Bortezomib PharmaS 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

UPUTSTVO ZA LEK

Bortezomib PharmaS, 3,5mg, prašak za rastvor za injekciju
bortezomib

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, ili farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste
znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, ili farmaceutu ili
medicinskoj sestri . Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.
Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Bortezomib PharmaS i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što primite lek Bortezomib PharmaS

3.

Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Bortezomib PharmaS

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Bortezomib PharmaS i čemu je namenjen

Lek Bortezomib PharmaS sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“.
Proteazomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijskog rasta i funkcija. Utičući na njihovu funkciju, bortezomib
može da ubija tumorske ćelije.

Lek Bortezomib PharmaS se koristi u tretmanu multiplog mijeloma (rak koštane srži) kod pacijenata starijih
od 18 godina:
- samostalno (u monoterapiji), ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome ili deksametazonom kod pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja (progrediranja) bolesti nakon
što su primili bar jednu terapiju i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nije pogodna
- u kombinaciji sa lekovima koji sadrže melfalan ili prednizon, za pacijente čija bolest prethodno nije
lečena i koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza lekova za hemoterapiju uz transplantaciju
koštane srži
- u kombinaciji sa deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom, kod
pacijenata čija bolest nije lečena i pre dobijanja hemoterapije u visokim dozama uz transplantaciju
koštane srži (indukciona terapija).

Lek Bortezomib PharmaS se koristi za terapiju limfoma mantle ćelija (tip malignog tumora koji zahvata
limfne čvorove), u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod
pacijenata starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju
koštane srži.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Bortezomib PharmaS

Recite Vašem lekaru ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma,
preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lek Bortezomib PharmaS ne smete primati:

- ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu bortezomib, bor, ili bilo koju od pomoćnih materija
(navedene u Odeljku 6)
- ukoliko imate teže poremećaje funkcije srca ili pluća.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara ako ste ikad imali:

mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca

probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj trombocita u Vašoj krvi

dijareju (proliv), konstipaciju (zatvor), mučninu ili povraćanje

nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost

probleme sa bubrezima

umerena do teška oboljenja jetre

ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti

probleme sa srcem i krvnim pritiskom

nedostatak daha ili kašalj

napade (konvulzije)

herpes zoster (promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)

simptome lize (razaranja) tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija,

gubitak vida, smetnje pri disanju ili otežano disanje (nedostatak daha)



gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci

ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.

Pre i tokom Vašeg lečenja lekom Bortezomib PharmaS, moraćete redovno da radite laboratorijske analize
krvi, kako biste mogli da kontrolišete broj krvnih ćelija.

Ukoliko imate limfom mantle ćelija, i uz lek Bortezomib PharmaS dobijate rituksimab, trebalo bi da se
obratite Vašem lekaru u slučaju da:

mislite da imate, ili ste nekada imali hepatitis (infektivno oboljenje jetre). U nekoliko slučajeva,

pacijenti koji su imali hepatitis B, mogu imati remisiju (ponovno vraćanje bolesti), što nekada može
biti fatalno. Ukoliko ste nekada imali hepatitis B infekciju, trebalo bi da lekar pažljivo utvrdi da li postoje
znaci aktivne infekcije.

Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje dobijate uz lek Bortezomib PharmaS, kako biste se
informisali o merama opreza koje treba da preduzmete pre otpočinjanja primene terapije lekom Bortezomib
PharmaS. Ako dobijate talidomid, potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na
sprečavanje začeća (pogledajte odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Deca i adolescent

Lek Bortezomib PharmaS ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto je nepoznato kako će lek

delovati na njih.

Drugi lekovi i Bortezomib PharmaS

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one
koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obavezno recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:
- ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija
- ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije
- rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija
- karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije
- kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi kod depresije ili drugih stanja
- oralne antidijabetike.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Bortezomib PharmaS ne smete primenjivati ako ste trudni, osim ako to nije apsolutno neophodno.

Žene, kao i muškarci koji primaju lek Bortezomib PharmaS moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije
tokom lečenja i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah
obavestite Vašeg lekara.

Ne smete da dojite tokom primene lekom Bortezomib PharmaS. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je
bezbedno ponovo otpočeti dojenje po završetku lečenja.

Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u
kombinaciji sa talidomidom, morate slediti program namenjen prevenciji trudnoće za vreme uzimanja
talidomida (videti Uputstvo za lek talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bortezomib PharmaS može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte
voziti ili rukovati alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih nemate, budite
oprezni.

3. Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Bortezomib PharmaS prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina).

Uobičajena početna doza leka Bortezomib PharmaS je 1,3 mg/m

2

telesne površine dva puta nedeljno. Vaš

lekar može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepena
ispoljavanja određenih neželjenih dejstava, kao i od Vašeg opšteg zdravstvenog stanja (npr. ako imate neko
od oboljenja jetre).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili supkutano 4 doze ovog
leka, 1., 4., 8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni period bez terapije. Ovaj period
od ukupno 21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa
(24 nedelje).

Lek Bortezomib PharmaS Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim doksorubicinom
inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome, dobićete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu lečenja koji
traje 21 dan, dok će pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome u dozi od 30 mg/m

kao intravenska

infuzija biti primenjen 4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije bortezomiba.
Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete ovaj lek intravenski ili
supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1., 2.,
4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.
Možete primiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Prethodno nelečeni multipli mijelom
Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko niste predviđeni za transplantaciju koštane srži,
primaćete lek Bortezomib PharmaS zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.
U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja).
Dobićete 9 terapijskih ciklusa (54 nedelje):
* U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11.,
22., 25., 29. i 32. dana.
* U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29.
dana.
Melfalan (u dozi od 9 mg/m

) i prednizon (60 mg/m

) se uzimaju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje

tokom svakog terapijskog ciklusa.

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i predviđeni ste za transplantaciju koštane srži, primaćete
lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa deksametazonom, ili deksametazonom i
talidomidom, kao početnu (indukcionu) terapiju.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib PharmaS ćete
primati intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete uzimati oralno u dozi
od 40 mg, i to 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.
Možete dobiti maksimalno 4 terapijska ciklusa (12 nedelja terapije).

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje
jednog terapijskog ciklusa iznosi 28 dana (4 nedelje).
Deksametazon u dozi od 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9.,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
bortezomibom koji traje 28 dana; talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i
ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i dalje se može
povećavati do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa pa nadalje.
Možete primiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa (24 nedelje terapije).

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma mantle ćelija, primićete lek Bortezomib PharmaS intravenski
ili supkutano zajedno sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.
Lek Bortezomib PharmaS se primenjuje intravenski ili supkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi
period odmora bez primene leka do 21. dana. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom.
Možete primiti maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib PharmaS, kao
intravenska infuzija:

rituksimab, u dozi od 375 mg/m

, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

i doksorubicin u dozi od 50

mg/m

prednizon se uzima oralno u dozi od 100 mg/m

, 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom

Bortezomib PharmaS.

Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS
Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Primićete lek Bortezomib PharmaS u
specijalizovanoj medicinskoj ustanovi, pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka sa iskustvom u davanju
citotoksičnih lekova.
Bortezomib PharmaS je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Ovo će uraditi zdravstveni radnik.
Ovako pripremljen rastvor će Vam biti injektovan (primenjen) u venu ili ispod kože. Injektovanje u venu je
veoma brzo, tokom 3 do 5 sekundi. Injektovanje u potkožno tkivo se obavlja u predelu butine ili trbuha.

Ako ste primili više leka Bortezomib PharmaS nego što treba

Ukoliko ste primili veću dozu leka Bortezomib PharmaS nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim
lekarom ili medicinskom sestrom!

S obzirom na to da će Vam ovaj lek primeniti zdravstveni radnik, lekar ili medicinska sestra, malo je
verovatno da može doći do predoziranja.
Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.

Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma mantle
ćelija, odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

- grčevi mišića, mišićna slabost
- konfuzija, slabljenje vida koje može napredovati do gubitka vida, slepilo, napadi (konvulzije),
glavobolja
- kratak dah, otok stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica
- kašalj i otežano disanje ili stezanje u predelu grudi.

Terapija lekom Bortezomib PharmaS, veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih
zrnaca i trombocita u krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih laboratorijskih analiza krvi pre i tokom
terapije lekom Bortezomib PharmaS, kako bi se redovno proveravao broj krvnih zrnaca. Možda će doći do
smanjenja broja:

- trombocita (krvnih pločica), zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica, ili krvarenja bez vidljivih
povređivanja (npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozga ili jetri)
- crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima sličnim zamoru i bledilo obraza
- belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ukoliko primate lek Bortezomib PharmaS radi lečenja multiplog mijeloma, moguća neželjena dejstva
su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)
- osetljivost, ukočenost, peckanje ili senzacije žarenja kože, ili bol u šakama ili stopalima, usled
oštećenja nerava
- smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca (videti gore)
- groznica
- mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
- konstipacija, sa ili bez nadimanja (može biti teška)
- proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar Vam može dati još neki lek
za kontrolu proliva
- zamor, osećaj slabosti
- bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)
- nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvestice
- visok krvni pritisak
- smanjena funkcija bubrega
- glavobolja
- opšti osećaj malaksalosti, bol, vertigo, nesvestica, osećaj slabosti ili gubitak svesti
- drhtavica
- infekcije, uključujući pneumoniju, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa
iskašljavanjem, simptomi slični gripu
- herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
- bol u grudima ili kratak dah prilikom fizičke aktivnosti (vežbanja)
- različite forme osipa
- svrab, izrasline na koži ili suva koža
- crvenilo lica ili popucali kapilari
- crvenilo kože
- dehidratacija
- gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi (flatulencija), bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili

želuca

- promenjena funkcija jetre
- ranice u ustima ili na usnama, suva usta, ulceracije u ustima ili bol u grlu
- gubitak telesne mase, gubitak čula ukusa
- mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima ili ekstremitetima
- zamućen vid
- infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
- krvarenje iz nosa
- teški poremećaji sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno
raspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija
- pojava otoka, uključujući predeo oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)
- srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen
srčani ritam
- otkazivanje bubrega
- zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama i plućima
- problemi sa zgrušavanjem krvi
- oslabljena cirkulacija
- zapaljenje srčane maramice ili pojava tečnosti unutar nje
- infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i
celulitis
- pojava krvi u stolici, ili krvarenja iz mukoznih membrana, npr. usta, vagine
- cerebrovaskularni poremećaji

- paraliza, napadi (konvulzije), padovi, poremećaji kretanja, poremećene, izmenjene, ili smanjene čulne
senzacije (dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji
- artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu, kao i vilice
- poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može preuzeti dovoljne količine kiseonika.
Neki od ovih poremećaja uključuju probleme sa disanjem, kratak daha prilikom izvođenja
fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka
disanja, zviždanje u plućima
- štucanje, poremećaji govora
- pojačano ili smanjeno stvaranje mokraće (usled oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteini u
mokraći, zadržavanje tečnosti
- promenjeno stanje svesti, konfuzija, oštećenje ili gubitak pamćenja
- hipersenzitivnost (preosetljivost)
- gubitak sluha, gluvoća ili zvonjava u ušima, osećaj neprijatnosti u ušima
- hormonski poremećaji koji utiču na resorpciju soli i vode
- preterano aktivna štitasta žlezda
- nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
- iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suvo oko, infekcije oka, pojava iscedka iz
očiju, poremećaj vida, krvarenje oka
- otok limfnih žlezda
- ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama
- gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
- alergijske reakcije
- crvenilo ili bol na mestu primene injekcije
- bol u ustima
- infekcije ili zapaljenja u ustima, ulceracije u ustima, jednjaku, želucu i crevima, nekada povezani sa bolom
ili krvarenjem, usporenim pokretima creva (uključujući blokadu creva), osećajem neprijatnosti u jednjaku ili
abdomenu, otežano gutanje, povraćanje krvi
- kožne infekcije
- bakterijske i virusne infekcije
- infekcije zuba
- zapaljenje gušterače (pankreasa), opstrukcija žučnog kanala
- bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom
- povećanje telesne mase
- žeđ
- hepatitis
- poremećaji na mestu primene injekcije ili povezani sa medicinskim sredstvom kojim se primenjuje
injekcija
- kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), pojava čireva na koži
- modrice, padovi i povrede
- zapaljenja ili krvarenje krvnih sudova, nalik na male crvene ili ružičaste tačkice (obično na nogama) do
velikih pečata nalik na modrice ispod kože ili u tkivu
- benigne ciste
- ozbiljno reverzibilno stanje mozga koje uključuje napade (konvulzije), visok krvni pritisak, glavobolje,
premorenost, konfuziju, slepilo ili druge probleme sa vidom

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)
- srčane tegobe, uključujući anginu i srčani udar (infarkt)
- naleti crvenila
- promena boje (diskoloracija) vena
- zapaljenje nerava duž kičmene moždine
- problemi sa ušima, krvarenje iz uha
- oslabljena aktivnost štitaste žlezde
- Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi nastali blokadom hepatičnih vena)
- izmenjena funkcija creva
- krvarenje u mozgu
- žućkasta prebojenost očiju i kože (žutica)

- znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok), koji mogu biti praćeni: otežanim disanjem, bolom ili
stezanjem u grudima, osećajem vrtoglavice/nesvestice, intenzivnim svrabom ili pojavom neravnina na koži,
otokom lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem i kolaps
- poremećaj dojki
- vaginalna sekrecija
- otok u predelu genitalija
- nepodnošenje alkohola
- mršavljenje, gubitak telesne mase
- povećan apetit
- stvaranje fistula (neprirodno uzanih kanala između nekog patološkog žarišta ili organa s površinom kože ili
sluzokože)
- nakupljanje tečnosti u zglobovima
- formiranje cisti na ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
- prelomi
- kidanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama
- otok jetre, krvarenje iz jetre
- kancer bubrega
- kožne promene nalik na psorijazu
- kancer kože
- bledilo kože
- povećanje broja krvnih pločica (trombocita) ili plazma ćelija (vrsta leukocita) u krvi
- reakcije na transfuziju krvi
- delimični ili potpuni gubitak vida
- smanjen seksualni nagon
- pojačana salivacija
- izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica (egzoftalmus)
- povećana osetljivost na svetlost
- ubrzano disanje
- rektalni bol
- pojava kamenčića u žučnoj kesi
- kila
- povrede
- krhki ili slabi nokti
- povećano nagomilavanje proteina u vitalnim organima
- koma
- ulceracije/čirevi (zapaljenjska oštećenja sluzokože) creva
- otkazivanje organa
- smrt

Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma
mantle ćelija, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)
- zapaljenje pluća
- gubitak apetita
- osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži, ili bol u šakama ili stopalima, usled
oštećenja nerava
- mučnina i povraćanje
- dijareja (proliv)
- ulceracije (zapaljenjske promene sluzokože praćene razaranjem) u ustima
- konstipacija (zatvor)
- bol u mišićima, bol u kostima
- gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake
- zamor, osećaj slabosti
- groznica
Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

- herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
- infekcija virusom herpes
- bakterijske i virusne infekcije
- infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu
- gljivične infekcije
- preosetljivost (alergijske reakcije)
- nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost organizma) na normalne vrednosti
insulina
- zadržavanje tečnosti u organizmu
- poteškoće ili problemi sa spavanjem
- gubitak svesti
- izmenjeno stanje svesti, konfuzija
- osećaj vrtoglavice
- ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, preznojavanje
- poremećaji vida, zamućen vid
- srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol ili neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčani
ritam
- povišen ili snižen krvni pritisak
- nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja tela, što može izazvati nesvesticu
- nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti
- kašalj
- štucanje
- zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
- krvarenje u crevima ili želucu
- gorušica
- bol u predelu želuca, nadimanje
- otežano gutanje
- infekcija ili zapaljenje želuca i creva
- bol u želucu
- ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu,
- poremećaj funkcije jetre
- svrab na koži
- crvenilo kože
- osip
- mišićni spazam (grč)
- infekcije mokraćnih puteva
- bol u ekstremitetima
- pojava otoka čitavog tela, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva
- drhtanje
- crvenilo i bol na mestu primene injekcije
- opšti osećaj malaksalosti
- gubitak telesne mase
- porast telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)
- hepatitis
- znakovi ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje u
grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava neravnina (izraslina) na koži,
otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje i kolaps
- poremećaji kretanja, paraliza, trzanje mišića
- vertigo
- gubitak sluha, gluvoća
- poremećaji koji zahvataju pluća, i tako onemogućavaju preuzimanje dovoljne količine kiseonika i njegovu
dostupnost do svih delova tela. Simptomi su teškoće prilikom disanja, nedostatak daha prilikom fizičke
aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano, ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje
u plućima

- formiranje krvnih ugrušaka u plućima
- žuta prebojenost očiju i kože (žutica)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Bortezomib PharmaS

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete primenjivati lek Bortezomib PharmaS posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem
pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Rekonstituisani rastvor:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1,0 mL ili 3,5 mL
0,9% rastvora natrijum-hlorida (1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-
hlorida (samo 3,5 mg za supkutanu primenu) u toku 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u
polipropilenskom špricu.
S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne
upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude
duže od 24 časa na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rekonsitucija ne sprovodi pod kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Bortezomib PharmaS

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži: 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).
Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Pomoćne supstance: manitol (E421).

Kako izgleda lek Bortezomib PharmaS i sadržaj pakovanja

Izgled:

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je:
Bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim
polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:
PHARMAS D.O.O. BEOGRAD,
Viline vode bb, Beograd.

Proizvođač:

1. SYNTHON HISPANIA S.L., C/Castelló n°1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija

2. SYNTHON S.R.O. Brrnenska 32 / čp. 597, Blansko, Češka

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača za puštanje

u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03269-16-001 od 29.01.2018.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Bortezomib PharmaS, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom
inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim
multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena
transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih
pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih
doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom,
indikovan je za indukcionu početnu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim
mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih
ćelija hematopoeze.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija
koji nisu pogodni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Doziranje i način primene

Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju
bolesnika sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije.
Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib PharmaS (videti odeljak Posebne mere opreza pri
odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma (odnosi se na pacijente koji su prethodno
dobili bar jedan terapijski ciklus)

Monoterapija
Bortezomib prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj
dozi od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu

lečenja, koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno tri nedelje se smatra jednim
terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog
odgovora, prime još dva dodatna terapijska ciklusa leka bortezomib. Takođe se preporučuje da pacijenti koji
reaguju na lek, kod kojih je zabeležen terapijski odgovor, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime
ukupno 8 ciklusa terapije leka bortezomib. Između dve uzastopne doze leka bortezomiba mora da prođe najmanje
72 sata.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena
ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu
(pogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Kada se povuku simptomi toksičnosti,terapija lekom bortezomib može da se započne ponovo sa dozom
smanjenom za 25% (1,3 mg/m

smanjeno na 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

smanjeno na 0,7 mg/m

). Ukoliko se znaci

toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom
bortezomib, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako
je prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom bortezomib samo posle pažljive procene
odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lekom bortezomib

Stepen periferne neuropatije

Prilagođavanje doze i režima

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih
refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcije

Nema

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi;
utiče ograničavajuće na dnevne aktivnosti (ADL -
engl. ctivites of Daily Living)**)

Smanjiti dozu bortezomib na 1,0 mg/m

ili
promeniti terapijski režim primene leka
bortezomib na 1,3 mg/m

2

jednom nedeljno

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi;
ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u
svakodnevnom životu, ADL***)

Prekinuti terapiju lekom bortezomib dok se ne
povuku simptomi toksičnosti. Kada se
toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju
lekom Bortezomib PharmaS, ali smanjiti dozu
na 0,7 mg/m

i lek primeniti jednom nedeljno

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice;
indikovana hitna intervencija) i/ili teška autonomna
neuropatija

Prekinuti primenu leka Bortezomib PharmaS

*Na osnovu prilagođavanja doze u ispitivanjima lečenja multiplog mijeloma u kliničkim ispitivanjima faze II i III

kod multiplog mijeloma kao i prilikom postmarketinškog praćenja.
Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima Toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI
Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0)
** Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće,
upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.
*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,
samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome

Bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane
injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj tronedeljni period se smatra
jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.
Pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome se primenjuje u dozi od 30 mg/m

4. dana terapijskog ciklusa

lekom bortezomib putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata nakon primenjene injekcije leka bortezomib.

Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti podnose terapiju i dok ne dođe do progresije
bolesti. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog
dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih koncentracije
paraproteina nastavljaju da se smanjuju i nakon 8 terapijskih ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok
ga podnose i dok je prisutan odgovor na lečenje.

Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog doksorubicina inkorporiranog u lipozome, pogledati
odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane
injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i

11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od tri nedelje smatra se jednim terapijskim
ciklusom lečenja. Između dve uzastopne doze leka bortezomib, potrebno je da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu
bortezomibom.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bost stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ovog
kombinovanog lečenja, mogu nastaviti primenu iste kombinovane terapije tokom najviše 4 dodatna ciklusa..

Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka bortezomib u kombinovanoj terapiji treba pratiti smernice o izmeni doze opisane u
delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za
transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u
kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se
smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. – 4. ciklusa, lek bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11.,
22., 25., 29. i 32. dana. U periodu 5. – 9. ciklusa, lek bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29.
dana. Između dve uzastopne doze leka bortezomib treba da prođe najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa
lekom bortezomib.
Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib dva puta nedeljno (1.-4. ciklus)

Nedelja

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m

) Dan

--

-- Dan

1 4

Dan Dan

8 11

pauza Dan Dan

22 25

Dan Dan
29 32

pauza

M (9 mg/m

)

P (60 mg/m

)

Dan Dan Dan Dan

1 2 3 4

-- --

pauza

-- --

-- --

pauza

Bortezomib jednom nedeljno (5.-9. ciklus)

Nedelja

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg/m

) Dan

--

-- --

1

Dan
8

pauza Dan

22

Dan
29

pauza

M (9 mg/m

)

P (60 mg/m

)

Dan Dan Dan Dan

1 2 3 4

-- --

pauza

-- --

-- --

pauza

B = bortezomib , M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa
melfalanom i prednizonom

Pre početka novog terapijskog ciklusa lečenja:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10

/L, a ANC (absolute neutrophil count) tj. apsolutni broj neutrofila

treba da bude veći ≥1,0 x 10

/L

Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje

Hematološka toksičnost u toku ciklusa
● Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa
zapažena produžena neutropenija 4stepena
ili trombocitopenija, ili trombocitopenija
sa krvarenjem u prethodnom ciklusu.

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u
sledećem ciklusu.

● Ukoliko je broj trombocita ≤30 x 10

/L ili

apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤0,75 x 10

/L na

dan primene leka bortezomib (izuzev dana 1)

Terapiju lekom bortezomib treba obustaviti.

● Ukoliko više doza leka bortezomib u
ciklusu nije primenjeno (≥3 doze u toku
dvonedeljne primene ili ≥2 doze u toku
jednonedeljne primene)
jednonedeljne primene)

Dozu leka bortezomib treba smanjiti za 1 dozni
nivo (od 1,3 mg/m

na 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

na 0,7

mg/m

)

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti

Terapiju lekom bortezomib treba obustaviti sve
dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1.
stepena ili osnovnog nivoa. Nakon čega se
terapija lekom bortezomib može ponovo
započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni
nivo (od 1,3 mg/m

na 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

na 0,7 mg/m

). U slučaju neuropatskog bola

izazvanog lekom bortezomib i/ili periferne
neuropatije, pričekati sa primenom i/ili
prilagođavati terapiju lekom bortezomib kao
što je označeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren
nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za
transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom
u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8.

i 11. dan) a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od 3 nedelje smatra
se terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza leka bortezomib mora da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
lekom bortezomib.

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u
preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11.

dana, a zatim sledi 17-dnevni period bez primene leka (od 12-28. dana). Ovaj period od 4 nedelje (28 dana) smatra
se jednim terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza leka bortezomib mora da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
lekom bortezomib.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi,
nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga se može dalje povećati na 200 mg dnevno
počev od drugog ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa sa ovom kombinacijom lekova. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli
najmanje parcijalan odgovor prime dodatna 2 ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka bortezomib kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim
multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

B + Dx

1. do 4. ciklus

Nedelja

1

2

3

B (1,3 mg/m

)

Dan 1, 4

Dan 8, 11

pauza

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

B + Dx+T

1. ciklus

Nedelja

1

2

3

4

B (1,3 mg/m

)

Dan 1, 4

Dan 8, 11

pauza

pauza

T 50 mg

Dnevno

Dnevno

T 100 mg

a

Dnevno

Dnevno

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

2. do 4.

b

ciklus

B (1,3 mg/m

)

Dan 1, 4

Dan 8, 11

pauza
odmora

pauza
odmora

T 200 mg

a

Dnevno

Dnevno

Dnevno

Dnevno

Dx 40 mg

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

B=bortezomib ; Dx=deksametazon; T=talidomid

a

Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza 50 mg

i na 200 mg počev od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi.

b

Pacijenti koji nakon 4. ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka bortezomib potrebno je slediti smernice za promenu doze opisane za
monoterapiju.
Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim lekovima,
treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama
iz Sažetka karakteristika leka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL, od engl.montle cell
lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-CAP)

Lek bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom
injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve

nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od
3 nedelje (21 dan) se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje leka bortezomib u 6 ciklusa,
iako se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan tek u 6. ciklusu, mogu primeniti dva
dodatna terapijska ciklusa leka bortezomib. Između dveju uzastopnih doza leka bortezomib mora proteći najmanje
72 sata.

Sledeći lekovi se mogu primenjivati 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska infuzija:
rituksimab u dozi od 375 mg/m

, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

i doksorubicin u dozi od 50 mg/m

.

Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m

, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa

lekom bortezomib.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥1500

ćelija/mikrolitru

Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili

sekvestriranom slezinom

Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8g/dL



Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Terapija lekom bortezomib se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa
bortezomibom, stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem
tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa
standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba
razmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuziju trombocita za lečenje
trombocitopenije, treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje terapije

Hematološka toksičnost

Neutropenija stepena ≥ 3 sa groznicom,

neutropenija 4stepena u trajanju dužem od
7 dana, broj trombocita < 10 000
ćelija/mikrolitru

Primena leka bortezomib mora biti prekinuta na 2
nedelje, dok pacijent ne postigne apsolutni broj
neutrofila (ANC) ne dostigne vrednost od ≥ 750
ćelija/mikrolitru, i broj trombocita ≥ 25 000
ćelija/mikrolitru.

• Ukoliko se nakon obustave terapije
bortezomibom, toksičnost ne povuče do gore
definisanih vrednosti, terapija lekom
bortezomib se mora potpuno obustaviti.

• Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta se
dostignu vrednosti apsolutnog broja neutrofila
(ANC ) ≥ 750
ćelija/mikrolitru i broj trombocita ≥ 25 000
ćelija/mikrolitru, lek bortezomib se može ponovo
uvesti u terapiju, u dozi umanjenoj za jedan dozni
interval (od 1,3 mg/m

do 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

do 0,7 mg/m

).

ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2).

Ukoliko je broj trombocita < 25 000

ćelija/mikrolitru ili je vrednost apsolutnog
broja neutrofila (ANC) < 750
ćelija/mikrolitru na dan primene leka
bortezomib (pod uslovom da nije 1. dan

svakog ciklusa)

Terapiju lekom bortezomib se mora obustaviti

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti, za koju se
smatra da je povezana sa primenom leka bortezomib

Terapija lekom bortezomib mora se obustaviti dok
se simptomi toksičnosti ne vrate bar do 2..nivoa.
Nakon toga se terapija lekom bortezomib može
nastaviti sa dozom umanjenom za jedan dozni
interval (od 1,3 mg/m

2

do 1 mg/m

, ili od 1 mg/m

do 0,7 mg/m

). Kod neuropatskog bola povezanog

sa terapijom lekom bortezomib, i/ili periferne
neuropatije, treba pričekati sa primenom i/ili
izmeniti dozu leka b

ortezomib, kako je to navedeno

u Tabeli 1

Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba
razmotriti odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz SmPC
drugih primenjenih lekova.

Posebne populacije

Stariji pacijenti
Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa
multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim
mijelomom koji ispunjavaju uslove za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija
hematopoeze, stoga se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali
bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod
pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (B+R-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana
(videti odeljak Neželjena dejstva).

Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati
preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba
započeti sa nižom dozom leka bortezomib koja iznosi 0,7 mg/m

po injekciji tokom prvog ciklusa, a

nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m

ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m

, na osnovu

toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

i Farmakokinetički podaci).

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze leka bortezomib kod pacijenata sa poremećajem funkcije
jetre

Stepen oštećenja
funkcije jetre*

Koncentracija

bilirubina

Koncentracije
SGOT (AST)

Prilagođavanje početne doze

Blago

≤ 1,0 x

ULN

>

ULN

Nema

> 1,0x-1,5x

ULN

bilo koje vrednosti

Nema

Umereno

> 1,5x-3x

ULN

bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu leka bortezomib
na 0,7 mg/m

tokom prvog

terapijskog ciklusa. Razmotriti
povećanje doze do 1,0 mg/m

ili

dalje smanjenje doze do 0,5
mg/m

tokom narednih ciklusa, na

osnovu toga kako pacijent podnosi
terapiju.

Teško

> 3x

ULN

bilo koje vrednosti

Skraćenice:
SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza
AST – aspartat aminotransferaza
ULN – gornja granica normalnog opsega
* Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer za
hemioterapiju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega
(klirens kreatinina (CLcr > 20 mL/min/1,73 m

); stoga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CLcr< 20 mL/min/1,73 m

), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracija leka bortezomib

može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljeni (videti odeljke
Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku
Farmakodinamski podaci, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primene

Bortezomib PharmaS 3,5mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu.
Bortezomib PharmaS ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib PharmaS, 3,5 mg se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u
trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter mora isprati 9 mg/mL
(0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib PharmaS mora da
prođe najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib PharmaS, 3,5 mg se primenjuje supkutano, u butinu (levu ili desnu) ili
abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto
injektovanja treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mestu primene tokom supkutane primene rastvora leka Bortezomib PharmaS,
preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortezomib PharmaS u rastvoru prilikom davanja leka supkutano
(Bortezomib PharmaS 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na
intravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće
informacije u Sažetku karakteristika tih lekova.

Kontraindikacije

Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koju pomoćnu supstancu (navedene u odeljku Lista pomoćnih
supstanci).Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba
konsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke
karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom bortezomib. Kada se primenjuje talidomid,
posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na prevenciju trudnoće (videti odeljak
Plodnost, trudnoća i dojenje).

Intratekalna primena

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek bortezomib,
prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili supkutanu primenu.

Ovaj lek se ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja
tokom terapije lekom bortezomib. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak Neželjena
dejstva), i zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija,
neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom lečenim
bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih
bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-
CAP), najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11.
dana svakog

ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog ciklusa.

Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno
40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji
sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila
povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000 / mikrolitru,
90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000 /
mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000 / mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata
imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% prema 5,8%)
trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (B + R-CAP), u poređenju sa terapijskom
grupom koja nije dobijala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-
CHOP]). U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kog
obima (6,3% u B+R-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (B + R-CAP: 4
pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U B + R-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju
trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom. Stoga,
treba pratiti broj trombocita pre svake doze leka bortezomib.

Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je

broj trombocita < 25 000/ mikrolitru, ili, u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i
predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/ mikrolitru (videti odeljak 4.2). Treba pažljivo proceniti odnos
koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od
krvarenja.

Za vreme terapije lekom bortezomib potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa
diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju
trombocitima, kada je to klinički opravdano (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se
normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Koncentracija neutrofila je bila
najniža 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do
započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78%
pacijenata u grupi sa B+RCAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na
to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u
cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija
se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.
Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih
kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak Doziranje i način primene).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih lekom bortezomib.
U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca
reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan +
prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan + prednizon (4%).

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi
pacijenata lečenih B+R-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak
Neželjena dejstva).

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod
pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u
anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije
za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne
profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je
dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva
PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi
se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati
na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente
treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija lekom bortezomib veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom.
Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije.
Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5.
ciklusa. Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije,
kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne
neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano, i 41% u grupi koja je
dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u
grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim
putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa
bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.

Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom
pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način
primene leka bortezomib (videti odeljak Doziranje i način primene). Neuropatija je lečena suportivnim
merama i drugim terapijskim metodama.
Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom
evaluacijom kod pacijenata koji primaju lek bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je
poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili
obustavljanje terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih
neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili
epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke
napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva,
neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod

kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba (primenjenog intravenski) nisu imali
znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske
hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba.
Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog
nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili
bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje
se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju
hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod
ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primeniti
mineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju
simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periode nesvestice.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali
bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja
uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke
poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod
pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju
bortezomibom treba prekinuti.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane
insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući
faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje
srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična
veza nije potvrđena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih
oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i
akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak Neželjena dejstva). Neki od ovih događaja su bili
fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za
praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti
hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom
bortezomib treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m

dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne
mijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama
terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom viskih doza citarabina (2
g/m

dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Insuficijencija bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom
bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

Insuficijencija jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod
pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka
bortezomib i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke Doziranje i
način primene i Farmakokinetički podaci).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib
i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre,
hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba
(videti odeljak Neželjena dejstva).

Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije,
mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom
pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti
odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti.
Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti
odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente
pažljivo pratiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima

Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima, kao što su serumska
bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti u
slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Lek Bortezomib PharmaS sadrži manitol, koji može imati blago laksativno dejstvo.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti
PIK-a bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je
potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4
(npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja
na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja

vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena
primena leka bortezomib sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin,
fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku
bortezomiba (primenjenog intravenski), a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomiba
povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kod
pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima
koji primaju lek bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu

antidijabetika.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod žena i muškaraca
Generativno sposobni muškarci i žene treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom
perioda od 3 meseca nakon prestanka terapije lekom bortezomib.

Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni bortezomiba tokom trudnoće. Teratogeni potencijal
bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića, pri
najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi
utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).
Lek bortezomib ne sme se primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene
zahteva terapiju bortezomibom.
Ukoliko se lek bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok
primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno
ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom
periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lek
bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za
talidomid. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje
Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih
dejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju lek bortezomib.

Fertilitet
Studije o uticaju bortezomiba na fertilitet nisu sprovedene (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti
leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Bortezomib može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno),
ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji lekom bortezomib,

moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i potrebno ih je savetovati da ne voze i ne rukuju
mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključuju
srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija,
povraćanje, premorenost, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući
i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u
mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima
prikupljenim od 5 476 pacijenata od kojih je 3 996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m

.

Bortezomib je primenjivan kod 3 974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena
kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000);
veoma retko (<1/10000), i nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar
svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je kreirana
primenom verzije 14.1 MedDRA.
U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom kao
monoterapija ili u kombinovanoj terapiji

Klasa sistema

organa

Učestalost

Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije Često

Herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik),
pneumonija*, herpes simplex*, gljivična infekcija*

Povremeno

Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa
(uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, herpes virus
infekcija*, herpetični meningoencefalitis

#

, bakterijemija

(uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis,
infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcija
kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

zuba*stafilokokom, infekcija zuba*

Retko

Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epst-Barr
virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom
postvirusnog umora

Neoplazme –

benigne, maligne i
neodređene
(uključujući ciste i
polipe)

Retko

Maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom
renalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benigna
neoplazma*

Poremećaji

krvi i limfnog

sistema

Veoma često Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija*
Često

Leukopenija*, limfopenija *

Povremeno

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,
leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija

#

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*,
hiperviskozni sindrom, nespecifični poremećaj trombocita,
trombocitopenijska purpura, nespecifična oboljenja krvi,
hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija

Poremećaji
imunskog sistema

Povremeno

Angioedem

#

, preosetljivost*

Retko

Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti
posredovana imunskim kompleksima Tip III

Endokrini
poremećaji

Povremeno

Cushing-ov sindrom*, hipertireoidizam*, neodgovarajuća
sekrecija antidiuretskog hormona

Retko

Hipotireoidizam

Poremećaji
metabolizma i

ishrane

Veoma često Smanjen apetit

Često

Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, povećane
koncentracije glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj
koncentracije enzima*

Povremeno

Sindrom lize tumora*, zaustavljanje rasta*
hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*,
hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednosti
mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti

Retko

Hipermagnezemija*, acidoza, disbalans elektrolita*,
nakupljanje tečnosti, hipohloremija*, hipovolemija,
hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaj,
deficijencija vitamin B kompleksa, deficijencija vitamina
B

, giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol

Psihijatrijski
poremećaji

Često

Poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji sna*

Povremeno

Mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji*,
konfuzija*, nemir

Retko

Suicidne misli*, poremećaj prilagođavanja, delirijum,
smanjeni libido

Poremećaji nervnog

sistema

Veoma često Neuropatija*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*,

neuralgija*

Često

Motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu),
vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Povremeno

Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*,
cerebelarni poremećaji koordinacije i poremećaj ravnoteže*,
gubitak memorije (isključujući demenciju)*, encefalopatija*,
sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

#

,

neurotoksičnost, pojava konvulzija*, postherpetična
neuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu,
migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*,
parosmija

Retko

Cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija
(uključujući subarahnoidalnu)*, otok mozga, tranzitorni
ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog
sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*,
paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla,
cerebrovaskularni poremećaji, lezije korena nerva,
psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca,
nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija,
nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis,
balavljenje, hipotonija

Poremećaji oka

Često
Često

Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis*
Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjuktivitis*

Povremeno

Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, zapaljenje oka*,
diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka,
pojačana lakrimacija, sekret iz očiju

Retko

Kornealne lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični
poremećaji u predelu oka (uključujući i očne kapke), stečeni
dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija

#

,

različit stepen oštećenja vida (do slepila)*

Poremećaji
uha i labirinta

Često

Vrtoglavica*

Povremeno

Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do gluvoće,
uključujući i gluvoću), neprijatnost u uhu*

Retko

Krvarenje iz uha, Vestibularni neuronitis, nespecifični
poremećaj uha

Kardiološki
poremećaji

Povremeno

Tamponada srca

#

, kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca

(uključujući atrijsku fibrilaciju), srčana insuficijencija
(uključujući levu i desnu komoru)*, aritmija*, tahikardija*,
palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući
perikardijalni izliv)*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*,
bradikardija

Retko

Lepršanje pretkomora, infarkt miokarda*, atrioventrikularni
blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni
šok), Torsades de pointes, nestabilna angina, poremećaj
srčanih zalistaka*, koronarna insuficijencija, sinusni arest

Vaskularni
poremećaji

Često

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*

Povremeno

Cerebrovaskularni događaj

#

, tromboza dubokih vena*,

hemoragija*, tromboflebitis (uključujući superficijalni),
cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis,
crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni hematom)*, loša
periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući
okularnu)*

Retko

Periferni embolizam, limfedem, bledilo, eritromelalgija,
vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija

Respiratorni,
torakalni i
medijastinalni

poremećaji

Često

Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog
trakta*, kašalj*

Povremeno

Plućni embolizam, pleuralna efuzija, plućni edem
(uključujući akutni plućni edem), alveolarna plućna
hemoragija

#

, bronhospazam, hronična opstruktivna bolest

pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*,
hipoksija, zapaljenje plućne maramice*, štucanje, curenje iz
nosa, disfonija, zviždanje u plućima

Retko

Respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres
sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna
hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja,
pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza,
bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intesticijalna bolest
pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grla, pojačana
sekrecija u gornjim disajnim putevima, iritacija grla, sindrom
kašlja iz gornjih disajnih puteva

Gastrointestinalni

Veoma često

Mučnina i povraćanje*, dijareja*, opstipacija

poremećaji

Često

Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,
dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni
bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol u
predelu slezine)*, poremećaj u usnoj duplji*,
flatulencija

Povremeno

Pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje
usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju
tankog creva, ileus)*, nelagodnost u abdomenu, ulceracije u
usnoj duplji*, enteritis*, gastritis*, krvarenje iz desni,
gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući
izazvan Clostridium difficile)*, ishemijski kolitis

#

,

gastrointestinalno zapaljenje*,
disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični
gastrointestinalni poremećaj, naslage na jeziku, poremećaji
motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaji na nivou
pljuvačnih žlezda*

Retko

Akutni pankreatitis, peritonitis*, otok jezika*, ascites,
ezofagitis, zapaljenje usana, fekalna inkontinencija, atonija
analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalne ulceracije i
perforacije*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret iz
rektuma, orofaringealno ljuspanje*, bol u predelu usana,
periodontitis, analne fisure, izmena pražnjenja creva,
proktalgija, abnormalna stolica

Hepatobilijarni

poremećaji

Često

Abnormalne koncentracije hepatičkih enzima*

Povremeno

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaje jetre),
hepatitis*, holestaza

Retko

Insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom,
citomegalovirusni hepatitis, hepatična hemoragija, holelitijaza

Poremećaji kože i
potkožnog tkiva

Često

Osip*, pruritus*, eritem, suva koža

Povremeno

Erythema multiforme, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna
dermatoza, toksične erupcije na koži, toksična epidermalna
nekroliza

#

, Stevens-Johnson-ov sindrom

#

, dermatitis*,

poremećaj na nivou kose*, petehije, ekhimoze, lezije na koži,
purpura, kožne promene*, psorijaza, hiperhidroza, noćno
preznojavanje, dekubitalni ulkus

#

, akne*, pojava plikova na

koži *, poremećaj pigmentacije*

Retko

Reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije, supkutana hemoragija,
Livedo reticularis, otvrdnuće (induracija) kože, papule,
reakcije fotosenzitivne reakcije, seboreja, hladan znoj,
nespecifični kožni poremećaj, eritroza, ulceracije na koži,
poremećaj na nivou nokta

Poremećaji mišićno-
koštanog sistema i

vezivnog tkiva

Veome često Mišićno-koštani bol*
Često

Grčevi u mišićima*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost

Povremeno

Grčenje mišića, otok zglobova, artritis*, ukočenost
zglobova, miopatije*, osećaj težine

Retko

Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba,
fistula, efuzija zgloba, bol u predelu vilice, oboljenja kostiju,
infekcija i inflamacija mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*,
sinovijalna cista

Poremećaji
buburega i urinarnog

sistema

Često

Oštećenje bubrega*

Povremeno

Akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna
insuficijencija*, infekcije urinarnog trakta*, znaci i simptomi
oboljenja urinarnog trakta*, hematurija*, retencija urina,
poremećaji mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*,
polakiurija

Retko

Iritacija mokraćne bešike

Poremećaji

reproduktivnog
sistema i dojki

Povremeno

Vaginalna hemoragija, bol u predelu genitalija*, erektilna
disfunkcija

disfunkcija

Retko

Oboljenja testisa*, prostatitis, poremećaj dojki kod žena,
osetljivost na dodir u predelu epididimisa, epididimitis,
pelvični bol, vulvalna ulceracija

Kongenitalni,
familijarni i genetski

poremećaji

Retko

Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza

Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene

Veoma često Pireksija*, iscrpljenost, astenija

Često

Edem (uključujući periferni edem), drhtavica, bol*,
malaksalost*

Povremeno

Pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja*, edem lica*, reakcije
na mestu primene leka*, mukozni poremećaji*, bol u predelu
grudi, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*,
komplikacije povezane sa kateterom*, promene osećaja
žeđi*, neprijatan osećaj u predelu grudi, osećaj promene
telesne temperature*, bol na mestu primene injekcije*

Retko

Smrt (uključujući iznenadnu), otkazivanje organa,
hemoragija na mestu injekcije*, kila (uključujući hijatusnu)*,
otežano zarastanje povreda*, zapaljenje, flebitis na mestu
injektovanja*, osetljivost na dodir, ulceracije, iritabilnost,
nekardijalni bol u predelu sredogruđa, bol na mestu
kateterizacije, osećaj prisustva stranog tela

Ispitivanja

Često

Smanjenje telesne mase

Povremeno

Hiperbilirubinemija*, abnormalne koncentracije proteina*,
porast telesne mase, abnormalnosti pri nalazu krvi*, porast
C-reaktivnog proteina u krvi

Retko

Abnormalne vrednosti gasova u krvi*, abnormalnosti na
elektrokardiogramu (uključujući prolongaciju QT intervala)*,
abnormalnosti u vrednosti INR*, smanjen želudačni pH,
pojačana agregacija trombocita, povećane vrednosti
troponina I, virusna identifikacija i serologija*,
abnormalnosti prilikom analize urina*

Povrede, trovanja i
proceduralne

komplikacije

Povremeno

Padovi, kontuzije

Retko

Reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*,povrede
u predelu lica, povrede zglobova*, opekotine, formiranje
rana, bol u toku intervencije, povrede nastale zračenjem*

Hirurške i
medicinske

procedure

Retko

Aktivacija makrofaga

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji
# iz postmarketinške upotrebe leka

Limfom Mantle ćelija (MCL)
Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u
dozi od 1,3 mg/m

u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) u

odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i
prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim
mijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva

povezana sa primenom kombinovane terapije (BR-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija
miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih neželjenih
reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Primetne razlike u populaciji pacijenata
obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% veća
incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija,
limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi i sa
najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru BR-CAP grupe, navedene
su u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su istraživači smatrali
za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba, na bazi prethodnih podataka
iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su navedene na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost je izražena kao
kao: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do
< 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se definisati iz dostupnih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 8 je kreirana
primenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od limfoma Mantle ćelija, lečenih BR-CAP
režimom:

Klasifikacija
organskih sistema

Učestalost

Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije

Veoma često

Zapaljenje pluća*

Često

Sepsa (uključujući septični šok)*, Herpes zoster
(uključujući diseminovani i oftalmički), infekcija
Herpes virusom*, bakterijske infekcije*, infekcije
gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, gljivične
infekcije*, Herpes simplex*

Povremeno

Hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija

Poremećaj

krvi i limfnog

sistema

Veoma često

Trombocitopenija*, febrilna neutropenija,
neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija*

Povremeno

Pancitopenija*

Poremećaji
Imunskog sistema

Često

Preosetljivost*

Povremeno

Anafilaktička reakcija

Poremećaji
metabolizma i

ishrane

Veoma često

Smanjen apetit

Često

Hipokalemija*, abnormalne vrednosti glukoze u krvi*,
hiponatremija*, Diabetes mellitus*, zadržavanje
tečnosti

Povremeno

Sindrom lize tumora

Psihijatrijski
poremećaji

Često

Poremećaji sna i smetnje sa snom*

Poremećaji nervnog

sistema

Veoma često

Periferna senzorna neuropatija, dizestezija*,
neuralgija*

Često

Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svesti
(uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna
senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, disgeuzija*,
autonomna neuropatija

Povremeno

Disbalans autonomnog nervnog sistema

Poremećaji oka

Često

Poremećaj vida*

Poremećaji uha i
labirinta

Često

Disakuzija (uključujući tinitus)*

Povremeno

Vrtoglavica*, oštećenje sluha (i komplikacije uključujući
gluvoću)

Kardiološki
poremećaji

Često

Srčana fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmije*,
srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu
komoru)*, ishemija miokarda, disfunkcija komora*

Povremeno

Kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni
šok)

Vaskularni
poremećaji

Često

Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

Respiratorni,
torakalni i
medijastinalni

poremećaji

Često

Dispneja*, kašalj*, štucanje

Povremeno

Akutni respiratorni distres sindrom, plućni embolizam,
pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edem
(uključujući akutni)

Gastrointestinalni
poremećaji

Veoma često

Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*,
stomatitis*, konstipacija

Često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući i krvarenje iz
mukoze)*, distenzija abdomena, dispepsija,
orofaringealni bol*, gastritis*, ulceracije u ustima*,
abdominalne smetnje, disfagija, gastrointestinalna
zapaljenja*, abdominalni bol (uključujući
gastrointestinalni i bol iz slezine)*, poremećaji na
nivou usta*

Povremeno

Kolitis (uključujući Clostridium difficile)*

Hepatobilijarni
poremećaji

Često

Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj funkcije
jetre)

Povremeno

Insuficijencija jetre

Poremećaji kože i
potkožnog tkiva

Veoma često

Poremećaji dlakavosti*

Često

Svrab*, dermatitis*, osip*

Poremećaji mišićno-,
koštanog sistema i

vezivnog tkiva

Često

Spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*, bol u
ekstremitetima

Poremećaji buburega
i urinarnog
sistema

Često

Infekcije urinarnog trakta*

Opšti poremećaji i
reakcije na mestu

primene

Veoma često

Pireksija*, zamor, astenija

Često

Edem (uključujući periferni), drhtavica, reakcije na
mestu primene injekcije*, malaksalost*

Laboratorijska

ispitivanja

Često

Hiperbilirubinemija*, abnormalne vrednosti proteina*,
smanjenje telesne mase, porast telesne mase

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Reaktivacija herpes zoster virusa
Multipli mijelom
Kod 26% pacijenata koji su dobijali kombinaciju B+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija.
Incidenca herpes zoster virusa je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu
terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali profilaksu.

Limfom Mantle ćelija
Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi BR-CAP. Incidenca herpes

zoster virusa među pacijentima u BR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena
antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa
(videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B

Limfom Mantle ćelija
HBV infekcija sa fatalnim ishodom zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala
bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4% (n=1)
kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su
dobijali B+R-CAP režim i R-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu

Multipli mijelom
U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom
(studija IFM-2005-01), ili deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u Tabeli 9.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustave
terapije usled periferne neuropatije

IFM-2005-01

MMY-

3010

VDDx

BDx

TDx

BTDx

(N=239)

(N=239)

(N=126) (N=130)

Incidenca periferne
neuropatije (%)
PN svih gradusa

45

PN gradusa ≥ 2

31

PN gradusa ≥ 3

<1

0

Prekid

primene

usled PN (%)

<1

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;
BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna
motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Limfom Mantle ćelija
U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u Tabeli 10:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled
periferne neuropatije

BR-CAP

R-CHOP

(N=240)

(N=242)

Incidencija periferne
neuropatije (%)
PN svih gradusa

PN gradusa ≥ 2

PN gradusa ≥ 3

Prekid primene usled pojave
PN (%)

< 1

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna
motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom Mantle ćelija
42,9% pacijenata u grupi BR-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo
starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena,
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP
grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u
odnosu na intravensku primenu u monoterapiji
U studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe
intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3
ili više, kao i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i
abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15%
niža u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i
više je bila 10% niža, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% niži u grupi sa supkutanom u odnosu na
intravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene
leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je modifikacija
doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednom
slučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je
lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj
grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog
mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća neželjena
dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija (55%),
neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je
zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa
nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim fatalnim ishodom (videti odeljak

Pretklinički podaci o bezbednosti leka)

o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne

bezbednosti).

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju predoziranja lekom bortezomib,
treba pratiti vitalne reakcije pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak
(na primer, nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti
odeljak Doziranje i način primene i

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

).

Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E421)

Inkompatibilnost

Bortezomib PharmaS se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u odeljku Posebne
mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje
lekom.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rekonstituisani rastvor:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1,0 mL ili 3,5 mL
0,9% rastvora natrijum-hlorida (1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu) ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-
hlorida (samo 3,5 mg za supkutanu primenu) u toku 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u
polipropilenskom špricu.
S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne
upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude
duže od 24 časa na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rekonsitucija ne sprovodi pod kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.
Za čuvanje rekonstituisanog leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom
kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem (flip-off) plave boje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Lek Bortezomib PharmaS je citotoksičan lek. Zbog toga je, kao i kod ostalih potencijalno toksičnih
jedinjenja, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da
bi se sprečio kontakt sa kožom.
OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM
BORTEZOMIB PHARMAS JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.
Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, je namenjen za intravensku ili supkutanu
primenu. Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, ne treba primenjivati na drugi
način.

Uputstvo za rekonstituciju
Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska primena
Sadržaj svake bočice 10 mL potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju
(9 mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.
Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana primena
Sadržaj svake bočice 10mL potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju
(9 mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.
Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.
Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja
Samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.