Bortezomib Pliva 3.5mg prašak za rastvor za injekciju
prašak za rastvor za injekciju; 3.5mg; bočica staklena, 1x3.5mg
Supstance:bortezomib
| Vrsta leka | Humani lekovi |
| ATC: | L01XX32 |
| Način izdavanja leka | SZ |
| EAN | 8606017120551 |
| JKL | 0039111 |
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
1 od 39
UPUTSTVO ZA LEK
Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg
Pakovanje: bočica, staklena, 1 x 3,5 mg
Proizvođač:
1. TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED
COMPANY
2. PLIVA HRVATSKA D.O.O.
Adresa:
1. Tancsics Mihaly 82, Godollo, Mađarska
2. Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska
Podnosilac zahteva:
TEVA SERBIA D.O.O. BEOGRAD
Adresa:
Makenzijeva 24, Beograd - Vračar
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
2 od 39
Bortezomib Pliva, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju
INN bortezomib
Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.
- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
- Ovaj lek propisan je vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju
iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje
nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.
U ovom uputstvu pročitaćete:
1. Šta je lek Bortezomib Pliva i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Bortezomib Pliva
3. Kako se upotrebljava lek Bortezomib Pliva
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek Bortezomib Pliva
6. Dodatne informacije
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
3 od 39
1. ŠTA JE LEK BORTEZOMIB PLIVA I ČEMU JE NAMENJEN
Lek Bortezomib Pliva sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“. Proteazomi
igraju važnu ulogu u kontroli ćelijskog rasta i funkcija. Utičući na njihovu funkciju, bortezomib ubija
kancerske ćelije.
Lek Bortezomib Pliva se koristi u tretmanu multiplog mijeloma (rak koštane srži) kod pacijenata starijih od
18 godina:
samostalno (u monoterapiji), ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome ili deksametazonom za pacijente čija se bolest pogoršava (progredira) nakon bar jednog
prethodnog tretmana i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nije pogodna
u kombinaciji sa lekovima koji sadrže melfalan ili prednizon, za pacijente čija bolest prethodno nije
lečena i koji nisu pogodni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom koštane srži
u kombinaciji sa deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom, kod
pacijenata čija bolest nije lečena i pre dobijanja hemioterapije u visokim dozama uz transplantaciju
koštane srži (indukciona terapija).
Lek Bortezomib Pliva se koristi za terapiju limfoma mantle ćelija (tip malignog tumora koji zahvata limfne
čvorove), u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata
starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju koštane srži.
2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK BORTEZOMIB PLIVA
Recite Vašem lekaru ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma,
preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.
Lek Bortezomib Pliva ne smete koristiti:
ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu bortezomib, bor, ili bilo koju od pomoćnih materija
(navedene u odeljku 6)
ukoliko imate teže poremećaje funkcije srca ili pluća.
Kada uzmete lek Bortezomib Pliva, posebno vodite računa:
Obavestite Vašeg lekara ako ste ikad imali:
mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca
probleme sa krvarenjem i/ili nizak broj trombocita u Vašoj krvi
dijareju (proliv), konstipaciju (zatvor), mučninu ili povraćanje
nesvesticu, omaglicu ili ošamućenost
probleme sa bubrezima
umerena do teška oboljenja jetre
ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija) u prošlosti
probleme sa srcem i krvnim pritiskom
nedostatak daha ili kašalj
napade (konvulzije)
herpes zoster (promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
simptome lize (razaranja) tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija,
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
4 od 39
gubitak vida, smetnje pri disanju ili otežano disanje (nedostatak daha)
gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci
ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.
Pre i tokom Vašeg lečenja lekom Bortezomib Pliva moraćete redovno da idete na analize krvi, kako biste
redovno kontrolisali broj krvnih ćelija.
Ukoliko imate limfom mantle ćelija, i uz lek Bortezomib Pliva dobijate rituksimab, trebalo bi da se obratite
Vašem lekaru u slučaju da:
mislite da imate, ili ste nekada imali hepatitis (infektivno oboljenje jetre). U nekoliko slučajeva,
pacijenti koji su imali hepatitis B mogu imati ponavljano vraćanje bolesti, što nekada može biti
fatalno. Ukoliko ste ikada imali hepatitis B infekciju, trebalo bi da lekar pažljivo utvrdi da li postoje
znaci aktivne infekcije.
Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje dobijate uz lek Bortezomib Pliva kako biste se informisali
o merama opreza koje treba da preduzmete pre otpočinjanja terapije lekom Bortezomib Pliva. Ako dobijate
talidomid, potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na sprečavanje začeća
(pogledajte deo „primena leka Bortezomib Pliva u periodu trudnoće i dojenja“).
Deca i adolescenti
Lek Bortezomib Pliva ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto se ne zna kako lek deluje na njih.
Primena drugih lekova
Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na lekove koje više ne pijete, kao i na lekove koje
planirate da uzimate u budućnosti. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno
uzimali neki drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.
Obavezno recite Vašem lekaru ukoliko koristite oralne antidijabetike (lekove za šećernu bolest koji se
uzimaju oralno) ili lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:
ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija
ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije
rifampicin, antibiotik korišćen za lečenje bakterijskih infekcija
karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije
kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi kod depresije ili drugih stanja.
Primena leka Bortezomib PLIVA u periodu trudnoće i dojenja
Nemojte koristiti lek Bortezomib Pliva ako ste trudni, osim ako to nije neophodno.
Žene, kao i muškarci koji koriste lek Bortezomib Pliva moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije
tokom lečenja i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah
obavestite Vašeg lekara.
Ne treba da dojite tokom terapije lekom Bortezomib Pliva. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je bezbedno
ponovo otpočeti dojenje po završetku lečenja.
Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
5 od 39
talidomidom morate se pridržavati mera iz programa prevencije trudnoće predviđene za talidomid (videti
Uputstvo za lek za talidomid).
Uticaj leka Bortezomib Pliva na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama
Lek Bortezomib Pliva može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte voziti ili
rukovati alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih nemate, budite oprezni.
3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK BORTEZOMIB PLIVA
Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Bortezomib Pliva prema Vašoj visini i telesnoj masi (telesna površina).
Uobičajena početna doza leka Bortezomib Pliva je 1,3 mg/m
2
telesne površine dva puta nedeljno. Vaš lekar
može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepena
ispoljavanja određenih neželjenih dejstava, kao i od Vašeg opšteg zdravstvenog stanja (npr. ako imate
oboljenje jetre).
Progresivni multipli mijelom
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili subkutano 4 doze ovog
leka, 1., 4., 8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni period bez terapije. Ovaj period
od ukupno 21 dana (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa
(24 nedelja).
Lek Bortezomib Pliva Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim doksorubicinom
inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom.
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome, dobićete lek Bortezomib Pliva intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dana, dok će
pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome u dozi od 30 mg/m
kao intravenska infuzija biti primenjen
4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije bortezomiba.
Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelja terapije).
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete ovaj lek intravenski ili
subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dana, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1., 2.,
4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.
Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa (24 nedelja terapije).
Prethodno nelečeni multipli mijelom
Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko niste pogodni za transplantaciju koštane srži,
dobijaćete lek Bortezomib Pliva intravenski zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.
U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana (6 nedelja).
Dobićete 9 terapijskih ciklusa (54 nedelje):
U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib Pliva se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11.,
22., 25., 29. i 32. dana.
U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib Pliva se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29.
dana.
Melfalan (u dozi od 9 mg/m
) i prednizon (60 mg/m
) se daju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje tokom
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
6 od 39
svakog terapijskog ciklusa.
Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju koštane srži, dobijaćete
lek Bortezomib Pliva intravenski ili subkutano zajedno sa deksametazonom, ili deksametazonom i
talidomidom, kao indukcionu terapiju.
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib PLIVA ćete dobijati
intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete dobijati oralno u dozi od 40
mg, i to 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.
Možete dobiti maksimalno 4 terapijskih ciklusa (12 nedelja terapije).
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog
terapijskog ciklusa iznosi 28 dana (4 nedelje).
Deksametazon u dozi od 40 mg se daje 1., 2., 3., 4., 8., 9.,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom
koji traje 28 dana; talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se
dobro toleriše, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i može se dalje povećavati
do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa.
Možete dobiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa (24 nedelja terapije).
Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija
Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma mantle ćelija, dobićete lek Bortezomib Pliva intravenski ili
subkutano zajedno sa rituksimabam, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.
Lek Bortezomib Pliva se daje intravenski ili subkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi period bez
primene leka do 21. dana. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom. Možete dobiti
maksimalno 8 ciklusa (24 nedelje).
Sledeći lekovi se daju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib Pliva, kao intravenska
infuzija:
rituksimab, u dozi od 375 mg/m
,; ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m
i doksorubicin u dozi od 50
mg/m
prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m
, 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom
Bortezomib Pliva.
Kako se koristi lek Bortezomib Pliva
Ovaj lek je namenjen za intravensku ili subkutanu primenu. Dobićete lek Bortezomib PLIVA u
specijalizovanoj medicinskoj ustanovi, pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka sa iskustvom u davanju
citotoksičnih lekova.
Bortezomib je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Ovo će uraditi zdravstveni radnik. Formirani
rastvor će Vam biti injektovan (ubrizgan) u venu ili ispod kože. Injektovanje u venu je veoma brzo, tokom 3
do 5 sekundi. Injektovanje u potkožno tkivo se obavlja u predelu butine ili trbuha.
Ako ste uzeli više leka Bortezomib Pliva nego što je trebalo
Ukoliko ste primili veću dozu leka Bortezomib Pliva nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim
lekarom ili medicinskom sestrom!
S obzirom na to da će Vam ovaj lek dati zdravstveni radnik, nije verovatno da može doći do predoziranja.
Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
7 od 39
4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA
Kao i svi lekovi, i lek Bortezomib Pliva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svih.
Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.
Ukoliko se lek Bortezomib Pliva kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma mantle ćelija,
odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:
grčevi mišića, mišićna slabost
konfuzija, slabljenje vida koje može napredovati do gubitka vida, slepilo, napadi (konvulzije),
glavobolja
nedostatak daha, oticanje stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica
kašalj i otežano disanje ili stezanje u predelu grudi.
Terapija lekom Bortezomib Pliva veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i
trombocita u krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih analiza krvi pre i tokom terapije lekom
Bortezomib Pliva, kako biste redovno proveravali broj Vaših krvnih zrnaca. Možda će doći do smanjenja u
broju:
trombocita, što može olakšati pojavu modrica, ili se može javiti krvarenje bez očigledne povrede
(npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje iz mozga ili u jetri)
crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima sličnim zamoru i bledilo obraza
belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.
Ukoliko dobijate lek Bortezomib Pliva radi lečenja multiplog mijeloma, moguća neželjena dejstva su
navedena u daljem tekstu:
Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)
Osetljivost, ukočenost, peckanje ili senzacije žarenja na koži, ili bol na šakama ili stopalima, usled
oštećenja nerava
Smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca (videti gore)
Groznica
Mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
Konstipacija, sa ili bez nadimanja (može biti teška)
Proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar Vam može dati još neki lek
za kontrolu proliva
Zamor, osećaj slabosti
Mišićni bol, bol u kostima
Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)
Nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri zauzimanju uspravnog položaja tela, što može
dovesti do nesvestice
Visok krvni pritisak
Smanjena funkcija bubrega, bubrežna insuficijencija
Glavobolja
Opšti osećaj malaksalosti, bol, vrtoglavica, nesvestica, osećaj slabosti ili gubitak svesti
Drhtavica
Infekcije, uključujući pneumoniju, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa
iskašljavanjem, simptomi slični gripu
Herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
8 od 39
Bol u grudima ili nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti (vežbanja)
Različite forme osipa
Svrab, izrasline na koži ili suva koža
Crvenilo lica ili popucali kapilari
Crvenilo kože
Dehidratacija
Gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi (flatulencija), bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili
želuca
Izmenjena funkcija jetre
Ranice u ustima ili usnama, ulceracije u ustima ili bol u grlu
Gubitak telesne mase, gubitak ukusa
Mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima ili ekstremitetima
Zamućen vid
Infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka (konjunktivitis)
Krvarenje iz nosa
Poremećaj sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno
raspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija
Pojava otoka, uključujući predeo oko očiju i druge delove tela
Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji dobijaju lek)
Srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagosdnost u grudima, ubrzan ili usporen
srčani ritam
Otkazivanje bubrega
Zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama i plućima
Problemi sa zgrušavanjem krvi
Oslabljena cirkulacija
Zapaljenje srčane maramice ili tečnosti unutar nje
Infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha i
celulitis
Krv u stolici, ili krvarenja iz mukoznih membrana, npr. usta, vagine
Cerebrovaskularna oboljenja
Paraliza, napadi, padovi, poremećaji kretanja, poremećene, izmenjene, ili smanjene čulne senzacije
(dodira, sluha, ukusa, mirisa), poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji
Artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu, kao i vilice
Poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može preuzeti dovoljne količine kiseonika.
Neki od ovih poremećaja uključuju probleme sa disanjem, nedostatak daha prilikom izvođenja
fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestanka
disanja, zviždanje u plućima
Štucanje, poremećaji govora
Povećano ili smanjeno stvaranje urina (usled oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili krv/proteini u
urinu, zadržavanje tečnosti
Izmenjen nivo svesti, konfuzija, gubitak memorije
Hipersenzitivnost (preosetljivost)
Gubitak sluha, gluvoća ili zvonjava u ušima, osećaj neprijatnosti u ušima
Hormonski poremećaji koji utiču na resorpciju soli i vode
Preterano aktivna štitna žlezda
Nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili neosetljivost organizma na normalan nivo
insulina
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
9 od 39
Iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suvo oko, očne infekcije, nastanak
očnih sekreta, izmenjen vid, krvarenja u oku
Otok limfnih žlezda
Ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama
Gubitak kose i abnormalna tekstura kose
Alergijske reakcije
Crvenilo ili bol na mestu davanja injekcije
Bol u ustima
Infekcije ili zapaljenja u ustima, ulceracije usta, jednjaka, želuca i creva, nekada povezane sa bolom
ili krvarenjem, spori pokreti creva (uključujući blokadu creva), osećaj neprijatnosti u jednjaku ili
abdomenu, otežano gutanje, povraćanje krvi
Kožne infekcije
Bakterijske i virusne infekcije
Infekcije zuba
Zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnog kanala
Bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom
Porast telesne mase
Žeđ
Hepatitis
Poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaji povezani sa medicinskim sredstvom
Kožne reakcije i poremećaji (koji mogu ugroziti život), pojava čireva na koži
Modrice, padovi i povrede
Inflamacija ili krvarenje nalik na male crvene ili ružičaste tačkice (obično na nozi) do velikih pečata
nalik na modrice ispod kože ili u tkivu
Benigne ciste
Ozbiljno stanje koje uključuje napade, visok krvni pritisak, glavobolje, premorenost, konfuziju,
slepilo ili druge probleme sa vidom
Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji dobijaju lek)
Srčane tegobe, uključujući anginu i srčani udar (infarkt)
Naleti vrućine
Promena boje (diskoloracija) vena
Zapaljenje kičmenih nerava
Problemi sa ušima, krvarenje iz uha
Oslabljena aktivnost štitne žlezde
Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi nastali blokadom hepatičnih vena)
Izmenjena funkcija creva
Krvarenje u mozgu
Žućkasta prebojenost očiju i kože (žutica)
Znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok), koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje
u grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab ili pojava grudvica (izraslina) na koži,
otok lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem, nesvestica
Poremećaj dojki
Vaginalna sekrecija
Oticanje u predelu genitalija
Nepodnošenje alkohola
Mršavljenje, gubitak telesne mase
Povećan apetit
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
10 od 39
Stvaranje fistula (kanala između dva tkiva ili organa)
Nakupljanje tečnosti u zglobovima
Formiranje cisti u ovoju zglobova (sinovijalne ciste)
Prelomi
Pucanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama
Oticanje jetre, krvarenje iz jetre
Kancer bubrega
Kožne promene nalik na psorijazu
Kancer kože
Bledilo kože
Porast broja trombocita ili plazma ćelija (vrsta leukocita) u krvi
Reakcije na transfuziju krvi
Delimični ili potpuni gubitak vida
Smanjen seksualni nagon
Balavljenja
Izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica (egzoftalmus)
Osetljivost na svetlost
Ubrzano disanje
Rektalni bol
Kamen u žučnoj kesi
Kila
Povrede
Lomljivi nokti
Abnormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima
Koma
Ulceracije (oštećenje sluznice) creva
Otkazivanje organa
Smrt
Ukoliko se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma mantle
ćelija, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:
Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)
Zapaljenje pluća
Gubitak apetita
Osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži, ili bol na šakama ili stopalima, usled
oštećenja nerava
Mučnina i povraćanje
Dijareja (proliv)
Ulceracije (razaranje sluzokože) u ustima
Konstipacija (zatvor)
Bol u mišićima, bol u kostima
Gubitak kose i abnormalna tekstura kose
Zamor, osećaj slabosti
Groznica
Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji dobijaju lek)
Herpes zoster (promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu)
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
11 od 39
Infekcija herpes virusom
Bakterijske i virusne infekcije
Infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu
Gljivične infekcije
Preosetljivost (alergijske reakcije)
Nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost organizma) na normalni
nivo insulina
Zadržavanje tečnosti
Poremećaji sna
Gubitak svesti
Izmenjeno stanje svesti, konfuzija
Osećaj vrtoglavice
Ubrzani srčani otkucaji, visok krvni pritisak, preznojavanje
Poremećaji vida, zamućen vid
Srčana slabost, srčani udar (infarkt), bol ili neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčani
ritam
Povišen ili snižen krvni pritisak
Nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja tela, što može izazvati nesvesticu
Nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti
Kašalj
Štucanje
Zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
Krvarenje u crevima ili želucu
Gorušica
Ranice u ustima, bol u grlu
Bol u predelu želuca, nadimanje
Teškoće sa gutanjem
Infekcija ili zapaljenje želuca i creva
Bol u želucu
Ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu, ulceracije u ustima
Poremećaj funkcije jetre
Svrab na koži
Crvenilo na koži
Osip
Mišićni spazam (grč)
Bol u mišićima, bol u kostima
Infekcije urinarnog trakta
Bol u ekstremitetima
Oticanje, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva
Drhtanje
Crvenilo i bol na mestu davanja injekcije
Opšti osećaj malaksalosti
Gubitak telesne mase
Porast telesne mase
Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji dobijaju lek)
Hepatitis
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
12 od 39
Znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje u
grudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava grudvica (izraslina) na koži,
otok lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem i nesvesticu
Poremećaji kretanja, paraliza, grčevi mišića, trzanje
Vrtoglavica (vertigo)
Gubitak sluha, gluvoća
Poremećaji koji zahvataju pluća, onemogućavajući preuzimanje kiseonika. Simptomi su teškoće
prilikom disanja, nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje
postaje plitko, otežano, ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima
Formiranje krvnih ugrušaka u plućima
Žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicniska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:
nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
5. KAKO ČUVATI LEK BORTEZOMIB PLIVA
Čuvati van domašaja i vidokruga dece!
Rok upotrebe
Rok upotrebe: 2 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: iskoristiti odmah
Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.
Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 h na temperaturi do 25ºC
kada se pre primene čuva u originalnoj bočici ili špricu.
Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka pre primene ne sme preći 8 h.
Lek ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe.
Čuvanje
Čuvati na temperaturi od 30°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
6. DODATNE INFORMACIJE
Šta sadrži lek Bortezomib Pliva
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
13 od 39
Aktivna supstanca je bortezomib.
1 bočica sadrži: 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra boronske kiseline i manitola).
Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Pomoćne supstance: manitol (E421) i azot.
Kako izgleda lek Bortezomib Pliva i sadržaj pakovanja
Prašak za rastvor za injekciju.
Pre rekonstitucije: beo do skoro beo liofilizovani kolač ili prašak .
Nakon rekonstitucije: bistar do bezbojan rastvor.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa zatvaračem od brombutil gume tip I i zapečaćena
sa sivom aluminijumskom kapicom sa crvenim diskom. Bočice su obmotane zaštitnim providnim omotačem.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od bezbojnog stakla tip I i Uputstvo za
lek.
Nosilac dozvole:
TEVA SERBIA D.O.O. BEOGRAD
Makenzijeva 24
Beograd - Vračar
Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Novembar, 2015.
Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Broj i datum dozvole:
515-01-03415-14-001 od 11.04.2016.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
INFORMACIJE NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lek Bortezomib Pliva, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u
lipozome ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim
mijelomom koji su prethodno okončali bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija
matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.
Lek Bortezomib Pliva, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih
pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
14 od 39
hemioterapija sa transplatacijom matičnih ćelija hematopoeze.
Lek Bortezomib Pliva, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan
je za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom kod kojih se
može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.
Lek Bortezomib Pliva, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom,
indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija koji nisu
pogodni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.
Doziranje i način primene
Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji poseduje stručnost i iskustvo u
primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib Pliva .
Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma (odnosi se na pacijente koji su prethodno
dobili bar jedan terapijski ciklus)
Monoterapija
Lek Bortezomib Pliva se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3
mg/m
telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu lečenja,
koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno tri nedelje se smatra jednim
terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon
postignutog odgovora, prime još dva dodatna terapijska ciklusa leka Bortezomib Pliva. Takođe se
preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno
8 terapijskih ciklusa leka Bortezomib Pliva. Treba da prođe najmanje 72 sata između primene uzastopnih
doza leka Bortezomib Pliva.
Preporučeno podešavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja terapije
Terapiju lekom Bortezomib Pliva treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3.
stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu
(pogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Kada se povuku simptomi
toksičnosti, lečenje lekom Bortezomib Pliva može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3
mg/m
smanjeno na 1,0 mg/m
; 1,0 mg/m
smanjeno na 0,7 mg/m
). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku
ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Bortezomib Pliva, osim
ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih je lek Bortezomib Pliva izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti
kako je prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti sa
već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Bortezomib Pliva samo posle pažljive procene
odnosa koristi i rizika lečenja.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lekom Bortezomib Pliva
Stepen periferne neuropatije
Prilagođavanje doze i režima (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
15 od 39
leka)
Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih
refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcije
Nije potrebno prilagođavanje doze
Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi;
utiče ograničavajuće na dnevne aktivnosti (ADL -
Activites Daily Living)**)
Smanjiti dozu na 1,0 mg/m
ili
promeniti terapijski režim davanja leka Bortezomib
Pliva na 1,3 mg/m
jednom nedeljno
Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi;
ograničena samostalna nega ADL***)
Prekinuti terapiju lekom Bortezomib Pliva dok se
ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost
povuče,
započeti
ponovo
terapiju
lekom
Bortezomib Pliva, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m
2
i
lek davati jednom nedeljno
Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice;
indikovana urgentna intervencija) i/ili ozbiljna
neuropatija autonomnog nervnog sistema.
Prekinuti terapiju lekom Bortezomib Pliva
*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva.
Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim kriterijumima Toksičnosti CTCAE v 4.0
** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.
*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i
odsustvo vezanosti za krevet.
Kombinovana terapija sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome
Lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane
injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m
telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno
u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj tronedeljni period se
smatra jednim terapijskim ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između dve uzastopne primene
leka Bortezomib Pliva.
Pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome se primenjuje u dozi od 30 mg/m
4. dana terapijskog
ciklusa lekom Bortezomib Pliva kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata nakon primene leka Bortezomib
Pliva.
Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti tolerišu terapiju i nije došlo do
progresije. Pacijenti koji postižu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon
prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju nakon 8 ciklusa. Pacijenti čije
koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju nakon 8 terapijskih ciklusa takođe mogu da nastave sa
terapijom sve dok tolerišu terapiju i dok i dalje odgovaraju na terapiju.
Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog doksorubicina inkorporiranog u lipozome, pogledati
odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Kombinacija sa deksametazonom
Lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane
injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m
telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i
11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim
ciklusom. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Pliva.
Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu
od 21 dan.
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
16 od 39
Pacijenti koji postižu odgovor ili kod kojih je stanje stabilno nakon primenjena 4 terapijska ciklusa, mogu
nastaviti da dobijaju istu kombinaciju još najviše 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom
Za doziranje leka Bortezomib Pliva, prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji treba da prati smernice o
izmeni doze opisane u delu o monoterapiji.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su nepodobni za
transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Lek Bortezomib Pliva se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom
i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom.
Tokom 1. – 4. ciklusa, lek Bortezomib Pliva se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.
dana. U periodu 5. – 9. ciklusa, lek Bortezomib Pliva se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana.
Treba da prođe najmanje 72 sata između primene dve uzastopne doze leka Bortezomib Pliva .
I melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa
lekom Bortezomib Pliva.
Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.
Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek Bortezomib Pliva u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
primena leka Bortezomib Pliva dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)
Nedelja
1
2
3
4
5
6
B
(1,3
mg/m
)
Dan
1
--
--
Dan
4
Dan
8
Dan
11
pauza
Dan
22
Dan
25
Dan
29
Dan
32
pauza
M (9 mg/m
)
P
(60
mg/m
)
Dan
1
Dan
2
Dan
3
Dan
4
--
--
pauza
--
--
--
--
pauza
primena leka Bortezomib Pliva jednom nedeljno (Ciklus 5-9)
Nedelja
1
2
3
4
5
6
B
(1,3
mg/m
)
Dan
1
--
--
--
Dan 8
pauza
Dan 22
Dan 29
pauza
M (9 mg/m
)
P
(60
mg/m
)
Dan
1
Dan
2
Dan
3
Dan
4
--
pauza
--
--
pauza
B = Bortezomib Pliva , M = melfalan, P= prednizon
Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa
melfalanom i prednizonom
Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:
Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10
/L, a ANC (absolute neutrophil count) tj. apsolutni broj
neutrofila treba da bude veći ≥1,0 x 10
/L
Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
17 od 39
Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Bortezomib Pliva u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom
Toksičnost
Podešavanje doze ili odlaganje
Hematološka toksičnost u toku ciklusa:
Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa
zapažena produžena neutropenija stepena
4
ili
trombocitopenija,
ili
trombocitopenija sa krvarenjem
Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u
sledećem ciklusu.
Ukoliko je broj trombocita ≤30 x 10
/L ili
ANC ≤0,75 x 10
/L na dan primene leka
Bortezomib Pliva (izuzev dana 1)
Terapiju lekom Bortezomib Pliva treba obustaviti.
Ukoliko više doza leka Bortezomib Pliva
u ciklusu nije primenjeno (≥3 doze u toku
dvonedeljne primene ili ≥2 doze u toku
jednonedeljne primene)
Dozu leka Bortezomib Pliva treba smanjiti za 1 dozni
nivo (od 1,3 mg/m
na 1 mg/m
, ili od 1 mg/m
na
0,7 mg/m
Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti
Terapiju lekom Bortezomib Pliva treba obustaviti sve
dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena
ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija lekom
Bortezomib Pliva može ponovo započeti sa dozom
smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m
na 1
mg/m
, ili od 1 mg/m
na 0,7 mg/m
). U slučaju
neuropatskog bola izazvanog lekom Bortezomib
Pliva i/ili periferne neuropatije, pričekati sa
primrnom
i/ili prilagođavati terapiju lekom
Bortezomib Pliva kao što je označeno u Tabeli 1.
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren
nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za
transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom
injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m
telesne površine dva puta nedeljno tokom dve
nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od
3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka
Bortezomib Pliva.
Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
lekom Bortezomib Pliva.
Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Lek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom
injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m
telesne površine dva puta nedeljno tokom dve
nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 17-dnevni period bez primene leka (od 12-28. dana). Ovaj period
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
18 od 39
od 4 nedelje (28 dana) smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih
doza leka Bortezomib Pliva.
Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa
lekom Bortezomib Pliva.
Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi,
nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga dalje na 200 mg dnevno počev od
ciklusa 2 (videti
Tabelu 4).
Primenjuju se 4 terapijska ciklusa sa ovom kombinacijom lekova. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli
najmanje parcijalan odgovor prime 2 dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje leka Bortezomib Plivau kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim
multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze
B + Dx
Ciklusi 1 do 4
Nedelja
1
2
3
B (1,3 mg/m
)
Dan 1, 4
Dan 8, 11
pauza
Dx 40 mg
Dan 1, 2, 3, 4
Dan 8, 9, 10, 11
—
B + Dx +
T
Ciklus 1
Nedelja
1
2
3
4
B (1,3 mg/m
)
D n 1, 4
Dan 8,11
pauza
pauza
T 50 mg
Dnevno
Dnevno
—
—
T 100 mg
a
—
—
Dnevno
Dnevno
Dx 40 mg
Dan 1, 2, 3, 4
Dan 8, 9, 10, 11
—
—
Ciklus 2 do 4
b
B (1,3 mg/m
)
Dan 1, 4
Dan 8, 11
pauza
pauza
T 200 mg
a
Dnevno
Dnevno
Dnevno
Dnevno
Dx 40 mg
Dan 1, 2, 3, 4
Dan 8, 9, 10, 11
—
—
B=Bortezomib Pliva ; Dx=deksametazon; T=talidomid
a
Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg dobro podnosi i na 200 mg počev od
2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi
b
Do 6. ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.
Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju
Za lek Bortezomib Pliva preporuka za prilagođavanje doze zbog neuropatije se nalazi u Tabeli 1.
Dodatno, kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeutskim lekovima,
treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa
preporukama iz Sažetka karakteristika leka.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-CAP)
Lek Bortezomib Pliva 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom
injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m
telesne površine dva puta nedeljno tokom dve
nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period
od 3 nedelje (21 dan) se smatra terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje leka Bortezomib Pliva u 6
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
19 od 39
ciklusa, iako se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan tek u 6. ciklusu, mogu primeniti
dva dodatna terapijska ciklusa leka Bortezomib Pliva. Potrebno je da prođe najmanje 72 sata između primene
dve uzastopne doze leka Bortezomib Pliva.
Sledeći lekovi se mogu primenjivati 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska
infuzija: rituksimab u dozi od 375 mg/m
, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m
i doksorubicin u dozi od 50
mg/m
.
Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m
, 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa
lekom Bortezomib Pliva .
Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija
Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:
Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude
≥1500 ćelija/mikrolitru
Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili
sekvestriranom slezinom
Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8g/dL
Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa
Terapija lekom Bortezomib Pliva se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa
bortezomibom, stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u
daljem tekstu.
Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa
standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba
razmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuziju trombocita za lečenje
trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.
Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle
ćelija
Toksičnost
Podešavanje doze ili odlaganje terapije
Hematološka toksičnost
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
20 od 39
Neutropenija stepena ≥ 3 sa groznicom,
neutropenija stepena 4 u trajanju dužem od 7
dana,
broj
trombocita
<
10
000
ćelija/mikrolitru
Primena leka Bortezomib Pliva mora biti prekinuta
na 2 nedelje, dok apsolutni broj neutrofila (ANC) ne
dostigne vrednost od ≥ 750 ćelija/mikrolitru, i broj
trombocita ≥ 25 000 ćelija/mikrolitru.
• Ukoliko
se
nakon
obustave
terapije
bortezomibom toksičnost ne povuče do gore
definisanih
vrednosti,
terapija
lekom
Bortezomib Pliva se mora potpuno obustaviti.
• Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta
se
dostignu
vrednosti
ANC
≥
750
ćelija/mikrolitru i broj trombocita od ≥ 25 000
ćelija/mikrolitru, lek Bortezomib Pliva se može
ponovo uvesti u terapiju, u dozi umanjenoj za
jedan dozni interval (od 1,3 mg/m
do 1 mg/m
,
ili od 1 mg/m
do 0,7 mg/m
).
•
Ukoliko je broj trombocita < 25 000
ćelija/mikrolitru ili je vrednost ANC < 750
ćelija/mikrolitru
na dan primene leka
Bortezomib Pliva (pod uslovom da nije 1. dan
svakog ciklusa)
Terapiju lekom Bortezomib Pliva treba obustaviti
Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti, za koju se
smatra da je povezana sa primenom leka Bortezomib
Pliva
Terapiju lekom Bortezomib Pliva treba obustaviti
dok se simptomi toksičnosti ne vrate bar do nivoa 2.
Nakon toga se terapija lekom Bortezomib Pliva može
nastaviti sa dozom umanjenom za jedan dozni
interval (od 1,3 mg/m
do 1 mg/m
, ili od 1 mg/m
do
0,7 mg/m
). Za neuropatski bol povezan sa terapijom
lekom Bortezomib Pliva , i/ili perifernu neuropatiju,
treba pričekati sa primenom i/ili izmeniti dozu leka
Bortezomib Pliva , kako je to navedeno u Tabeli 1
Dodatno, kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba
razmotriti odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz
SmPC drugih primenjenih lekova.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa
multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.
Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim
mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze,
tako da ne postoje preporuke o doziranju u ovoj populaciji.
U studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali
bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod
pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (B+R-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana
(videti odeljak Neželjena dejstva).
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
21 od 39
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati
preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba
započeti sa nižom dozom leka Bortezomib Pliva koja iznosi 0,7 mg/m
2
po injekciji tokom prvog ciklusa, a
nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m
ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m
, na
osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).
Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze leka Bortezomib Pliva kod pacijenata sa poremećajem
funkcije jetre
Stepen oštećenja
jetre*
Nivo bilirubina
Nivo SGOT
(AST)
Prilagođavanje početne doze
Blago
≤ 1,0 x ULN
> ULN
Nema
≥ 1,0 x – 1,5 x ULN
Bilo koje vrednosti
Nema
Umereno
> 1,5 x – 3,0 x ULN
Bilo koje vrednosti
Smanjiti dozu leka Bortezomib
Pliva na 0,7 mg/m
tokom prvog
terapijskog ciklusa. Razmotriti
povećanje doze do 1,0 mg/m
ili
dalje smanjenje doze do 0,5
mg/m
tokom narednih ciklusa,
na osnovu toga kako pacijent
podnosi terapiju.
Teško
> 3 x ULN
Bilo koje vrednosti
Skraćenice:
SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza
AST – aspartat aminotransferaza
ULN – gornja granica normalnog opsega
* Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega
(klirens kreatinina (CL
cr
> 20 mL/min/1,73 m
); stoga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu.
Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškom insuficijecijom
bubrega (CL
cr
< 20 mL/min/1,73 m
), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracija leka
Bortezomib Pliva može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak
Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).
Pedijatrijski pacijenti
Ne preporučuje se primena leka Bortezomib Pliva kod dece mlađe od 18 godina, usled nedostatka podataka o
njegovoj bezbednosti i efikasnosti u navedenom uzrastu (videti odeljke Farmakodinamski podaci u Sažetku
karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).
Način primene
Lek Bortezomib Pliva je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib Pliva ne treba
primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.
Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Pliva , 3,5 mg se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u
trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL
(0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Treba da prođe bar 72 sata do ponovne primene leka
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
22 od 39
Bortezomib Pliva .
Supkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib Pliva , 3,5 mg se primenjuje supkutano, u butinu (levu ili desnu)
ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mesto
injektovanja treba promeniti za narednu injekciju.
Ukoliko dođe do pojave reakcije na mestu primene tokom supkutane primene rastvora leka Bortezomib Pliva
, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortezomib Pliva u rastvoru prilikom davanja leka
supkutano (Bortezomib Pliva 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje
prelazak na intravensku primenu.
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće
inforomacije u Sažetku karakteristika tih lekova.
Kontraindikacije
Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koju pomoćnu supstancu (navedene u odeljku Lista pomoćnih
supstanci).
Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.
Kada se Bortezomib Pliva daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba
konsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Kada se lek Bortezomib Pliva primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke
karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom Bortezomib Pliva. Kada se primenjuje talidomid,
posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na prevenciju trudnoće (videti odeljak
Primena u periodu trudnoće i dojenja).
Intratekalna primena
Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek Bortezomib Pliva ,
prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili supkutanu primenu. Ovaj lek
se ne sme primenjivati intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja
tokom terapije lekom Bortezomib Pliva. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak
Neželjena dejstva), i zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija,
neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom lečenim
bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih
bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-
CAP), najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11.
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
23 od 39
dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog
ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio
je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim
lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom
težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja
trombocita < 75 000 / mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom
studije, uključujući 14% < 10000 / mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita
> 75000 / mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom
studije.
Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% prema 5,8%)
trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (B + R-CAP), u poređenju sa terapijskom
grupom koja nije dobijala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-
CHOP]). U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kog
obima (6,3% u B+R-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (B + R-CAP: 4
pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U B + R-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju
trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom . Stoga,
treba pratiti broj trombocita pre svake doze leka Bortezomib Pliva.
Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25 000/ mikrolitru, ili, u slučaju primene
kombinovane terapije sa melfalanom i predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/ mikrolitru (videti
odeljak Doziranje i način primene).
Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške
trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.
Za vreme terapije lekom Bortezomib Pliva potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa
diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju
trombocitima, kada je to klinički opravdano (videti odeljak Doziranje i način primene).
Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se
normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Koncentracija neutrofila je bila
najniža 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do
započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78%
pacijenata u grupi sa B+R-CAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na
to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u
cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija
se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom.
Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih
kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak Doziranje i način primene).
Reaktivacija herpes zoster virusa
Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih lekom Bortezomib Pliva .
U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca
reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan +
prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan + prednizon (4%).
Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi
pacijenata lečenih B+R-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
24 od 39
Neželjena dejstva).
Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)
Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod
pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u
anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije
za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne
profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne
infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je
dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva
PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi
se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati
na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente
treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML.
Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.
Periferna neuropatija
Terapija lekom Bortezomib Pliva veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom
senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne
neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum
tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su
osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne
neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano, i 41% u grupi koja je
dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u
grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim
putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa
bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.
Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom
pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način
primene leka Bortezomib Pliva (videti odeljak Doziranje i način primene). Neuropatija je lečena suportivnim
merama i drugim terapijskim metodama.
Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom
evaluacijom kod pacijenata koji primaju lek Bortezomib Pliva u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je
poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili
obustavljanje terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih
neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji
autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
25 od 39
Epileptički napadi
Epileptički napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili
epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke
napade.
Hipotenzija
Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva,
neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod
kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba (primenjenog intravenski) nisu imali
znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske
hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.
Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba.
Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog
nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili
bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje
se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju
hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod
ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primeniti
mineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju
simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periodi nesvestice.
Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)
Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali
bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja
uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke
poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod
pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju
bortezomibom treba prekinuti.
Srčana insuficijencija
Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane
insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući
faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje
srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.
EKG
Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična
veza nije potvrđena.
Plućne bolesti
Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih
oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i
akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak Neželjena dejstva). Neki od ovih događaja su bili
fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
26 od 39
praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti
hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom
Bortezomib Pliva treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m
dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne
mijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama
terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom viskih doza citarabina (2
g/m
dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.
Insuficijencija bubrega
Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom
bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci u Sažetku
karakteristika leka).
Insuficijencija jetre
Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod
pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka
Bortezomib Pliva i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke
Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).
Reakcije jetre
Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib
i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre,
hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba
(videti odeljak Neželjena dejstva).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije,
mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom
pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti
odgovarajuće mere opreza.
Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova
Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti.
Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti
odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente
pažljivo pratiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Potencijalne reakcije izazvane imunim kompleksima
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
27 od 39
Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest,
poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju lekom Bortezomib Pliva treba prekinuti u
slučaju pojave ozbiljnih reakcija.
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će
fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.
Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti
PIK-a bortezomiba od 35% (CI
90%
[1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je
potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4
(npr. ketokonazol, ritonavir).
Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja
na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.
Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja
vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena
primena leka Bortezomib Pliva sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin,
fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.
U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na
farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.
Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku
bortezomiba (primenjenog intravenski), a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomiba
povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kod
pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima
koji primaju lek Bortezomib Pliva trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu
antidijabetika.
Primena u periodu trudnoće i dojenja
Kontracepcija kod žena i muškaraca
Generativno sposobni muškarci i žene treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom
perioda od 3 meseca posle terapije lekom Bortezomib Pliva.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni bortezomiba tokom trudnoće. Teratogeni potencijal
bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
28 od 39
U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj mladunaca pacova i
kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi
utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Bortezomib Pliva ne treba davati
tokom trudnoće, osim u slučajuevima kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom.
Ukoliko se lek Bortezomib Pliva koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok
primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.
Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno
ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom
periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi Programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lek
Bortezomib Pliva u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za
talidomid. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.
Dojenje
Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih
dejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju lek Bortezomib Pliva .
Fertilitet
Studije o uticaju bortezomiba na fertilitet nisu sprovedene (videti odeljak 5.3).
Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Lek Bortezomib Pliva može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje
mašinama. Bortezomib Pliva može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno),
ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji lekom Bortezomib
Pliva, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama (videti odeljak Neželjena dejstva).
Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključuju
srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija,
povraćanje, premorenost, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija
(uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Multipli mijelom
Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u
mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima
prikupljenim od 5 476 pacijenata od kojih je 3 996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m
.
Bortezomib je primenjivan kod 3 974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je
izražena kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000,
<1/1000); veoma retko (<1/10000), i nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
29 od 39
podataka). Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.
Tabela 7 je kreirana primenom verzije 14.1 MedDRA.
U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.
Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom kao
monoterapija ili u kombinovanoj terapiji
Klasa
sistema
organa
Učestalost
Neželjene reakcije
Infekcije i infestacije
Često:
herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik),
pneumonija*, herpes simplex*, gljivična infekcija*
Povremeno:
Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa
(uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, herpes virus
infekcija*, herpetični meningoencefalitis
#
, bakterijemija
(uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis,
infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcija
kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*
Retko:
Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epst-Barr
virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom
postvirusnog umora
Maligne i benigne
neoplazme
(uključujući ciste i
polipe)
Retko:
Maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom
renalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benigna
neoplazma*
Poremećaji na nivou
krvi i limfnog sistema
Veoma često:
Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*
Često:
Leukopenija*, limfopeni a*
Povremeno:
Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,
leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija
#
Retko:
Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*,
hiperviskozni sindrom, nespecifični poremećaj trombocita,
trombocitopenijska purpura, nespecifična oboljenja krvi,
hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija
Imunološki
poremećaji
Povremeno:
Angioedem
#
, preosetljivost*
Retko:
Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti
posredovana imunskim kompleksima Tip III
Endrokrinološki
poremećaji
Povremeno:
Cushing-ov sindrom*, hipertireoidizam*, neodgovarajuća
sekrecija antidiuretskog hormona
Retko:
Hipotireoidizam
Poremećaji
metabolizma i ishrane
Veoma često:
Smanjen apetit
Često:
Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, povišene
koncentracije glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj
koncentracije enzima*
Povremeno:
Sindrom
lize
tumora*,
zaustavljanje
rasta*
hipomagnezemija*,
hipofosfatemija*,
hiperkalemija*,
hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednosti
mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti
Retko:
Hipermagnezemija*,
acidoza,
disbalans
elektrolita*,
nakupljanje
tečnosti,
hipohloremija*,
hipovolemija,
hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaj,
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
30 od 39
deficijencija vitamin B kompleksa, deficijencija vitamina
B12, giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol
Psihijatrijski
poremećaji
Često:
Poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji sna*
Povremeno:
Mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji*,
konfuzija*, nemir
Retko:
Suicidne misli*, poremećaj prilagođavanja, delirijum,
smanjeni libido
Poremećaji nervnog
sistema
Veoma često:
Neuropatija*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*,
neuralgija*
Često:
Motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu),
vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*
Povremeno:
Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*,
cerebelarni poremećaji koordinacije i poremećaj ravnoteže*,
gubitak memorije (isključujući demenciju)*, encefalopatija*,
sindrom
posteriorne
reverzibilne
encefalopatije
#
,
neurotoksičnost,
pojava
konvulzija*,
postherpetična
neuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu,
migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*,
parosmija
Retko:
Cerebralna
hemoragija*,
intrakranijalna
hemoragija
(uključujući subarahnoidalnu)*, otok mozga, tranzitorni
ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog
sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*,
paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla,
cerebrovaskularni poremećaji, lezije korena
nerva,
psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca,
nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija,
nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis,
balavljenje, hipotonija
Poremećaji na nivou
oka
Često:
Pojava otoka
u predelu oka*, poremećaj vida*,
konjunktivitis*
Povremeno:
Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, zapaljenje
oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka,
pojačana lakrimacija, sekret iz očiju
Retko:
Kornealne
lezije*,
egzoftalmus,
retinitis,
skotom,
nespecifični poremećaji u predelu oka (uključujući i očne
kapke), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička
neuropatija
#
, različit stepen oštećenja vida (do slepila)*
Poremećaji na nivou
uha i centra za
ravnotežu
Često:
Vrtoglavica*
Povremeno:
Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do
gluvoće, uključujući i gluvoću), nelagoda u uhu
Retko:
Krvarenje iz uha, Vestibularni neuronitis, nespecifični
poremećaj uha
Kardiološki
poremećaji
Povremeno:
Tamponada srca
#
, kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca
(uključujući atrijalnu fibrilaciju), srčana insuficijencija
(uključujući levu i desnu komoru)*, aritmija*, tahikardija*,
palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
31 od 39
perikardnu efuziju)*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*,
bradikardija
Retke:
Lepršanje pretkomora, infarkt miokarda*, atrioventrikularni
blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni
šok), Torsades de pointes, nestabilna angina, poremećaj
srčanih zalistaka*, koronarna insuficijencija, sinusni arest
Vaskularni
poremećaji
Često:
Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*
Povremeno:
Cerebrovaskularni događaj
#
, tromboza dubokih vena*,
hemoragija*, tromboflebitis (uključujući superficijalni),
cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis,
crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni hematom)*,
loša
periferna
cirkulacija*,
vaskulitis,
hiperemija
(uključujući okularnu)*
Retko:
Periferni embolizam, limfedem, bledilo, eritromelalgija,
vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija
Respiratorni,
torakalni
i
i
medijastinalni
poremećaji
Često:
Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog
trakta*, kašalj*
Povremeno:
Plućni embolizam, pleuralna efuzija, plućni edem
(uključujući akutni plućni edem), alveolarna plućna
hemoragija
#
, bronhospazam, hronična opstruktivna bolest
pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*,
hipoksija, zapaljenje plućne maramice*, štucanje, curenje iz
nosa, disfonija, zviždanje u plućima
Retko:
Respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres
sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna
hipertenzija,
hemoptiza,
hiperventilacija,
ortopneja,
pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza,
bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intesticijalna bolest
pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvoća grla,
pojačana sekrecija u gornjim disajnim putevima, iritacija
grla, sindrom kašalja iz gornjih disajnih puteva
Gastrointestinalni
poremećaji
Veoma često:
Mučnina i povraćanje*, dijareja*, opstipacija
Često:
Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,
dispepsija,
stomatitis*,
abdominalna
distenzija,
orofaringealni
bol*,
abdominalni
bol
(uključujući
gastrointestinalni i bol u predelu slezine)*, poremećaj na
nivou usne duplje*, flatulencija
Povremeno:
Pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje
usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući ileus)*,
nelagodnost u abdomenu, ulceracije u usnoj duplji*,
enteritis*, gastritis*, krvarenje iz desni, gastroezofagealna
refluksna bolest*, kolitis (uključujući izazvan Clostridium
difficile)*, ishemijski kolitis
#
, gastrointestinalno zapaljenje*,
disfagija,
sindrom
iritabilnog
kolona,
nespecifični
gastrointestinalni poremećaj, naslage na jeziku, poremećaji
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
32 od 39
motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaji na nivou
pljuvačnih žlezda*
Retko:
Akutni pankreatitis, peritonitis*, oticanje jezika*, ascites,
ezofagitis, zapaljenje usana, fekalna inkontinencija, atonija
analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalne ulceracije i
perforacije*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret iz
rektuma, orofaringealno ljuspanje*, bol u predelu usana,
periodontitis, analne fisure, izmena pražnjenja creva,
proktalgija, abnormalni feces
Hepatobilijarni
poremećaji
Često:
Abnormalne koncentracije hepatičkih enzima*
Povremeno:
Hepatotoksičnost (uključujući poremećaje na nivou jetre),
hepatitis*, holestaza
Retko:
Insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom,
citomegalovirusni
hepatitis,
hepatična
hemoragija,
holelitijaza
Poremećaji na nivou
kože i potkožnog tkiva
Često:
Osip*, pruritus*, eritem, suva koža
Povremeno:
Erythema multiforme, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna
dermatoza, toksične erupcije na koži, toksična epidermalna
nekroliza
#
, Stevens-Johnson-ov sindrom
#
, dermatitis*,
poremećaj na nivou kose*, petehije, ekhimoze, lezije na
koži, purpura, kožne promene*, psorijaza, hiperhidroza,
noćno preznojavanje, dekubitalni ulkus
#
, akne*, pojava
plikova na koži *, poremećaj pigmentacije*
Retko:
Reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, sindrom
palmarno-plantarne eritrodizestezije, supkutana hemoragija,
Livedo reticularis, otvrdnuće (induracija) kože, papule,
reakcije fotosenzitivne reakcije, seboreja, hladan znoj,
nespecifični kožni poremećaj, eritroza, ulceracije na koži,
poremećaj na nivou nokta
Poremećaji mišićno-
skeletnog, koštanog i
vezivnog tkiva
Veoma često:
Mišićno-koštani bol*
Često:
Grčevi u mišićima*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost
Povremeno:
Grčenje mišića, oticanje zglobova, artritis*, ukočenost
zglobova, miopatije*, osećaj težine
Retko:
Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba,
fistula, efuzija zgloba, bol u predelu vilice, oboljenja kostiju,
infekcija i inflamacija mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*,
sinovijalna cista
Poremećaji na nivou
buburega i urinarnog
sistema
Često:
Oštećenje bubrega
Povremeno:
Akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna
insuficijencija*, infekcije urinarnog trakta*, znaci i simptomi
oboljenja urinarnog trakta*, hematurija*, retencija urina,
poremećaji mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*,
polakiurija
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
33 od 39
Retko:
Iritacija mokraćne bešike
Poremećaji
reproduktivnog
sistema i na nivou
dojki
Povremeno:
Vaginalna hemoragija, bol u predelu genitalija*, erektilna
disfunkcija
Retko:
Oboljenja testisa*, prostatitis, poremećaj na nivou dojki kod
žena, osetljivost na dodir u predelu epididimisa, epididimitis,
pelvični bol, vulvalna ulceracija
Kongenitalni,
nasledni i genetski
poremećaji
Retko:
Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza
Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene
Veoma često:
Pireksija*, iscrpljenost, a tenija
Često:
Edem (uključujući periferni edem), drhtavica, bol*,
malaksalost*
Povremeno:
Pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja*, edem lica*, reakcije
na mestu primene leka*, mukozni poremećaji*, bol u predelu
grudi, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*,
komplikacije povezane sa kateterom*, promene osećaja
žeđi*, neprijatan osećaj u predelu grudi, osećaj promene
telesne temperature*, bol na mestu primene injekcije*
Retko:
Smrt
(uključujući
iznenadnu),
otkazivanje
organa,
hemoragija na mestu injekcije*, kila (uključujući
hijatusnu)*, otežano zarastanje povreda*, zapaljenje, flebitis
na mestu injektovanja*, osetljivost na dodir, ulceracije,
iritabilnost, nekardijalni bol u predelu sredogruđa, bol na
mestu kateterizacije, osećaj prisustva stranog tela
Laboratorijska
ispitivanja
Često:
Smanjenje telesne mase
Povremeno:
Hiperbilirubinemija*, abnormalne koncentracije proteina*,
porast telesne mase, abnormalnosti pri nalazu krvi*, porast
C-reaktivnog proteina u krvi
Retko:
Abnormalne vrednosti gasova u krvi*, abnormalnosti na
elektrokardiogramu
(uključujući
prolongaciju
QT
intervala)*, abnormalnosti u vrednosti INR*, smanjen
želudačni pH, pojačana agregacija trombocita, povišene
vrednosti troponina I, virusna identifikacija i serologija*,
abnormalnosti prilikom analize urina*
Povrede, trovanja i
proceduralne
komplikacije
Povremeno:
Padovi, kontuzije
Retko:
Reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*,ozlede
u predelu lica, povrede zglobova*, opekotine, formiranje
rana, bol u toku intervencije, ozlede nastale zračenjem*
Hirurške i medicinske
procedure
Retko:
Aktivacija makrofaga
* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji
# iz postmarketinške upotrebe leka
Limfom Mantle ćelija (MCL)
Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
34 od 39
dozi od 1,3 mg/m
u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (B+R-
CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i
prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa
multiplim mijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena
dejstva povezana sa primenom kombinovane terapije (B + R-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i
ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih
neželjenih reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Primetne razlike u populaciji
pacijenata obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥
5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija,
limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji na
nivou kose.
Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u B + R-CAP grupi i sa
najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru B + R-CAP grupe,
navedene su u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u B + R-CAP grupi koje su
istraživači smatrali za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba , na bazi
prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.
Neželjene reakcije su navedene na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost je izražena
kao kao: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); retko (≥ 1/10
000 do < 1/1 000); veoma retko (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se definisati iz dostupnih podataka). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 8 je
kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.
Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od limfoma Mantle ćelija, lečenih B + R-CAP
režimom:
Sistem Organa
Učestalost
Neželjena reakcija
Infekcije i infestacije
Veoma često
Zapaljenje pluća*
Često
Sepsa (uključujući septični šok)*, Herpes zoster
(uključujući diseminovani i oftalmički), infekcija
Herpes virusom*, bakterijske infekcije*, infekcije
gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, gljivične
infekcije*, Herpes simplex*
Povremeno
Hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija
Poremećaji na nivou krvi i
limfnog sistema
Veoma često
Trombocitopenija*,
febrilna
neutropenija,
neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija*
Povremeno
Pancitopenija*
Imunološki poremećaji
Često
Preosetljivost*
Povremeno
Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i
ishrane
Veoma često
Smanjen apetit
Često
Hipokalemija*, abnormalni nivo glukoze u krvi*,
hiponatremija*, Diabetes mellitus*, zadržavanje
tečnosti
Povremeno
Sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji
Često
Poremećaji sna i smetnje sa snom*
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često
Periferna
senzorna
neuropatija,
dizestezija*,
neuralgija*
Često
Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svesti
(uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna
senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, disgeuzija*,
autonomna neuropatija
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
35 od 39
Povremeno
Disbalans autonomnog nervnog sistema
Poremećaji na nivou oka
Često
Poremećaj vida*
Poremećaji na nivou uha i
centra za ravnotežu
Često
Disakuzija (uključujući tinitus)*
Povremeno
Vrtoglavica*, oštećenje
sluha
(i komplikacije
uključujući gluvoću)
Kardiološki poremećaji
Često
Srčana fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmije*,
srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu
komoru)*, ishemija miokarda, disfunkcija komora*
Povremeno
Kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni
šok)
Vaskularni poremećaji
Često
Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija
Respiratorni,
torakalni
i
medijastinalni poremećaji
Često
Dispneja*, kašalj*, štucanje
Povremeno
Akutni
respiratorni
distres
sindrom,
plućni
embolizam, pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni
edem (uključujući akutni)
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*,
stomatitis*, konstipacija
Često
Gastrointestinalno krvarenje (uključujući i krvarenje
iz mukoze)*, distenzija abdomena, dispepsija,
orofaringealni bol*, gastritis*, ulceracije u ustima,
abdominalne smetnje, disfagija, gastrointestinalna
zapaljenja*,
abdominalni
bol
(uključujući
gastrointestinalni i bol iz slezine)*, poremećaji na
nivou usta*
Povremeno
Kolitis (uključujući Clostridium difficile)*
Hepatobilijarni poremećaji
Često
Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj funkcije
jetre)
Povremeno
Insuficijencija jetre
Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva
Veoma često
Poremećaj na nivou kose*
Često
Svrab*, dermatitis*, osip*
Poremećaji
mišićno-
skeletnog,
koštanog
i
vezivnog tkiva
Često
Spazam mišića*, Mišićno-skeletni bol*, Bol u
ekstremitetima
Poremećaji
na
nivou
buburega i urinarnog sistema
Često
Infekcije urinarnog trakta*
Opšti poremećaji i reakcije
na mestu primene
Veoma često
Pireksija*, zamor, astenija
Često
Edem (uključujući periferni), drhtavica, reakcije na
mestu davanja injekcije*, malaksalost*
Laboratorijska ispitivanja
Često
Hiperbilirubinemija*,
abnormalne
vrednosti*,
smanjenje telesne mase, porast telesne mase
* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji
Opis izdvojenih neželjenih reakcija
Reaktivacija herpes zoster virusa
Multipli mijelom
Kod 26% pacijenata koji su dobijali kombinaciju B+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija.
Incidenca herpes zoster virusa je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu
terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali profilaksu.
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
36 od 39
Limfom Mantle ćelija
Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi B + R-CAP. Incidenca herpes
zoster virusa među pacijentima u B + R-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena
antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa
(videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B
Limfom Mantle ćelija
HBV infekcija sa fatalnim ishodom zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala
bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, cikofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4%
(n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom,
doksorubicinom i prednizonom (B + R-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod
pacijenata koji su dobijali B + R-CAP režim i R-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu
Multipli mijelom
U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom
(studija IFM-2005-01), ili deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne
neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u Tabeli 9.
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustave
terapije usled periferne neuropatije
IFM-2005-01
MMY-3010
V+D+Dx
B+Dx
T+Dx
B+T+Dx
(n=239)
(n=239)
(n=126)
(n=130)
Incidenca periferne
neuropatije (%):
PN svih gradusa
45
PN gradusa ≥ 2
31
PN gradusa ≥ 3
<1
0
Prekid
primene
usled PN (%)
<1
V+D+Dx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; B+Dx=bortezomib, deksametazon; T+Dx=talidomid, deksametazon;
B+T+Dx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija,
periferna senzorna neuropatija i polineuropatija
Limfom Mantle ćelija
U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom
i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u Tabeli
10:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled
periferne neuropatije
B + R-CAP
(N=240)
R-CHOP
(N=242)
Incidenca periferne neuropatije (%):
PN svih gradusa
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
37 od 39
PN gradusa ≥ 2
PN gradusa ≥ 3
Prekid primene usled pojave PN (%)
< 1
B+R-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin,
vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija,
periferna senzorna neuropatija i polineuropatija
Stariji pacijenti sa limfomom Mantle ćelija
42,9% pacijenata u grupi B + R-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo
starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena,
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u B + R-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP
grupi.
Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u
odnosu na intravensku injekciju
U studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe
intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti
3 i više, i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog
i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15%
niža u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i
više je bila 10% niža, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% niži u grupi sa supkutanom u odnosu
na intravensku primenu leka.
Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene
leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je
modifikacija doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije:
pruritus u jednom slučaju i crvenilo u drugom.
Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je
lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj
grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.
Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog
mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća
neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija
(55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih
gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
38 od 39
website:
www.alims.gov.rs
e-mail:
nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa
nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim fatalnim ishodom (videti odeljak 5.3 o
pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).
Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib . U slučaju predoziranja lekom Bortezomib Pliva,
treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak
(na primer, nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura
(videti odeljak Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
6. FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci
Manitol (E421);
Azot.
Inkompatibilnost
Bortezomib Pliva se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u odeljku Posebne mere
opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje
lekom).
Rok upotrebe
Rok upotrebe: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: iskoristiti odmah.
Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.
Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 h na temperaturi do 25°C
kada se pre primene čuva u originalnoj bočici ili špricu.
Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka pre primene ne sme preći 8 h.
Posebne mere upozorenja pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.
Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak Rok upotrebe.
Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa zatvaračem od brombutil gume tip I i zapečaćena
sa sivom aluminijumskom kapicom sa crvenim diskom. Bočice su obmotane zaštitnim providnim omotačem.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od bezbojnog stakla tip I i Uputstvo za
lek..
Broj rešenja: 515-01-03415-14-001 od 11.04.2016. za lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (3,5 mg)
39 od 39
Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)
Samo za jednokratnu upotrebu.
Lek Bortezomib Pliva je citotoksičan lek. Zbog toga je, kao i kod ostalih potencijalno toksičnih jedinjenja,
potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se
sprečio kontakt sa kožom.
OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM
BORTEZOMIB PLIVA JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.
Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba. Lek Bortezomib Pliva,
prašak za rastvor za injekciju. 3,5mg, je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib
Pliva, prašak za rastvor za injekciju. 3,5mg, ne treba primenjivati na drugi način.
Uputstvo za rekonstituciju
Lek Bortezomib Pliva, prašak za rastvor za injekciju. 3,5mg, mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska primena
Sadržaj svake bočice 10 mL potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju
(9 mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.
Rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.
Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.
Supkutana primena
Sadržaj svake bočice 10mL potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju
(9 mg/mL). Rastvaranje traje manje od dva minuta.
Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.
Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.
Postupak pravilnog odlaganja
Samo za jednokratnu upotrebu.
Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.