Cardisteps 125mg film tableta

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

UPUTSTVO ZA LEK

Cardisteps

, film tableta, 62,5 mg

Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta

Cardisteps

, film tableta, 62,5 mg

Pakovanje: blister, 6 x 10 film tableta

Cardisteps

, film tableta, 125 mg

Pakovanje:blister, 4 x 14 film tableta

Cardisteps

, film tableta, 125 mg

Pakovanje: blister, 6 x 10 film tableta

Proizvođač: BALKANPHARMA-DUPNITSA AD

Adresa: 3, Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa, Bugarska

Podnosilac zahteva: ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Adresa: Ðorđa Stanojevića 12, Beograd

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Cardisteps

, 62,5mg, film tablete

Cardisteps

, 125mg, film tablete

bosentan

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada
imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo
koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili
farmaceuta.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Cardisteps i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Cardisteps

3.

Kako se upotrebljava lek Cardisteps

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Cardisteps

6.

Dodatne informacije

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

1. ŠTA JE LEK CARDISTEPS I ČEMU JE NAMENjEN

Lek Cardisteps, film tablete, sadrži bosentan koji blokira prirodno prisutan hormon endotelin-1 (ET-1), koji
dovodi do sužavanja krvnih sudova. Dakle, lek Cardisteps dovodi do proširenja krvnih sudova a pripada grupi
lekova koji se nazivaju „antagonisti receptora za endotelin”.

Lek Cardisteps se koristi za lečenje:

Plućne arterijske hipertenzije (PAH): PAH je bolest koju karakteriše teško suženja krvnih sudova u

plućima što dovodi do visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima (plućnim arterijama) koje odvode
krv iz srca u pluća. Ovaj pritisak smanjuje količinu kiseonika koja može dospeti u krvotok u plućima
što otežava fizičku aktivnost.Lek Cardisteps širi plućne arterije, čime olakšava srcu da pumpa krv kroz
njih. Na taj način snižava krvni pritisak i ublažava simptome.

Lek Cardisteps se koristi u lečenju pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klase III kako bi se
poboljšalo podnošenje fizičkog opterećenja (mogućnost izvođenja fizičkih aktivnosti) i simptomi. „Klasa“
odražava ozbiljnost bolesti: „klasa III“ podrazumeva značajna ograničenja fizičke aktivnosti. Neka poboljšanja
su takođe pokazana kod pacijenata sa PAH klase II. „Klasa II“podrazumeva blago ograničenje fizičke aktivnosti.
PAH za koju je lek Cardisteps indikovan može biti:

primarna (uzrok nije poznat ili porodična);
izazvana sklerodermijom (takođe poznato kao sistemska skleroza, bolest gde postoji abnormalan rast

vezivnog tkiva koje podržava kožu i druge organe);

izazvana kongenitalnim (urođenim) srčanim manama sa šantovima (abnormalni prolazi) što dovodi do

abnormalnog protoka krvi kroz srce i pluća (krv ne protiče kroz srce i pluća kako bi normalno trebalo).

Ulkusa na prstima (rane na prstima ruku i nogu) kod odraslih pacijenata sa stanjem koje se naziva

sklerodermija. Lek Cardisteps smanjuje broj novih ulkusa na prstima ruku i nogu.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK CARDISTEPS

Lek Cardisteps ne smete koristiti:

ako ste alergični na bosentan ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka Cardisteps (navedenih u

odeljku

6)

ako imate problema sa jetrom (obratite se svom lekaru)
ako ste trudni, ili biste mogli da zatrudnite zato što ne koristite pouzdane metode kontracepcije.

Molimo Vas da pročitate informacije u delu „Kontraceptivi” i „Primena drugih lekova”.

ako uzimate ciklosporin A (koristi se nakon presađivanja ili za lečenje psorijaze).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom

lekaru.

Kada uzimate lek Cardisteps, posebno vodite računa:

Testiranja koja će lekar da izvrši pre lečenja:

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Testovi koje će Vaš lekar uraditi pre

lečenja

analiza krvi u cilju provere funkcije Vaše jetre
analiza krvi u cilju provere anemije (nizak nivo hemoglobina u krvi)
test na trudnoću ako ste žena u reproduktivnom periodu

Kod nekih pacijenata koji uzimaju lek Cardisteps uočeni su abnormalni rezultati testova funkcije jetre i
anemija (nizak nivo hemoglobina u krvi).

Testiranja koja će lekar da vrši tokom lečenja

Tokom lečenja lekom Cardisteps Vaš lekar će Vas uputiti na redovne analize krvi kako bi proverio da li je došlo
do promena u funkciji Vaše jetre i nivou hemoglobina. Za sve ove testove, pogledajte informacije u Kartici sa
upozorenjima za pacijenta (dobićete je uz lek Cardisteps). Važno je da ove testove radite redovno, dokle god
koristite lek Cardisteps. Predlažemo da zabeležite datum poslednjeg rađenog testa, kao i datum sledećeg
zakazanog testa u Karticu sa upozorenjima za pacijenta, kako ne biste zaboravili da ga uradite.

Testovi krvi za funkciju jetre
Ovi testovi se rade svakog meseca, sve dok traje lečenje lekom Cardisteps. Posle povećanja doze, potrebno je
uraditi dodatno testiranje nakon 2 nedelje.

Testovi na anemiju
Ovi testovi sprovodiće se svakog meseca tokom prva 4 meseca lečenja, a zatim svaka 3 meseca posle toga, jer s
obzirom na to da pacijenti koji uzimaju lek Cardisteps mogu dobiti anemiju.

Ukoliko rezultati nisu zadovoljavajući, lekar može da Vam smanji dozu leka, prekine lečenje lekom Cardisteps
ili da sprovede dodatna ispitivanja radi utvrđivanja uzroka.

Deca i adolescenti
Lek Cardisteps se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa sistemskom sklerozom i postojećim ulkusima
na prstima. Videti takođe odeljak 3. Kako se upotrebljava lek Cardisteps.

Primena drugih lekova
Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one
koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.Posebno je važno da kažete svom lekaru ukoliko uzimate:

Ciklosporin A (lek koji se koristi posle transplantacije i za lečenje psorijaze), koji ne sme da se koristi
zajedno sa lekom Cardisteps.

Sirolimus ili takrolimus, koji su lekovi koji se koriste posle transplantacije jer se ne preporučuje da se
koriste zajedno sa lekom Cardisteps.

Glibenklamid (za lečenje šećerne bolesti), rifampicin (za lečenje tuberkuloze), flukonazol (za lečenje
gljivičnih infekcija) ili nevirapin (za lečenje HIV infekcije) jer se ne preporučuje da se ovi lekovi koriste
zajedno sa lekom Cardisteps.

Druge lekove za lečenje HIV infekcije, jer to može da iziskuje posebno praćenje ako se koriste zajedno sa
lekom Cardisteps.

Hormonska sredstva za kontracepciju koja nisu efikasna kao jedina metoda kontracepcije kada koristite lek
Cardisteps. Uz lek Cardisteps dobićete Karticu sa upozorenjima za pacijenta koju treba pažljivo da

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

pročitate. Vaš lekar i/ili ginekolog će utvrditi kontracepciju prikladnu za Vas.

Primena leka Cardisteps u periodu trudnoće i dojenja
Nemojte da koristite lek Cardisteps ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću!

Testovi na trudnoću

Lek Cardisteps može naškoditi nerođenom detetu začetom pre početka ili tokom lečenja. Ukoliko ste žena u
reproduktivnom periodu, lekar će Vas zamoliti da uradite test na trudnoću pre terapije, kao i u redovnim
intervalima tokom trajanja terapije lekom Cardisteps.

Kontraceptivi

Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdan oblik kontrole rađanja (kontracepcije) dok uzimate lek
Cardisteps. Vaš lekar ili ginekolog će Vas posavetovati o pouzdanim metodama kontracepcije tokom uzimanja
leka. Lek Cardisteps može da učini hormonska sredstva za kontracepciju (npr. ona koja se uzimaju oralno,
ubrizgavanjem, ugradnjom ili kožne flastere) neefikasnim, i zato ova metoda nije pouzdana kada se koristi sâma.
Iz tog razloga je neophodno da, ako koristite hormonska sredstva za kontracepciju, koristite i metodu fizičke
barijere (npr. kondom za primenu kod žene, dijafragmu, kontraceptivni sunđer, ili Vaš partner mora takođe
koristiti kondom). Uz lek Cardisteps dobićete Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Potrebno je da je popunite i
odnesete svom lekaru prilikom sledeće posete, kako bi on ili ginekolog mogao da proceni da li je potrebno da
koristite dodatnu ili drugu pouzdanu metodu kontracepcije. Preporučuju se mesečni testovi na trudnoću dok
uzimate lek Cardisteps ukoliko ste u reproduktivnom periodu.

Recite odmah svom lekaru ako zatrudnite dok uzimate lek Cardisteps, ili ako planirate da zatrudnite u bliskoj
budućnosti.

Dojenje

Odmah recite svom lekaru ukoliko dojite. Savetuje se da prekinete sa dojenjem ako Vam je propisan

lek

Cardisteps, jer nije poznato da li lek prelazi u majčino mleko.

Plodnost

Kod muškaraca koji koriste lek Cardisteps može da dođe do smanjenja broja spermatozoida. Ne može da se
isključi mogućnost da to utiče na Vašu sposobnost da imate dete. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja ili ste
zabrinuti zbog toga, obratite se svome lekaru.

Uticaj leka Cardisteps na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama
Lek Cardisteps nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Međutim, lek Cardisteps može izazvati hipotenziju (sniženje Vašeg krvnog pritiska) što može učiniti da osećate
vrtoglavicu i uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zato, ako osećate
vrtoglavicu dok uzimate lek Cardisteps, nemojte da vozite ili da rukujete mašinama ili alatima.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK CARDISTEPS

Lečenje lekom Cardisteps treba započeti i pratiti jedino lekar sa iskustvom u lečenju PAH ili sistemske skleroze.
Lek Cardisteps uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni,

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza

Odrasli

Lečenje kod odraslih obično počinje dozom od 62,5 mg dva puta dnevno (ujutru i uveče) tokom prve 4 nedelje, a
nakon toga će Vam lekar obično savetovati da uzmete tabletu od 125 mg dva puta dnevno, u zavisnosti od toga
kako reagujete na lek Cardisteps.

Deca i adolescenti

Preporuka za dozu kod dece postoji samo za PAH. Kod dece od 1 godine i starije, lečenje lekom Cardisteps
obično počinje sa 2 mg/kg telesne mase dva puta dnevno (ujutru i uveče). Vaš lekar će Vas savetovati u vezi
doziranja.

Ukoliko imate utisak da lek Cardisteps suviše jako ili suviše slabo deluje, porazgovarajte sa svojim lekarom da
biste utvrdili da li je potrebno promeniti Vašu dozu.

Kako uzeti lek Cardisteps
Tablete treba progutati sa vodom (ujutru i uveče). Tablete mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Cardisteps nego što je trebalo
Ako uzmete više tableta nego što Vam je rečeno da uzmete, odmah se obratite svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cardisteps
Ako zaboravite da uzmete lek Cardisteps, uzmite dozu čim se setite, a zatim nastavite da uzimate svoje tablete u
uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cardisteps
Nagli prekid lečenja može dovesti do pogoršanja simptoma. Ne prekidajte uzimanje leka Cardisteps osim
ukoliko Vam tako ne kaže lekar. Lekar će verovatno da Vam kaže da postepeno smanjujete dozu tokom nekoliko
dana pre potpunog prestanka korišćenja leka.

4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA

Lek Cardisteps, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Najozbiljnija neželjena dejstva su:

Poremećaj funkcije jetre koja može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji koriste lek.

Anemija (snižen nivo hemoglobina) koja može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji koriste lek.
Anemija nekada može da zahteva transfuziju krvi.

Funkcija jetre i krvna slika će se pratiti tokom terapije lekom Cardisteps (vidite odeljak 2). Važno je da redovno
radite ove testove, kako Vam je odredio Vaš lekar.

Znaci koji ukazuju na nepravilan rad Vaše jetre uključuju:

mučninu (nagon za povraćanjem)

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

povraćanje
groznicu (visoku temperaturu)
bol u stomaku (abdomenu)
žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača)
tamna boju urina
svrab kože
letargiju ili umor (neuobičajen umor ili iscrpljenost)
sindrom sličan gripu (bol u zglobovima i mišićima sa groznicom)

Ako primetite bilo koji od ovih znakova, odmah recite svom lekaru!

Druga neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Glavobolja

Edemi (oticanje nogu i članaka ili drugi znaci zadržavanja tečnosti)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Pojava rumenila ili crvenilo kože

Reakcije preosetljivosti (uključujući zapaljenje kože, svrab i osip)

Gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje kiselog sadržaja iz želuca)

Dijareja

Sinkopa (gubitak svesti)

Palpitacije (brzi ili nepravilni otkucaji srca)

Nizak krvni pritisak

Začepljenost nosa

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Trombocitopenija (mali broj krvnih pločica)

Neutropenija/leukopenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca)

Povišene vrednosti testova funkcije jetre, sa hepatitisom (zapaljenjem jetre) uključujući moguće pogoršanje
postojećeg hepatitisa i/ili žuticom (žutom prebojenošću kože ili beonjača)

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Anafilaksa (opšta alergijska rekacija), angioedem (oticanje, najčešće predela oko očiju, usana, jezika ili
grla)

Ciroza (stvaranje ožiljaka) jetre, slabost jetre (teški poremećaj funkcije jetre)

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata
Neželjena dejstva prijavljena kod dece lečene lekom Cardisteps ista su kao ona kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene
reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK Cardisteps

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece!

Rok upotrebe

18 meseci.
Nemojte koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana
navedenog meseca.

Čuvanje
Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji
Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.
Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Cardisteps

Aktivna supstanca je bosentan, monohidrat.

Cardisteps, 62,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 62,5 mg bosentana (u obliku bosentan, monohidrata).

Cardisteps, 125 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan, monohidrata).

Pomoćne supstance:

Jezgro: skrob, kukuruzni; skrob, preželatinizovan; natrijum-skrobglikolat (tip A); povidon K 90; glicerol
dibehenat; magnezijum-stearat.

Film obloga: Opadry

II 85F520090 Yellow, sastav: polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171);

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

makrogol/PEG (E1521); talk; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja
Film tableta.

Cardisteps, 62,5 mg, film tableta
Bledožute, okrugle (prečnik oko 6,1 mm), bikonveksne, film tablete, sa utisnutom oznakom "111'' na jednoj
strani i "A" na drugoj strani.

Cardisteps, 125 mg, film tableta
Bledožute, kapsulastog oblika (oko 10,8 mm x 5,2 mm) bikonveksne, film tablete, sa utisnutom oznakom "117''
na jednoj strani i "A" na drugoj strani.

Cardisteps 62,5 mg, pakovanje 56 film tableta:

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sap o 14 film tableta (ukupno 56 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Cardisteps 62,5 mg, pakovanje 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Cardisteps 125 mg, pakovanje 56 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Cardisteps 125 mg, pakovanje 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole
ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD
Ðorđa Stanojevića 12, Beograd

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Proizvođač:
BALKANPHARMA-DUPNITSA AD
3, Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa, Bugarska
Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2016.
Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski
recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:
Cardisteps, film tablete, 56 x (62,5mg) 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016.
Cardisteps, film tablete, 60 x (62,5mg) 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016.
Cardisteps, film tablete, 56 x (125mg) 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016.
Cardisteps, film tablete, 60 x (125mg) 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije
Lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja kapaciteta za obavljanje fizičkih aktivnosti i
drugih simptoma, kod pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana kod:
Primarne (idiopatske i nasledne) plućne arterijske hipertenzije
Plućne arterijske hipertenzije kao posledice sklerodermije, bez značajne intersticijalne bolesti pluća
Plućne arterijske hipertenzije udružene sa kongenitalnim sistemsko-pulmonalnim šantom i Eisenmenger-

ovom fiziologijom

Takođe, pokazano je da je došlo do određenih poboljšanja i kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom
SZO funkcionalne klase II (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Lek Cardisteps je takođe indikovan za smanjenje broja novih ulkusa na prstima kod pacijenata sa sistemskom
sklerozom i aktivnim ulkusima na prstima (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene
Način primene

Tablete treba uzimati oralno ujutru i uveče, sa ili bez hrane. Film tablete potrebno je progutati sa vodom.

Doziranje
Plućna arterijska hipertenzija

Lečenje treba da započne, i da ga prati, isključivo lekar koji ima iskustva u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

Odrasli
Kod odraslih pacijenata, lečenje lekom Cardisteps treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

nedelje, a zatim povećati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke treba primeniti i
pri ponovnom uvođenju leka Cardisteps nakon prekida terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji pokazali su da su koncentracije bosentana u plazmi kod dece
sa PAH-om uzrasta od 1 - 15 godina bile u proseku niže nego kod odraslih pacijenata i nije dolazilo do njihovog
povećanja sa povećanjem doze leka Cardisteps iznad 2 mg/kg telesne mase, ili povećanjem učestalosti doziranja
sa dva na tri puta dnevno (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Povećanje doze ili učestalosti doziranja
verovatno neće dovesti do dodatne kliničke koristi.

Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, kada se koristi kod dece sa PAH-om uzrasta 1 godine i starije,
preporučena početna i doza održavanja je 2 mg/kg telesne mase, ujutru i uveče.

Kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom (PPHN – persistant pulmonary hypertension of
newborn), nije se pokazala korist primene bosentana u standardnom lečenju. Nije moguće dati preporuke o
doziranju (videti odeljke 5.1 i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Postupak u slučaju pogoršanja PAH

U slučaju pogoršanja kliničke slike (npr. smanjenje pređenog puta u 6-minutnom testu hoda za najmanje 10% u
poređenju sa merenjima pre lečenja) uprkos lečenju lekom Cardisteps tokom najmanje 8 nedelja (ciljnom dozom
tokom najmanje 4 nedelje), treba razmotriti alternativnu terapiju. Međutim, kod pojedinih pacijenata kod kojih
nije došlo do poboljšanja posle 8 nedelja lečenja, odgovor na terapiju može se još uvek javiti posle dodatnih 4 do
8 nedelja lečenja.

U slučaju kasnijeg pogoršanja kliničke slike uprkos primeni leka Cardisteps (tj. posle nekoliko meseci lečenja),
terapiju treba ponovo razmotriti. Kod pojedinih pacijenata koji nisu odgovorili na dozu od 125 mg dva puta
dnevno, može doći do blagog poboljšanja fizičkih sposobnosti kada se doza poveća na 250 mg dva puta dnevno.
Međutim, treba izvršiti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir da je toksično delovanje na
jetru dozno-zavisno (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 Sažetka
karakteristika leka).

Prekid lečenja

Nema dovoljno podataka o posledicama naglog prekida primene leka Cardisteps kod pacijenata sa plućnom
aterijskom hipertenzijom. Nema ni dokaza o akutnom pogoršanju bolesti (rebound efektu). Međutim, kako bi se
izbeglo moguće pogoršanje bolesti zbog potencijalnog rebound efekta, treba razmotriti postepeno smanjivanje
doze leka (prepoloviti dozu tokom 3 do 7 dana). Preporučuje se intenzivno praćenje pacijenata za vreme
obustavljanja terapije.

Kada se donese odluka o povlačenju leka Cardisteps iz terapije, to treba uraditi postepeno, uz uvođenje
alternativne terapije.

Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusima na prstima
Lečenje treba da započne i prati samo lekar sa iskustvom u lečenju sistemske skleroze.

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Odrasli
Lečenje lekom Cardisteps treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje i zatim povećati
dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke važe i pri ponovnom uvođenju leka
Cardisteps nakon prekida lečenja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Iskustvo iz kontrolisanih kliničkih studija u ovoj indikaciji ograničeno je na 6 meseci (videti odeljak 5.1 Sažetka
karakteristika leka).

Treba redovno proveravati odgovor pacijenta na terapiju kao i potrebu za nastavkom terapije. Treba pažljivo
proceniti odnos koristi i rizika, s obzirom na to da je bosentan toksičan za jetru (videti odeljke Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata mlađih od 18 godina. Farmakokinetički podaci za
lek Cardisteps kod male dece sa ovom bolešću nisu dostupni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lek Cardisteps je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije jetre (videti
odeljke Kontraindikacije, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 Sažetka karakteristika leka).
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasa A)
(videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.

Dopunska napomena
Na tržištu Republike Srbije nije dostupna formulacija i jačina leka namenjena za primenu kod dece,
pacijenata male telesne mase i onih koji teško gutaju film tablete.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista

pomoćnih supstanci.

Umerena do teška insuficijencija jetre, tj. Child-Pugh klasa B ili C (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika

leka).

Osnovne vrednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferase

(ALT), 3 ili više puta veće od gornje normalne granice (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza
pri upotrebi leka).

Istovremena primena ciklosporina A (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste

interakcija).

Trudnoća (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Primena u periodu trudnoće

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

i dojenja).

Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (videti odeljke Posebna

upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i
Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Efikasnost bosentana nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom. Prelazak na
terapiju koja se preporučuje u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) bi trebalo razmotriti ako se kliničko stanje
pogorša (videti odeljak Doziranje i način primene).

Odnos koristi i rizika za bosentan nije utvrđen kod pacijenata sa SZO klase I funkcionalnim statusom plućne
arterijske hipertenzije.

Terapiju lekom Cardisteps treba započeti jedino ako je sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mm Hg.
Nije pokazano da bosentan ima koristan efekat na izlečenje postojećih ulkusa na prstima.

Funkcija jetre

Povećanja vrednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena sa
primenom bosentana su dozno-zavisna. Promene vrednosti enzima jetre obično se javljaju u prvih 26 nedelja
lečenja, ali se takođe mogu javiti i kasnije u toku lečenja (videti odeljak Neželjena dejstva). Povećanje vrednosti
enzima jetre delimično može biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije žučnih soli iz hepatocita,
kao i drugim, još neutvrđenim mehanizmima poremećaja funkcije jetre. Nije isključen ni imunološki mehanizam
niti nakupljanje bosentana u hepatocitima koje dovodi do citolize sa potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik
od disfunkcije jetre može takođe biti povećan kada se lekovi koji su inhibitori pumpe za izlučivanje žučnih soli,
npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A (videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i
druge vrste interakcija), primenjuju isovremeno sa bosentanom, ali su o ovome dostupni ograničeni podaci.

Vrednosti aminotransferaza jetre moraju biti izmereni pre početka lečenja i kasnije u mesečnim
intervalima za vreme trajanja lečenja lekom Cardisteps. Pored toga, vrednosti aminotransferaza jetre
moraju biti izmereni 2 nedelje posle bilo kog povećanja doze.

Preporuke u slučaju povećanja vrednosti ALT/AST

ALT/AST nivoi

Preporuke za lečenje i praćenje

> 3 i ≤ 5 x ULN

Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom za jetru; ako je potvrđen, odluka o
nastavku lečenja lekom Cardisteps, verovatno uz smanjenu dozu, ili prekidu primene
leka Cardisteps (videti odeljak Doziranje i način primene) treba da se donese na
individualnoj osnovi. Praćenje vrednosti aminotransferaza treba da se nastavi najmanje
svake 2 nedelje. Ako se vrednosti aminotransferaza vrate na vrednosti pre lečenja, treba
razmotriti nastavak ili ponovno uvođenje leka Cardisteps u skladu sa uslovima
opisanim u nastavku.

> 5 i ≤ 8 x ULN

Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom za jetru: ako je potvrđen, lečenje treba
da se zaustavi i vrednosti aminotransferaza prate najmanje svake 2 nedelje. Ako se
vrednosti aminotransferaza vrate na vrednosti pre lečenja, treba razmotriti ponovno
uvođenje leka Cardisteps u skladu sa uslovima opisanim u nastavku.

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

> 8 x ULN

Lečenje se mora prekinuti i ponovno uvođenje leka Cardisteps ne treba razmatrati

U slučaju udruženih kliničkih simptoma oštećenja jetre, tj. mučnine, povraćanja, groznice, abdominalnog
bola, žutice, neuobičajene letargije ili iscrpljenosti, sindroma sličnog gripu (artralgije, mijalgije, groznice),
lečenje se mora prekinuti i ponovno uvođenje leka Cardisteps ne treba razmatrati.
Ponovno uvođenje terapije
Ponovno uvođenje lečenja lekom Cardisteps treba da bude razmotreno jedino ako potencijalne koristi od
lečenja lekom Cardisteps prevaziđu potencijalne rizike i kada su nivoi aminotransferaza jetre u okviru
vrednosti pre lečenja. Savet hepatologa se preporučuje. Ponovno uvođenje mora pratiti smernice opisano u
odeljku Doziranje i način primene. Vrednosti aminotransferaza moraju zatim biti proveravane unutar 3
dana posle ponovnog uvođenja, zatim ponovo posle sledeće 2 nedelje, a zatim u skladu sa preporukama

gore navedenim.

ULN = Upper Limit of Normal (gornja granica normalne vrednosti)

Koncentracija hemoglobina

Lečenje bosentanom je bilo udruženo sa dozno-zavisnim smanjenjima koncentracije hemoglobina (videti odeljak
Neželjena dejstva). U placebom kontrolisanim studijama, smanjenja koncentracije hemoglobina povezana sa
bosentanom nisu bila progresivna, i stabilizovala su se posle 4-12 nedelja lečenja. Preporučuje se proveravanje
koncentracije hemoglobina pre početka lečenja, svakog meseca za vreme prva 4 meseca i zatim kvartalno. Ako
se javi klinički značajno smanjenje u koncentraciji hemoglobina, dalja procena i ispitivanje trebaju biti preduzeti
da se odredi uzrok i potreba za specifičnim lečenjem. U postmarketinškom periodu, bili su prijavljeni slučajevi
anemije koji su zahtevali transfuziju eritrocita (videti odeljak Neželjena dejstva).

Žene u reproduktivnom periodu

Pošto lek Cardisteps može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim, a uzimajući u obzir rizik da se plućna
arterijska hipertenzija pogoršava u trudnoći, kao i teratogene efekte primećene kod životinja:

Lečenje lekom Cardisteps ne sme biti započeto kod žena u reproduktivnom periodu osim ako ne

praktikuju upotrebu pouzdane kontracepcije i rezultat testa na trudnoću pre početka lečenja je negativan

Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina metoda kontracepcije tokom lečenja lekom Cardisteps
Mesečni testovi na trudnoću se preporučuju tokom lečenja radi ranog otkrivanja trudnoće

Za više informacija videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Primena u periodu
trudnoće i dojenja.

Okluzivna bolest plućnih vena

Slučajevi plućnog edema su bili prijavljeni sa vazodilatatorima (uglavnom prostaciklinima) kada su se koristili
kod pacijenata sa okluzivnom bolešću plućnih vena. Zato, ukoliko se znakovi plućnog edema jave kada se lek
Cardisteps primenjuje kod pacijenata sa PAH-om, mogućnost udružene okluzivne bolesti vena treba razmotriti.
U postmarketinškom periodu bile su retke prijave plućnog edema kod pacijenata lečenih bosentanom, kod kojih
je postojala sumnja na dijagnozu okluzivne bolesti plućnih vena.

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom insuficijencijom leve komore

Nije sprovedena specifična studija kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom i istovremenom disfunkcijom leve
komore. Međutim, 1611 pacijenata (804 pacijenta lečenih bosentanom i 807 pacijenata koji su dobijali placebo)
sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (Chronic Heart Failure, CHF) je bilo na terapiji u prosečnom
trajanju od 1,5 godine u placebom kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302 [ENABLE-1&2]). U ovoj
studiji bila je povećana incidencija hospitalizacije zbog CHF za vreme prvih 4-8 nedelja lečenja bosentanom,
koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj studiji retencija tečnosti se manifestovala ranim dobijanjem
na težini, smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidencije edema nogu. Na kraju ove studije,
nije bilo razlike u ukupnim hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije niti mortaliteta između pacijenata koji
su dobijali bosentan i onih koji su dobijali placebo. Zbog toga je preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju
pojave znakova retencije tečnosti (npr. povećanje težine), naročito ukoliko istovremeno imaju tešku sistolnu
disfunkciju. Ako se ovo javi, preporučuje se početak lečenja diureticima, ili se doza postojećih diuretika treba
povećati. Lečenje diureticima treba da bude razmotreno kod pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti pre
početka lečenja lekom Cardisteps.

Plućna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom

Postoji ograničeno iskustvo kliničkih studija sa upotrebom leka Cardisteps kod pacijenata sa PAH-om
udruženim sa HIV infekcijom, na terapiji antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika
leka). Studija interakcije između bosentana i kombinacije lopinavira + ritonavira kod zdravih ispitanika pokazala
je povećane koncentracije bosentana u plazmi sa najvišim nivoom u toku prva 4 dana lečenja (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Kada se započinje lečenje lekom Cardisteps kod
pacijenata kojima su propisani inhibitori proteaze sa pojačivačem ritonavirom, pacijentovu podnošljivost leka
Cardisteps potrebno je pratiti sa posebnom pažnjom na početku faze uvođenja, zbog rizika od hipotenzije i
testova funkcije jetre. Povećani dugoročni rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih događaja ne
može se isključiti kada se bosentan koristi u kombinaciji sa antiretrovirusnim lekovima. Zbog potencijala za
interakcije koje su vezane za indukcioni efekat bosentana na CYP450 (videti odeljak Interakcije sa drugim
lekovima i druge vrste interakcija), koji može uticati na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente treba
takođe pažljivo pratiti u pogledu njihove HIV infekcije.

Plućna hipertenzija kao posledica hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP)
Bezbednost i podnošljivost bosentana ispitana je u istraživačkoj, nekontrolisanoj 12-nedeljnoj studiji kod 11
pacijenata sa plućnom hipertenzijom kao posledicom teške HOPB (faza III prema klasifikaciji GOLD). Uočeno
je povećanje minutnog protoka respiratornih gasova i smanjenje zasićenosti kiseonikom, a najčešći neželjeni
događaj bio je dispneja, koja je nestala prekidom terapije bosentanom.

Istovremena primena sa drugim lekovima
Istovremena primena leka Cardisteps i ciklosporina A je kontraindikovana (videti odeljke Kontraindikacije i
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Istovremena primena leka Cardisteps sa glibenklamidom, flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za
više pojedinosti videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Istovremenu primenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 sa lekom Cardisteps treba izbegavati (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Bosentan je induktor citohroma450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takođe sugerišu
indukciju CYP2C19. Posledično, koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće
smanjene kada se primene istovremeno sa bosentanom. Mogućnost izmene efikasnosti lekova koji se metabolišu
ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih lekova može da iziskuje prilagođavanje nakon uvođenja,
promene doze ili prekida istovremenog lečenja lekom Cardisteps .

Bosentan se metaboliše preko CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima može povećati koncentraciju
bosentana u plazmi (videti ketokonazol). Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije bio ispitan.
Kombinaciju treba primeniti sa oprezom.

Flukonazol i drugi inhibitori CYP2C9 i CYP3A4: Istovremena primena sa flukonazolom, koji inhibira uglavnom
CYP2C9, ali do određenog stepena i CYP3A4, može voditi velikom povećanju koncentracije bosentana u
plazmi. Kombinovanje se ne preporučuje. Iz istog razloga se ne preporučuje ni istovremena primena jakog
CYP3A4 inhibitora (kao što je ketokonazol, itrakonazol ili ritonavir) kao i CYP2C9 inhibitora (kao što je
vorikonazol) sa bosentanom.

Ciklosporin A: istovremena primena bosentana i ciklosporina A (inhibitora kalcineurina) je kontraindikovana
(videti odeljak Kontraindikacije). Kod istovremene primene, početne koncentracije bosentana bile su približno
30 puta veće od onih izmerenih samo sa bosentanom. U stanju ravnoteže, koncentracije bosentana u plazmi bile
su 3 do 4 puta veće nego samo sa bosentanom. Mehanizam ove interakcije je najverovatnije inhibicija
preuzimanja bosentana u hepatocite, posredovanog transportnim proteinima, koju prouzrokuje ciklosporin.
Koncentracije ciklosporina A (CYP3A4 supstrata) u krvi smanjile su se za približno 50%. Ovo je najverovatnije
posledica indukcije CYP3A4 izazvane bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: istovremena primena takrolimusa ili sirolimusa sa bosentanom nije bila ispitana kod
ljudi, ali može dovesti do povećanja koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa istovremenom primenom
ciklosporina A. Takođe, bosentan može da smanji koncentracije takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Zbog toga,
istovremena primena bosentana sa takrolimusom ili sirolimusom nije preporučljiva. Pacijente kojima je potrebna
ova kombinacija bi trebalo pažljivo pratiti zbog neželjenih događaja vezanih za bosentan i zbog koncentracije
takrolimusa ili sirolimusa u krvi.

Glibenklamid: istovremena primena bosentana od 125 mg dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je
koncentracije glibenklamida (CYP3A4 supstrata) u plazmi za 40%, sa snažnim značajnim smanjenjem
hipoglikemijskog efekta. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takođe smanjene za 29%. Pored toga,
povećana incidencija povišenih vrednosti aminotransferaza je bila primećena kod pacijenata koji su primali
istovremenu terapiju. I glibenklamid i bosentan inhibiraju pumpu za izlučivanje žučnih soli, što može da objasni
povišene vrednosti aminotransferaza. Ova kombinacija ne treba da se primenjuje. Nema dostupnih podataka o
lek-lek interakcijama sa drugim derivatima sulfoniluree.

Rifampicin: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa rifampicinom, jakim induktorom
CYP2C9 i CYP3A4, kod 9 zdravih ispitanika tokom 7 dana, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za
58%, i ovo smanjenje je moglo dostići skoro 90% u pojedinom slučaju. Kao rezultat, značajno smanjenje efekta
bosentana se očekuje kada se primeni istovremeno sa rifampicinom. Istovremena upotreba rifampicina i
bosentana se ne preporučuje. Podaci za druge CYP3A4 induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i
kantarion su nedostupni, ali njihova istovremena primena se očekuje da vodi smanjenju sistemske izloženosti

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

bosentanu. Klinički značajno smanjenje efikasnosti se ne može isključiti.

Lopinavir + ritonavir (i drugi inhibitori proteaze pojačani ritonavirom): istovremena primena 125 mg bosentana
dva puta dnevno sa 400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno, tokom 9,5 dana kod zdravih
dobrovoljaca, dala je početne koncentracije bosentana u plazmi koje su bile približno 48 puta više od onih
izmerenih nakon primene samo bosentana. Devetog dana, koncentracije bosentana u plazmi bile su približno 5
puta više nego pri primeni samo bosentana. Inhibicija preuzimanja u hepatocite, posredovanog transportnim
proteinima, i inhibicija CYP 3A4, izazvane ritonavirom, koje smanjuju klirens bosentana, po svemu sudeći su
uzroci ove interakcije. Pri istovremenoj primeni sa lopinavirom i ritonavirom ili sa drugim inhibitorima proteaze
pojačanim ritonavirom, potrebno je da se prati podnošljivost leka Cardisteps.

Posle istovremene primene bosentana tokom 9,5 dana, izloženosti lopinaviru i ritonaviru u plazmi su se smanjile
na nivo koji nije bio klinički značajan (za približno 14%, odnosno 17%). Međutim, puna indukcija od strane
bosentana možda nije bila dostignuta, te dalje smanjenje inhibitora proteaze nije moguće isključiti. Preporučuje
se odgovarajuće praćenje terapije HIV infekcije. Slični efekti se mogu očekivati sa drugim inhibitorima proteaze
pojačanim ritonavirom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Drugi antiretrovirusni lekovi: nema specifične preporuke za druge dostupne antiretrovirusne lekove zbog
nedostatka podataka. Zbog značajne hepatoksičnosti nevirapina koja se može udružiti sa toksičnim dejstvima
bosentana na jetru, ova kombinacija se ne preporučuje.

Hormonski kontraceptivi: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 7 dana sa
pojedinačnom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrži noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 mikrograma
smanjila je PIK noretisterona i etinil estradiola za 14%, odnosno 31%. Ipak, smanjenja izloženosti su bila čak do
56%, odnosno 66%, po pojedinačom ispitaniku. Zbog toga se kontraceptivi bazirani samo na hormonima, bez
obzira na način primene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni oblici), ne smatraju pouzdanom
metodom kontracepcije (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Primena u periodu
trudnoće i dojenja).

Varfarin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6 dana smanjila je koncentracije u
plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko
iskustvo istovremene primene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom nije
pokazalo klinički značajne promene u vrednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (eng. International
Normalized Ratio, INR) ili dozi varfarina (između početne i krajnje vrednosti u kliničkim studijama). Pored
toga, učestalost promena u dozi varfarina za vreme studija zbog promena u INR ili zbog neželjenih događaja bila
je slična između pacijenata tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina i
sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primene bosentana, ali intenzivno praćenje INR-a je preporučljivo,
naročito u početku lečenja bosentanom i kod povećanja doze.

Simvastatin: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je koncentracije u
plazmi simvastatina (CYP3A4 supstrat), i njegovog aktivnog β-hidroksi kiselog metabolita za 34%, odnosno
46%. Istovremena primena simvastatina nije uticala na koncentracije bosentana u plazmi. Praćenje nivoa
holesterola i naknadno prilagođavanje doziranja treba razmotriti.

Ketokonazol: istovremena primena 62,5 mg bosentana dva puta dnevno sa ketokonazolom, jakim inhibitorom
CYP3A4, tokom 6 dana, povećala je koncentracije bosentana u plazmi približno 2 puta. Nije bilo neophodno

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

prilagođavanje doze bosentana. Mada nije pokazano kroz in vivo studije, slična povećanja koncentracija
bosentana u plazmi se očekuju sa drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol ili ritonavir). Ipak,
kada se kombinuje sa CYP3A4 inhibitorom, kod pacijenata koji su slabi metabolizeri CYP2C9, postoji rizik od
povećanja koncentracija bosentana u plazmi što može biti jačeg intenziteta i time voditi jačim štetnim
događajima.

Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356, (BREATHE-3)) u kojoj je 10 pedijatrijskih
pacijenata primalo kombinaciju bosentana i epoprostenola ukazuju da su posle primene obe, pojedinačne i
ponovljene doze, Cmax i PIK vrednosti bosentana bile slične kod pacijenata sa ili bez kontinuirane infuzije
epoprosterona (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Sildenafil: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno (stanje ravnoteže) sa 80 mg sildenafila tri
puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovelo je do smanjenja PIK-a
sildenafila za 63% i povećanja PIK bosentana za 50%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene.

Digoksin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno sa digoksinom, tokom 7 dana, smanjila je
PIK, Cmax i Cmin digoksina za 12%, 9%, odnosno 23%. Mehanizam interakcije bi mogla da bude indukcija P-
glikoproteina. Za ovu interakciju je malo verovatno da je klinički značajna.

Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovođene samo kod odraslih.

Primena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, videti odeljak 5.3
Sažetka karakteristika leka). Ne postoje pouzdani podaci o upotrebi bosentana kod trudnica. Potencijalni rizik za
ljude je još uvek nepoznat. Lek Cardisteps je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije).

Upotreba kod žena u reproduktivnom periodu
Pre početka lečenja lekom Cardisteps kod žena u reproduktivnom periodu, potrebno je proveriti da nisu trudne,
dati im odgovarajući savet o pouzdanim metodama kontracepcije, i započeti pouzdanu kontracepciju. Pacijenti i
lekari koji propisuju lek moraju biti svesni da zbog potencijalnih farmakokinetičkih interakcija, lek Cardisteps
može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smeju da koriste hormonske kontraceptive
(uključujući oralne, injekcione, transdermalne ili implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije već
moraju koristiti dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu kontracepcije. Ako postoji bilo kakva sumnja o tome
koji kontraceptiv treba savetovati pojedinačnom pacijentu, preporučuje se konsultacija sa ginekologom. Zbog
mogućeg izostanka efekta hormonske kontracepcije za vreme lečenja lekom Cardisteps, i takođe imajući u vidu
rizik da se plućna hipertenzija teško pogoršava sa trudnoćom, mesečni testovi trudnoće za vreme lečenja lekom
Cardisteps se preporučuju kako bi omogućili rano otkrivanje trudnoće.

Dojenje
Nije poznato da li se bosentan izlučuje u humano mleko. Ne preporučuje se dojenje tokom terapije lekom
Cardisteps.

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Fertilitet
Studije na životinjama su pokazale efekat na testise (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). U studiji u
kojoj se proučavao uticaj bosentana na funkciju testisa kod muškaraca sa PAH, 8 od 24 pacijenta je imalo
smanjenu koncentraciju spermatozoida u odnosu na početne vrednosti za najmanje 42%, nakon 3 ili 6 meseci
lečenja bosentanom. Na osnovu ovih podataka i prekliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost da
bosentan može imati štetan uticaj na spermatogenezu kod muškaraca. Kod dece muškog pola takođe ne može da
se isključi dugoročan uticaj na plodnost nakon lečenja bosentanom.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene specifične studije za procenu direktnog uticaja leka Cardisteps na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lek Cardisteps može izazvati hipotenziju sa simptomima vrtoglavice
ili sinkope što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva
U 20 placebom kontrolisanih studija, sprovedenih kod različitih terapijskih indikacija, ukupno 2486 pacijenata je
lečeno bosentanom u dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacijenata je primalo placebom. Prosečno
trajanje lečenja je bilo 45 nedelja. Neželjene reakcije na lek su definisane kao događaji koji su se javili kod
najmanje 1% pacijenata koji su primali bosentan i sa učestalošću od najmanje 0,5% većom nego kod onih koji su
primali placebo. Najčešće neželjene reakacije su glavobolja (11,5%), edem/zadržavanje tečnosti (13,2%),
abnormalni nalazi funkcije jetre (10,9%) i anemija/smanjenje koncentracije hemoglobina (9,9%).

Lečenje bosentanom bilo je udruženo sa dozno-zavisnim povećanjima vrednosti aminotransferaza jetre i
smanjenjima koncentracije hemoglobina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Neželjene reakcije primećene u 20 placebom kontrolisanih studija i postmarektinškom iskustvu sa bosentanom
poređane su prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 a <1/10);
povremene (≥1/1000 a < 1/100); retke (≥1/10000 a <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne
može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti.
Nema klinički značajnih razlika u neželjenim reakcijama primećenim između ukupnog zbira podataka i
odobrenih indikacija.

Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjena reakcija

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Česte

Anemija, smanjenje koncentracije

hemoglobina, (videti odeljak Posebna

upozorenja i mere opreza pri upotrebi

leka)

Nepoznate

učestalosti

Anemija ili smanjenje koncentracije

hemoglobina koje zahteva transfuziju

eritrocita

Povremena

Trombocitopenija

Povremene

Neutropenija, leukopenija

Imunološki poremećaji

Česte

Reakcije preosetljivosti (uključujući

dermatitis, pruritus i osip)

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Retke

Anafilaksa i/ili angioedem

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta

Glavobolja

³

Česta

Sinkopa

1, 4

Kardiološki poremećaji

Česta

Palpitacije

1, 4

Vaskularni poremećaji

Česta

Crvenilo

Česta

Hipotenzija

1, 4

Respiratorni, torkalni i medijastinalni

Poremećaji

Česta

Nazalna kongestija

Gastrointestinalni poremećaji

Česte

Gastroezofagusni refluks
Dijareja

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma česte

Abnormalni nalaz funkcije jetre,

(videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka)

Povremene

Povišene vrednosti aminotransferaza
udružene sa hepatitisom i/ili žuticom

(videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka)

Retke

Ciroza jetre, insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i podkožnog tkiva Česta

Eritem

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

Veoma česte

Edem, zadržavanje tečnosti

¹Podaci dobijeni iz postmarketinškog iskustva, učestalosti koje se baziraju na statističkom modelovanju

podataka iz placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja.
²Reakcije preosetljivosti prijavljene su kod 9,9% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,1% pacijenata koji
su primali placebo.

³Glavobolja je bila prijavljena kod 11,5% pacijenata koji su primali bosentanu i kod 9,8% pacijenata koji su

primali placebo.

Ovi tipovi reakacije mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.

Edem ili zadržavanje tečnosti bili su prijavljeni kod 13,2% pacijenata koji su primali bonsentan i kod 10,9%

pacijenata koji su primali placebo.

U postmarketinškom periodu, retki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre prijavljeni su nakon produžene terapije
lekom bosentan kod pacijenata sa višestrukim komorbiditetima i terapijama lekovima. Takođe je bilo i retkih
prijava insuficijencije jetre. Ovi slučajevi podržavaju veliku važnost striktnog pridržavanja mesečnog rasporeda
praćenja funkcije jetre za vreme terapije bosentanom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija

Nekontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata

Bezbednosni profil u prvoj nekontrolisanoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa film tabletom (BREATHE-3: n =
19, medijana uzrasta 10 godina, [raspon 3 – 15 godina], otvoreno doziranje bosentan 2 mg/kg dva puta dnevno;

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

lečenje u trajanju od 12 nedelja) je bio sličan onom primećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata
sa PAH-om. U BREATHE-3, najčešće neželjene reakcije bile su crvenilo (21%), glavobolja i abnormalni nalaz
funkcije jetre (svaki 16%).

Analiza objedinjenih podataka iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija sprovedenih kod pacijenata sa PAH-om
lečenih disperzibilnim tabletama bosentana od 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produžetak) je uključila
ukupno 100 dece na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan (n=33), 2 mg/kg tri puta na dan (n=31), ili 4
mg/kg dva puta na dan (n=36). Pri uključivanju u studiju, šest pacijenata je bilo uzrasta između 3 meseca i 1
godine, 15 dece je bilo uzrasta između 1 i 2 godine i 79 dece između 2 i 12 godina. Medijana vremena trajanja
terapije je bila 71,8 nedelja (raspon 0,4 – 258 nedelja).

Bezbednosni profil u ovoj analizi objedinjenih podataka nekontrolisanih pedijatrijskih studija je bio sličan onom
primećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH izuzev kod infekcija, koje su bile češće
prijavljene nego kod odraslih (69,0% u odnosu na 41.3%). Ova razlika u učestalosti infekcije može biti
delimično usled dužeg medijana vremena izloženosti pedijatrijske grupe (medijana 71,8 nedelja) u poređenju sa
grupom odraslih (medijana 17,4 nedelja). Najčešći neželjeni događaji su bili infekcije gornjeg respiratornog
trakta (25%), plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija (15%), povraćanje (13%),
bronhitis (10%), abdominalni bol (10%) i dijareja (10%). Nije bilo relevantne razlike u učestalosti neželjenih
događaja među pacijentima starijim i mlađim od 2 godine, međutim ovo je zasnovano na samo 21 detetu
mlađem od 2 godine, uključujući 6 pacijenata uzrasta od 3 meseca do 1 godine. Neželjeni događaji poremećaja
jetre i anemije/sniženja hemoglobin se javilo u 9% i 5% pacijenata.

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji, sprovedenoj na pacijentima sa PPHN-om (FUTURE-4),
ukupno 13 novorođenčadi je lečeno bosentanom u obliku disperzibilnih tableta dozom od 2 mg/kg dva puta na
dan (8 pacijenata je primalo placebo). Medijana trajanje lečenja bosentanom odnosno placebom, je bila 4,5 dana
(raspon 0,5 – 10,0 dana) odnosno 4,0 dana (raspon 2,5 – 6,5 dana). Najčešći neželjeni događaji kod pacijenata
koji su primali bosentan i placebo su bili anemija ili smanjenje hemoglobina (7 odnosno 2 pacijenta),
generalizovani edem (3 odnosno 0 pacijenata), i povraćanje (2 odnosno 0 pacijenata).

Laboratorijske abnormalnosti

Abnormalnosti testa jetre

U ovom kliničkom programu, dozno-zavisna povećanja vrednosti aminotransferaza jetre su se generalno javljala
tokom prvih 26 nedelja lečenja, obično su se razvijala postepeno, i bila su uglavnom asimptomatska. U
postmarketinškom periodu su bili prijavljeni retki slučajevi ciroze jetre i insuficijencije jetre.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ova povećanja vrednosti aminotransferaza mogu da se povuku
spontano u nastavku lečenja sa održavajućom dozom leka bosentan ili nakon smanjenja doze, ali prekid ili
obustava mogu da budu neophodni (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U 20 integrisanih placebom kontrolisanih studija, povećanja vrednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 puta od gornje
granice normale (ULN) su primećena kod 11,2% pacijenata lečenih bosentanom u poređenju sa 2,4% pacijenata
koji su primali placebo. Povećanja do ≥ 8 x ULN primećena su kod 3,6% pacijenata lečenih bosentanom i kod
0,4% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti aminotransferaza bila su udružena sa povećanom
koncentracijom bilirubina (≥ 2 x ULN) bez dokaza o bilijarnoj opstrukciji kod 0,2% (5 pacijenata) na bosentanu

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

i kod 0,3% (6 pacijenata) na placebu.

U analizi objedinjenih podataka 100 pacijenata sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2

i FUTURE 3/produžetak, zabeleženo je povišenje vrednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN kod 2%

pacijenata.

U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novorođenčadi sa PPHN koji su bili na terapiji bosentanom 2 mg/kg

dva puta na dan, tokom manje od 10 dana (raspon 0,5 – 10,0 dana) nije bilo slučajeva povišenja vrednosti

aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN tokom terapije, ali jedan slučaj hepatitisa se pojavio 3 dana nakon završetka

terapije bosentanom.

Hemoglobin

Smanjenje koncentracije hemoglobina do ispod 10 g/dL u odnosu na osnovnu vrednost prijavljeno je kod 8,0%
pacijenata lečenih bosentanom i kod 3,9% pacijenata lečenih placebom (videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka).
U analizi objedinjenih podataka 100 dece sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 I
FUTURE 3/produžetak, smanjenje koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrednosti na manje od 10
g/dL je prijavljeno kod 10,0% pacijenata. Nije bilo smanjenja vrednosti ispod 8 g/dL.

U FUTURE-4 studiji, 6 od 13 novorođenčadi sa PPHN, na terapiji bosentanom, je imalo sniženje koncentracije
hemoglobina sa vrednosti koje su bile u granicama normale na početku lečenja do vrednosti ispod donjih granica
normale tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Bosentan je bio primenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih ispitanika i do 2000 mg/dan tokom 2
meseca kod pacijenata sa bolešću različitom od plućne hipertenzije. Najčešća neželjena reakcija bila je
glavobolja blagog do umerenog intenziteta.

Teško predoziranje može dovesti do pomenute hipotenzije zahtevajući aktivnu kardiovaskularnu podršku. U
postmarketinškom periodu prijavljen je jedan slučaj predoziranja sa 10000 mg bosentana uzetog od strane
adolescentnog pacijenta muškog pola. Imao je simptome mučnine, povraćanja, hipotenzije, vrtoglavice, znojenja
i zamagljen vid. U potpunosti se oporavio u roku od 24 sata uz podršku krvnog pritiska. Napomena: bosentan
se ne uklanja dijalizom.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro:
Skrob, kukuruzni
Skrob, preželatinizovan
Natrijum-skrobglikolat (tip A)
Povidon K 90
Glicerol dibehenat
Magnezijum-stearat

Film obloga:
Opadry

II 85F520090 Yellow, sastav:

‒

Polivinilalkohol (E 1203)

‒

Titan-dioksid (E171)

‒

Makrogol/PEG (E1521)

‒

Talk

‒

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

‒

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Inkompatibilnost
Nije primenljivo.

Rok upotrebe
18 meseci

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Cardisteps 62,5mg, pakovanje 56 film tableta:

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 14 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Broj rešenja: 515-01-02556-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02557-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (62.5mg)

Broj rešenja: 515-01-02558-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 56 x (125mg)

Broj rešenja: 515-01-02560-15-001 od 19.10.2016. za lek Cardisteps

, film tablete, 60 x (125mg)

Cardisteps 62,5mg, pakovanje 60 film tableta:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Cardisteps 125mg, pakovanje 56 film tableta:

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 14 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Cardisteps 125mg, pakovanje 60 film tableta:

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar - Aluminijum ili PVC/Aclar/PVC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film
tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva
za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.