8.

i 11. dana, a zatim sledi 17-dnevni period bez primene leka (od 12-28. dana). Ovaj period od 4 nedelje (28
dana) smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka
Borteade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
lekom Borteade.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi,
nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga dalje na 200 mg dnevno počev od
ciklusa 2 (videti tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa sa ovom kombinacijom lekova. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli
najmanje parcijalan odgovor prime 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Bortede u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

18 od 38

mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

B + Dx

Ciklusi 1 do 4
Nedelja

1

2

3

B (1,3 mg/m

)

Dan 1, 4

Dan 8, 11

pauza

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

—

B + Dx +
T

Ciklus 1
Nedelja

1

2

3

4

B (1,3 mg/m

)

Dan 1, 4

Dan 8,11

pauza

pauza

T 50 mg

Dnevno

Dnevno

—

—

T 100 mg

a

—

—

Dnevno

Dnevno

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

—

—

Ciklus 2 do 4

b

B (1,3 mg/m

)

Dan 1, 4

Dan 8, 11

pauza

pauza

T 200 mg

a

Dnevno

Dnevno

Dnevno

Dnevno

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

—

—

B=Borteade; Dx=deksametazon; T=talidomid

a

Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. Nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg dobro podnosi i na 200 mg počev od

2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi

b

Do 6. ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za lek Borteade preporuka za prilagođavanje doze zbog neuropatije se nalazi u Tabeli 1.
Dodatno, kada se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeutskim lekovima, treba
razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz
Sažetka karakteristika leka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-CAP)

Lek Borteade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u
preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8.

i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od 3 nedelje (21
dan) se smatra terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje leka Borteade u 6 ciklusa, iako se kod
pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan tek u 6. ciklusu, mogu primeniti dva dodatna
terapijska ciklusa leka Borteade. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze
leka Borteade.

Sledeći lekovi se mogu primenjivati 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska
infuzija: rituksimab u dozi od 375 mg/m

, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

i doksorubicin u dozi od 50

mg/m

.

Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m

, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa

lekom Borteade.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

19 od 38

≥1500 ćelija/mikrolitru

Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili

sekvestriranom slezinom

Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8g/dL
Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Terapija lekom Borteade se mora obustaviti u slučaju pojave ne-hematološke toksičnosti povezane sa
bortezomibom, stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3. (videti takođe
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u
daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa
standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba
razmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuzija trombocita za lečenje
trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle
ćelija

Toksičnost

Izmena doze ili odlaganje terapije

Hematološka toksičnost

neutropenija stepena ≥ 3 sa groznicom,
neutropenija stepena 4 u trajanju dužem od 7
dana,

broj

trombocita

<

10

000

ćelija/mikrolitru

Primena leka Borteade mora biti prekinuta na 2
nedelje, dok apsolutni broj neutrofila (ANC) ne
dostigne vrednost od ≥ 750 ćelija/mikrolitru, i broj
trombocita ≥ 25 000 ćelija/mikrolitru.

• Ukoliko

se

nakon

obustave

terapije

bortezomibom toksičnost ne povuče do gore
definisanih vrednosti, terapija lekom Borteade
se mora potpuno obustaviti.

• Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta

se

dostignu

vrednosti

ANC

≥

750

ćelija/mikrolitru i broj trombocita od ≥ 25 000
ćelija/mikrolitru, lek Borteade se može ponovo
uvesti u terapiju, u dozi umanjenoj za jedan
dozni interval (od 1,3 mg/m

do 1 mg/m

, ili od

1 mg/m

do 0,7 mg/m

).

•

Ukoliko je broj trombocita < 25 000
ćelija/mikrolitru. ili je vrednost ANC < 750
ćelija/mikrolitru

na dan primene leka

Borteade (pod uslovom da nije 1. dan svakog
ciklusa)

Terapiju lekom Borteade treba obustaviti

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti, za koju se
smatra da je povezana sa primenom leka Borteade

Terapiju lekom Borteade treba obustaviti dok se
simptomi toksičnosti ne vrate bar do nivoa 2. Nakon
toga se terapija lekom Borteade može nastaviti sa
dozom umanjenom za jedan dozni interval (od 1,3
mg/m

do 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

do 0,7 mg/m

). Za

neuropatski bol povezan sa terapijom lekom
Borteade, i/ili perifernu neuropatiju, treba pričekati sa

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

20 od 38

primenom i/ili izmeniti dozu leka Borteade, kako je
to navedeno u Tabeli 1

Dodatno, kada se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti
odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz SmPC drugih
primenjenih lekova.

Posebne populacije

Stariji pacijenti
Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa
multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Borteade kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim
mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemoterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze,
tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali lek
Borteade je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod
pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (B+R-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana
(videti odeljak Neželjena dejstva).

Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati
preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba
započeti sa nižom dozom leka Borteade koja iznosi 0,7 mg/m

2

po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon

toga može se razmotriti povećanje doze do 1.0 mg/m

ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m

, na osnovu toga

kako pacijent podnosi terapiju. (videti tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i
Farmakokinetički podaci).

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze leka Borteade kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Stepen oštećenja
jetre*

Nivo bilirubina

nivo SGOT
(AST)

Modifikacija početne doze

Blago

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Nema

≥ 1,0 x – 1,5 x ULN

Bilo koje vrednosti

Nema

Umereno

> 1,5 x – 3,0 x ULN

Bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu leka Borteade na
0,7

mg/m

tokom

prvog

terapijskog ciklusa. Razmotriti
povećanje doze do 1,0 mg/m

ili

dalje smanjenje doze do 0,5
mg/m

tokom narednih ciklusa,

na osnovu toga kako pacijent
podnosi terapiju.

Teško

> 3 x ULN

Bilo koje vrednosti

Skraćenice:
SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza
AST – aspartat aminotransferaza
ULN – gornja granica normalnog opsega
* Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje bubrega
Farmakokinetika leka Borteade se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

21 od 38

bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 mL/min/1,73 m

); stoga, kod ovih pacijenata, nije potrebno

prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika leka Borteade izmenjena kod pacijenata sa teškom
insuficijecijom bubrega (CrCl < 20 mL/min/1,73 m

), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se

koncentracija leka Borteade može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti
odeljak Farmakokinetički podaci).

Pedijatrijski pacijenti
Ne preporučuje se primena leka Borteade kod dece mlađe od 18 godina, usled nedostatka podataka o
njegovoj bezbednosti i efikasnosti u navedenom uzrastu (videti odeljke Farmakodinamski podaci i
Farmakokinetički podaci).

Način primene

Lek Borteade je namenjen za intravensku ili subkutanu primenu. Lek Borteade ne treba primenjivati na drugi
način. Intratekalna primena je dovela do smrti.
Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Borteade, 3,5 mg se primenjuje kao intravenska injekcija u bolusu u trajanju
od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%)
rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Treba da prođe bar 72 sata do ponovne primene leka Borteade.

Subkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Borteade, 3,5 mg se primenjuje subkutano, u butinu (levu ili desnu) ili
abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati subkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto
injektovanja treba promeniti za narednu injekciju.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mestu primene tokom subkutane primene rastvora leka Borteade,
preporučuje se da se smanji koncentracija leka Borteade u rastvoru prilikom davanja leka subkutano
(Borteade 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prebacivanje na
intravensku primenu.

Kada se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće inforomacije u
SmPC tih lekova.

Kontraindikacije

Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koju pomoćnu supstancu (navedene u odeljku 6.1).
Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se Borteade daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba
konsultovati njihove Sažetke karakteristika leka.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada se lek Borteade primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke
karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Borteade. Kada se primenjuje talidomid, posebnu
pažnju treba obratiti na testiranje na utvrđivanje trudnoće i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (videti
odeljak Fertilitet i primena u periodu trudnoće i dojenja).

Intratekalna primena

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

22 od 38

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek Borteade, prašak
za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili subkutanu primenu. Ovaj lek se ne
sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javljaju
tokom terapije lekom Borteade. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak Neželjena
dejstva), zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija lekom Borteade vrlo često je povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija,
neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom lečenim
bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih
bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-
CAP), najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11.
dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog
ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio
je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim
lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom
težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja
trombocita < 75 000 / mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom
studije, uključujući 14% < 10000 / mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita
> 75000 / mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom
studije.

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% prema 5,8%)
trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (B + R-CAP), u poređenju sa terapijskom
grupom koja nije dobijala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-
CHOP]). U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kog
obima (6,3% u B+R-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (B + R-CAP: 4
pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U B + R-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju
trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije lekom Borteade. Stoga,
treba pratiti broj trombocita pre svake doze bortezomiba.
Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25 000/ mikrolitru, ili, u slučaju primene
kombinovane terapije sa melfalanom i predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/ mikrolitru (videti
odeljak Doziranje i način primene).
Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške
trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vreme terapije lekom Borteade potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa
diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju
trombocitima, kada je to klinički opravdano (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se
normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Koncentracija neutrofila je bila
najniža 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

23 od 38

započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78%
pacijenata u grupi sa B+R-CAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na
to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u
cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija
se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.
Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih
kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak Doziranje i način primene).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih lekom Borteade.
U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca
reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan +
prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan + prednizon (4%).

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi
pacijenata lečenih B+R-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak
Neželjena dejstva).

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod
pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u
anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije
za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne
profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je
dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva
PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi
se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati
na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente
treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija lekom Borteade veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom.
Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije.
Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5.
ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su
osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III studije koja je poredila intravensku i subkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne
neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala subkutano, i 41% u grupi koja je
dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

24 od 38

grupi koja je dobijala terapiju subkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim
putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa
bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.

Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom
pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u subkutani način
primene leka Borteade (videti odeljak Doziranje i način primene). Neuropatija je lečena suportivnim merama
i drugim terapijskim metodama.
Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom
evaluacijom kod pacijenata koji primaju lek Borteade u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato
da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili
obustavljanje terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih
neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptički napadi

Epileptički napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili
epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke
napade.

Hipotenzija

Terapija lekom Borteade je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva,
neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod
kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba (primenjenog intravenski) nisu imali
znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske
hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom leka Borteade.
Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog
nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili
bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se
oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju
hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod
ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijenta ili primeniti
mineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju
simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periodi nesvestice.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek
bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija a simptomi oboljenja
uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke
poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod
pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju
bortezomibom treba prekinuti.

Srčana insuficijencija

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

25 od 38

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane
insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući
faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje
srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije
potvrđena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji lekom Borteade, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih
oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i
akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak Neželjena dejstva). Neki od ovih događaja su bili
fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za
praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti
hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom Borteade
treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m

dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne
mijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama
terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom viskih doza citarabina (2
g/m

dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Insuficijencija bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom
bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

Insuficijencija jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod
pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka
Borteade i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke Doziranje i
način primene i Farmakokinetički podaci).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju lek
Borteade i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre,
hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba
(videti odeljak Neželjena dejstva).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije,

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

26 od 38

mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom
pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti
odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti.
Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti
odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente
pažljivo pratiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Potencijalne reakcije izazvane imunim kompleksima

Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest,
poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju
pojave ozbiljnih reakcija.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti
PIK bortezomiba od 35% (CI

90%

[1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je

potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4
(npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja
na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja
vrednosti PIK bortezomiba od 45% bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena
primena leka Borteade sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i
kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku
bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK bortezomiba
povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kod

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

27 od 38

pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima
koji primaju lek Borteade trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu
antidijabetika.

Fertilitet i primena u periodu trudnoće i dojenja

Kontracepcija kod žena i muškaraca
Generativno sposobni muškarci i žene moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom
perioda od 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća
Za lek Borteade ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba
nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj mladunaca pacova i
kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi
utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).
Lek Borteade ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva terapiju sa lekom
Borteade.
Ukoliko se lek Borteade koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok
primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno
ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom
periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi Programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lek
Borteade u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za talidomid.
Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje
Nije poznato da li se lek Borteade izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih
neželjenih dejstava leka Borteade na odojče, žene ne treba da doje dok primaju lek Borteade.

Fertilitet
Studije o uticaju bortezomiba na fertiliteta nisu sprovedene (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti
leka).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Borteade može da ima umeren uticaj na sposob nost upravljanja motornim vozilom i rukovanje
mašinama. Borteade može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno),
ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji lekom Borteade,
moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama (videti odeljak Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene leka Borteade sa povremenom učestalošću uključuju
srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

28 od 38

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije lekom Borteade su mučnina, dijareja, opstipacija,
povraćanje, premorenost, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija
(uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u
mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima
prikupljenim od 5 476 pacijenata od kojih je 3 996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m

.

Bortezomib je primenjivan kod 3 974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je
izražena kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100); retka (≥1/10000,
<1/1000); veoma retka (<1/10000), i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu
dostupnih podataka). Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem
redosledu. Tabela 7 je kreirana primenom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih lekom Borteade kao
monoterapija ili u kombinovanoj terapiji

Klasa

sistema

organa

Incidenca

Neželjeno dejstvo

Infekcije i infestacije

Često:

herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik),
pneumonija*, herpes simplex*, gljivična infekcija*

Povremeno:

Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa
(uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, herpes virus
infekcija*, herpetični meningoencefalitis

#

, bakterijemija

(uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis,
infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcija
kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

Retko:

Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epsein-Barr
virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom
postvirusnog umora

Maligne i benigne
neoplazme
(uključujući ciste i
polipe)

Retko:

Maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom
renalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benigna
neoplazma*

Poremećaji na nivou
krvi i limfnog sistema

Veoma često:

Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*,

Često:

Leukopenija*, limfopenija*

Povremeno:

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,
leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija

#

Retko:

Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*,
hiperviskozni sindrom, nespecifični poremećaj trombocita,
trombocitopenijska purpura, nespecifična oboljenja krvi,
hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija

Imunološki

Povremeno:

Angioedem

#

, preosetljivost*

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

29 od 38

poremećaji

Retko:

Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti
posredovana imunskim kompleksima Tip III

Endrokrinološki
poremećaji

Povremeno:

Cushing-ov sindrom*, Hipertireoidizam*, Neodgovarajuća
sekrecija antidiuretskog hormona

Retko:

Hipotireoidizam

Poremećaji
metabolizma i ishrane

Veoma često:

Smanjen apetit.

Često:

Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, povišene
koncentracije glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj
koncentracije enzima*

Povremeno:

Sindrom

lize

tumora*,

zaustavljanje

rasta*

hipomagnezemija*,

hipofosfatemija*,

hiperkalemija*,

hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednosti
mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti

Retko:

Hipermagnezemija*,

acidoza,

disbalans

elektrolita*,

nakupljanje

tečnosti,

hipohloremija*,

hipovolemija,

hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaj,
deficijencija vitamina B kompleksa, deficijencija vitamina
B12, giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol

Psihijatrijski
poremećaji

Često:

Poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji sna*

Povremeno:

Mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji*,
konfuzija*, nemir

Retko:

Suicidne misli*, poremećaj prilagođavanja, delirijum,
smanjeni libido

Poremećaji nervnog
sistema

Veoma često:

Neuropatija*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*,
neuralgija*

Često:

Motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu),
vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Povremeno:

Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*,
cerebelarni poremećaji koordinacije i poremećaj ravnoteže*,
gubitak memorije (isključujući demenciju)*, encefalopatija*,
sindrom

posteriorne

reverzibilne

encefalopatije

#

,

neurotoksičnost,

pojava

konvulzija*,

postherpetična

neuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu,
migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*,
parosmija

Retko:

Cerebralna

hemoragija*,

intrakranijalna

hemoragija

(uključujući subarahnoidalnu)*, otok mozga, tranzitorni
ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog
sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*,
paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla,
cerebrovaskularni poremećaji, lezije korena

nerva,

psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca,
nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija,
nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis,
balavljenje, hipotonija

Poremećaji na nivou Često:

Pojava otoka

u predelu oka*, poremećaj vida*,

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

30 od 38

oka

konjunktivitis*

Povremeno:

Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, zapaljenje
oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka,
pojačana lakrimacija, sekret iz očiju

Retko:

Kornealne

lezije*,

egzoftalmus,

retinitis,

skotom,

nespecifični poremećaji u predelu oka (uključujući i očne
kapke), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička
neuropatija

#

, različit stepen oštećenja vida (do slepila)*

Poremećaji na nivou
uha i centra za
ravnotežu

Često:

Vrtoglavica*

Povremeno:

Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do gluvoće
uključujući i gluvoću), nelagoda u uhu.

Retko:

Krvarenje iz uha, Vestibularni neuronitis, nespecifični
poremećaj uha

Kardiološki
poremećaji

Povremeno:

Tamponada srca*, kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca
(uključujući atrijalnu fibrilaciju), srčana insuficijencija
(uključujući levu i desnu komoru)*, aritmija*, tahikardija*,
palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući
perikardnu efuziju)*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*,
bradikardija

Retke:

Lepršanje pretkomora, infarkt miokarda*, atrioventrikularni
blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni
šok), Torsades de pointes, nestabilna angina, poremećaj
srčanih zalistaka*, koronarna insuficijencija, sinusni arest

Vaskularni
poremećaji

Često:

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*

Povremeno:

Cerebrovaskularni događaj

#

, tromboza dubokih vena*,

hemoragija*, tromboflebitis (uključujući superficijalni),
cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis,
crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni hematom)*,
loša

periferna

cirkulacija*,

vaskulitis,

hiperemija

(uključujući okularnu)*

Retko:

Periferni embolizam, limfedem, bledilo, eritromelalgija,
vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija

Respiratorni,
torakalni

i

medijastinalni
poremećaji

Često:

Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog
trakta*, kašalj*

Povremeno:

Plućni embolizam, pleuralna efuzija, plućni edem
(uključujući akutni plućni edem), alveolarna plućna
hemoragija

#

, bronhospazam, hronična opstruktivna bolest

pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*,
hipoksija, zapaljenje plućne maramice*, štucanje, curenje iz
nosa, disfonija, zviždanje u plućima

Retko:

Respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres
sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna
hipertenzija,

hemoptiza,

hiperventilacija,

ortopneja,

pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza,
bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intesticijalna bolest
pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvoća grla,
pojačana sekrecija u gornjim disajnim putevima, iritacija
grla, sindrom kašalja iz gornjih disajnih puteva

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

31 od 38

Gastrointestinalni
poremećaji

(videti

odeljak

Posebna

upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka)

Veoma često:

Mučnina i povraćanje*, dijareja*, opstipacija.

Često:

Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,
dispepsija,

stomatitis*,

abdominalna

distenzija,

orofaringealni

bol*,

abdominalni

bol

(uključujući

gastrointestinalni i bol u predelu slezine)*, poremećaj na
nivou usne duplje*, flatulencija

Povremeno:

Pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje
usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući ileus)*,
nelagodnost u abdomenu, ulceracije u usnoj duplji*,
enteritis*, gastritis*, krvarenje iz desni, gastroezofagealna
refluksna bolest*, kolitis (uključujući izazvan Clostridium
difficile)*, ishemijski kolitis

#

, gastrointestinalno zapaljenje*,

disfagija,

sindrom

iritabilnog

kolona,

nespecifični

gastrointestinalni poremećaj, naslage na jeziku, poremećaji
motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaji na nivou
pljuvačnih žlezda*

Retko:

Akutni pankreatitis, peritonitis*, oticanje jezika*, ascites,
ezofagitis, zapaljenje usana, fekalna inkontinencija, atonija
analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalne ulceracije i
perforacije*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret iz
rektuma, orofaringealno ljuspanje*, bol u predelu usana,
periodontitis, analne fisure, izmena pražnjenja creva,
proktalgija, abnormalni feces

Hepatobilijarni
poremećaji

(videti

odeljak

Posebna

upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka)

Često:

Abnormalne koncentracije hepatičkih enzima*

Povremeno:

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaje na nivou jetre),
hepatitis*, holestaza

Retko:

Insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom,
citomegalovirusni

hepatitis,

hepatična

hemoragija,

holelitijaza

Poremećaji na nivou
kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, pruritus*, eritem, suva koža.

Povremeno:

Erythema multiforme, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna
dermatoza, toksične erupcije na koži, toksična epidermalna
nekroliza

#

, Stevens-Jonhson-ov sindrom, dermatitis*,

poremećaj na nivou kose*, petehije, ekhimoze, lezije na
koži, purpura, kožne promene*, psorijaza, hiperhidroza,
noćno preznojavanje, dekubitalni ulkus

#

, akne*, pojava

plikova na koži (blister)*, poremećaj pigmentacije*

Retko:

Reakcije na kož, Jessner-ova limfocitna infiltracija, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije, subkutana hemoragija,
livedo reticularis, otvrdnuće kože, papule, reakcije
fotosenzitivne reakcije, seboreja, hladan znoj, nespecifični
kožni poremećaj, eritroza, ulceracije na koži, poremećaj na
nivou nokta

Poremećaji mišićno- Veoma često:

Mišićno-koštani bol*

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

32 od 38

skeletnog, koštanog i
vezivnog tkiva

Često:

Grčevi u mišićima*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost

Povremeno:

Grčenje mišića, oticanje zglobova, artritis*, ukočenost
zglobova, miopatije*, osećaj težine

Retko:

Rabdomioliza, sindrom

temporomandiblarnog zgloba,

fistula, efuzija zgloba, bol u predelu vilice, oboljenja kostiju,
infekcija i inflamacija mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*,
sinovijalna cista

Poremećaji na nivou
buburega i urinarnog
sistema

Često:

Oštećenje bubrega

Povremeno:

Akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna
insuficijencija*, infekcije urinarnog trakta*, znaci i simptomi
oboljenja urinarnog trakta*, hematurija*, retencija urina,
poremećaji mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*,
polakiurija

Retko:

Iritacija mokraćne bešike

Poremećaji
reproduktivnog
sistema i na nivou
dojki

Povremeno:

Vaginalna hemoragija, bol u predelu genitalija*, erektilna
disfunkcija

Retko:

Oboljenja testisa*, prostatitis, poremećaj na nivou dojki kod
žena, osetljivost na dodir u predelu epididimisa, epididimitis,
pelvični bol, vulvalna ulceracija

Kongenitalni

i

nasledni/genetski
poremećaji

Retko:

Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza

Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene

Veoma često:

Pireksija*, iscrpljenost, astenija

Često:

Edem (uključujući periferni edem), drhtavica, bol*,
malaksalost*

Povremeno:

Pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja*, edem lica*, reakcije
na mestu primene leka*, mukozni poremećaji*, bol u predelu
grudi, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*,
komplikacije povezane sa kateterom*, promene osećaja
žeđi*, neprijatan osećaj u predelu grudi, osećaj promene
telesne temperature*, bol na mestu primene injekcije*

Retko:

Smrt

(uključujući

iznenadnu),

otkazivanje

organa,

hemoragija na mestu injekcije*, kila (uključujući
hijatusnu)*, otežano zarastanje povreda*, zapaljenje, flebitis
na mestu injektovanja*, osetljivost na dodir, ulceracije,
iritabilnost, nekardijalni bol u predelu sredogruđa, bol na
mestu kateterizacije, osećaj prisustva stranog tela

Laboratorijska
ispitivanja

Često:

smanjenje telesne mase

Povremeno:

Hiperbilirubinemija*, abnormalne koncentracije proteina*,
porast telesne mase, abnormalnosti pri nalazu krvi*, porast
C-reaktivnog proteina u krvi

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

33 od 38

Retko:

Abnormalne vrednosti gasova u krvi*, abnormalnosti na
elektrokardiogramu

(uključujući

prolongaciju

QT

intervala)*, abnormalnosti u vrednosti INR*, smanjen
želudačni pH, pojačana agregacija trombocita, povišene
vrednosti troponina I, virusna identifikacija i serologija*,
abnormalnosti prilikom analize urina*

Povrede, trovanja i
proceduralne
komplikacije

Povremeno:

Padovi, kontuzije

Retko:

Reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*,ozlede
u predelu lica, povrede zglobova*, opekotine, formiranje
rana, bol u toku intervencije, ozlede nastale zračenjem*

Hirurške i medicinske
procedure

Retko:

Aktivacija makrofaga

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji
# iz postmarketinške upotrebe leka

Limfom Mantle ćelija (MCL)
Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u
dozi od 1,3 mg/m

u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-

CAP) u poređenju sa 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i
prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa
multiplim mijelomom, gde su ključne razlike prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena
dejstva povezana sa primenom kombinovane terapije (B + R-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i
ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih
neželjenih reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu leka Borteade. Primetne razlike u populaciji
pacijenata obolelih MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma predstavljale su
≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija,
limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis, i poremećaji na
nivou kose.
Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u B + R-CAP grupi i sa
najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru B + R-CAP grupe,
navedeni su u Tabeli 8. Uključene su takođe i neželjene reakcije identifikovane u B + R-CAP grupi koje su
istraživači smatrali za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa lekom Borteade, na bazi
prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena u donjoj tabeli na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost
se definiše na sledeći način: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do <
1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se definisati iz
dospupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućoj
ozbiljnosti. Tabela 8 je kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata u grupi pacijenata obolelih od limfoma Mantle ćelija, lečeni B +
R-CAP režimom:

Sistem Organa

Incidenca

Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije

Veoma često

Zapaljenje pluća*

Često

Sepsa (uključujući septični šok)*, Herpes zoster
(uključujući diseminovani i oftalmički), Infekcija
Herpes virusom*, Bakterijske infekcije*, Infekcije
gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, Gljivične
infekcije*, Herpes simplex*

Povremeno

Hepatitis B Infekcija*, Bronhopneumonija

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

34 od 38

Poremećaji na nivou krvi i
limfnog sistema

Veoma često

Trombocitopenija*,

Febrilna

neutropenija,

Neutropenija*,

Leukopenija*,

Anemija*,

Limfopenija*

Povremeno

Pancitopenija*

Imunološki poremećaji

Često

Preosetljivost*

Povremeno

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i
ishrane

Veoma često

Smanjen apetit

Često

Hipokalemija*, Abnormalni nivo glukoze u krvi*,
Hiponatremija*, Diabetes mellitus*, Zadržavanje
tečnosti

Povremeno

Sindrom lize tumora

Psihijatrijski poremećaji

Često

Poremećaji sna i smetnje sa snom*

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Periferna

senzorna

neuropatija,

Dizestezija*,

Neuralgija*

Često

Neuropatije*, Motorna neuropatija*, Gubitak svesti
(uključujući sinkopu), Encefalopatija*, Periferna
senzomotorna neuropatija, Vrtoglavica*, Disgeuzija*,
Autonomna neuropatija

Povremeno

Disbalans autonomnog nervnog sistema

Poremećaji na nivou oka

Često

Poremećaj vida*

Poremećaji na nivou uha i
centra za ravnotežu

Često

Disakuzija (uključujući tinitus)*

Povremeno

Vrtoglavica*, oštećenje

sluha

(i komplikacije

uključujući gluvoću)

Kardiološki poremećaji

Često

Srčana fibrilacija (uključujući atrijalnu), Aritmije*,
Srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu
komoru)*, Ishemija miokarda, Disfunkcija komora*

Povremeno

Kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni
šok)

Vaskularni poremećaji

Često

Hipertenzija*, Hipotenzija*, Ortostatska hipotenzija

Respiratorni,

torakalni

i

medijastinalni poremećaji

Često

Dispneja*, Kašalj*, Štucanje

Povremeno

Akutni

respiratorni

distres

sindrom,

Plućni

embolizam, Pneumonitis, Plućna hipertenzija, Plućni
edem (uključujući akutni)

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Simptomi mučnine i povraćanja*, Dijareja*,
Stomatitis*, Opstipacija

Često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući i krvarenje
iz mukoze)*, Distenzija abdomena, Dispepsija,
Orofaringealni bol*, Gastritis*, Ulceracije u ustima,
Abdominalne smetnje, Disfagija, Gastrointestinalna
zapaljenja*,

Abdominalni

bol

(uključujući

gastrointestinalni i bol iz slezine)*, Poremećaji na
nivou usta*

Povremeno

Kolitis (uključujući Clostridium difficile)*

Hepatobilijarni poremećaji

Često

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj funkcije
jetre)

Povremeno

Insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva

Veoma često

Poremećaj na nivou kose*

Često

Svrab*, Dermatitis*, Osip*

Poremećaji

mišićno- Često

Spazam mišića*, Mišićno-skeletni bol*, Bol u

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

35 od 38

skeletnog,

koštanog

i

vezivnog tkiva

ekstremitetima.

Poremećaji

na

nivou

buburega i urinarnog sistema

Često

Infekcije urinarnog trakta*

Opšti poremećaji i reakcije
na mestu primene

Veoma često

Pireksija*, Zamor, Astenija

Često

Edem (uključujući periferni), Drhtavica, Reakcije na
mestu davanja injekcije*, Malaksalost*

Laboratorijska ispitivanja

Često

Hiperbilirubinemija*,

Abnormalne

vrednosti*,

Smanjenje telesne mase, Porast telesne mase

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

Opis izdvojenih neželjenih dejstava
Reaktivacija herpes zoster virusa
Multipli mijelom
Kod 26% pacijenata koji su dobijali kombinaciju B+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija.
Incidenca herpes zoster virusa je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu
terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali profilaksu.

Limfom Mantle ćelija
Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi B + R-CAP. Incidenca herpes
zostera među pacijentima u B + R-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena
antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa
(videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B
Limfom Mantle ćelija
HBV infekcija sa fatalnim ishodom se desila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala
bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, cikofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4%
(n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (B + R-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod
pacijenata koji su dobijali B + R-CAP režim i R-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu
Multipli mijelom
U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom
(studija IFM-2005-01), ili deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u donjoj tabeli.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustave
terapije usled periferne neuropatije

IFM-2005-01

MMY-3010

V+D+Dx

B+Dx

T+Dx

B+T+Dx

(n=239)

(n=239)

(n=126)

(n=130)

Incidenca periferne
neuropatije (%):
PN svih gradusa

45

PN gradusa ≥ 2

31

PN gradusa ≥ 3

<1

0

Prekid

primene

usled PN (%)

<1

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

36 od 38

V+D+Dx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; B+Dx=bortezomib, deksametazon; T+Dx=talidomid, deksametazon;
B+T+Dx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija,
periferna senzorna neuropatija i polineuropatija.

Limfom Mantle ćelija
U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom
i prednizonom, (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u donjoj
tabeli:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled
periferne neuropatije

B + R-CAP
(N=240)

R-CHOP
(N=242)

Incidenca periferne neuropatije (%):
PN svih gradusa

PN gradusa ≥ 2

PN gradusa ≥ 3

Prekid primene usled pojave PN (%)

< 1

B+R-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin,
vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna
senzorna neuropatija i polineuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom Mantle ćelija
42,9% pacijenata u grupi B + R-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo
starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena,
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u B + R-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP
grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba primenjenog u monoterapiji kao subkutana u
odnosu na intravensku injekciju
U studiji faze III pacijenti koji su subkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe
intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti
3 i više, i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog
i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15%
niža u grupi koja je lek primala subkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i
više je bila 10% niža, i prekid primene usled periferne neuropatije 8% niži u grupi sa subkutanom primenom
u odnosu na intravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon subkutane primene
leka, i to uglavnom crvenilo. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je modifikacija doze
bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije; pruritus u jednom
slučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala subkutano, i 7% kada je
lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresivne bolesti“ je bila 18% u subkutanoj
grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog
mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešće
neželjeno dejstvo (svih stepena), koje se javljalo kod najmanje 25% pacijenata, bila je trombocitopenija

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

37 od 38

(55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i opstipacija (28%). Periferna neuropatija svih
gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website:

www.alims.gov.rs

e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje
Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa
nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim fatalnim ishodom. Videti odeljak
Pretklinički podaci o bezbednosti leka o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne
bezbednosti.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za lek Borteade. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne
znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer,
nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljak
Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci
Manitol (E421).

Inkompatibilnost

Borteade se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u delu 6.6.

Rok upotrebe

Rok upotrebe: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove
čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.
Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 h na temperaturi do 25°C
kada se pre primene čuva u originalnoj bočici ili špricu.
Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka pre primene ne sme preći 8 h.

Broj rešenja: 515-01-03993-13-001 od 18.01.2016. za lek BORTEADE

, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)

NAPOMENA:Ovo Uputstvo za lek je izmenjeno u skladu sa Zaključkom br. 515-14-00179-2016-8-003 od 11.05.2016.

38 od 38

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30ºC. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje:
-bočica od bezbojnog staka tip I,
-sivi gumeni zatvarač tip I,
-aluminijuska kapica sa plastičnim polipropilenskim poklopcem
-zaštitna plastična folija over-wrap (opcija)
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva
za rukovanje lekom)
Samo za jednokratnu upotrebu.
Lek Borteade je citotoksičan agens. Zbog toga je, kao i kod ostalih potencijalno toksičnih jedinjenja,
potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se
sprečio kontakt sa kožom.
OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM
BORTEADE JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.
Intravenska primena
Sadržaj svake bočice potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9
mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.
Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.
Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Subkutana primena
Sadržaj svake bočice potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju (9
mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.
Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.
Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.
Postupak pravilnog odlaganja
Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.