Difluzol 2mg/mL rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA LEK

Difluzol

2 mg/mL rastvor za infuziju

flukonazol

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste
znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ili
medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.
Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Difluzol i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Difluzol

3.

Kako se uzima lek Difluzol

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Difluzol

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Difluzol i čemu je namenjen

Difluzol spada u grupu antigljivičnih lekova za sistemsku primenu. Aktivna supstanca je flukonazol.

Difluzol se primenjuje kod odraslih za lečenje:

kriptokoknog meningitisa - gljivične infekcije mozga
kokcidioidomikoze – oboljenja pluća i bronhija

invazivne kandidijaze (infekcije koje izaziva Candida)
kandidijaze sluznice uključujući orofaringealnu kandidijazu (infekcije koja zahvata unutrašnjost usta

i grla), ezofagealnu kandidijazu (zahvata jednjak), kandiduriju (prisustvo Candida-e u mokraći) i
hroničnu kandidijazu koja se javlja na prelazu kože u sluzokožu na telesnim otvorima

hronične oralne atrofične kandidijaze (rane izazvane zubnom protezom) ukoliko higijena usne duplje

i lokalna terapija ne daju rezultate.

Difluzol se primenjuje kod odraslih za sprečavanje (profilaksu):

ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od ponavljanja.
ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji

imaju visok rizik od ponovne pojave bolesti.

infekcije koje izaziva Candida kod pacijenata sa produženom neutropenijom (smanjenim brojem

jedne vrste belih krvnih zrnaca, kao što su pacijenti sa malignim oboljenjima krvi koji su na
hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju matičnih ćelija).

Difluzol se primenjuje kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do
17 godina:

za lečenje kandidijaze sluznice usta i grla, invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i

sprečavanje ponovne pojave infekcija koje izaziva Candida, ukoliko je imunski sistem oslabljen i ne
funkcioniše kako treba.

kao terapija održavanja u sprečavanju ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod dece sa

visokim rizikom od ponovne pojave infekcije.

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kulture i drugih laboratorijskih ispitavanja budu poznati, ali,
kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antigljivičnih lekova.

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Difluzol

Lek Difluzol ne smete primenjivati:

Ako ste alergični (preosetljivi) na flukonazol ili druge antigljivične lekove ili bilo koju od pomoćnih

supstanci leka Difluzol (navedene u odeljku 6). Ovi simtomi uključuju: svrab, crvenilo kože ili otežano
disanje.

Ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminske lekove protiv alergija)
Ako uzimate cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba)

Ako uzimate pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti)
Ako uzimate hinidin (koristi se za lečenje srčanih aritimija)
Ako uzimate eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije)

Ako uzimate amjodaron (koristi se za lečenje neujednačenog srčanog rada “aritmija”)

Upozorenja i mere opreza:
Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Difluzol, ako:

imate problema sa jetrom ili bubrezima
imate oboljenje srca, uključujući probleme sa srčanim ritmom
imate izmenjene nivoe kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi

se razviju teške reakcije na koži (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje)

se razviju znaci insuficijencije nadbubrežnih žlezda; stanje u kojem nadbubrežne žlezde ne luče

odgovarajuću količinu određenih steroidnih hormona, kao što je kortizol (hroničan ili dugotrajan umor,
mišićna slabost, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, abdominalni bol).

Difluzol ne treba primenjivati u terapiji površinskog gljivičnog oboljenja kose (tinea capitis) kod dece.

Lek Difluzol se ne može preporučiti za lečenje kriptokokoze na drugim mestima (npr. plućna i kožna
kriptokokoza), kao ni u terapiji drugih formi endemskih mikoza.

Drugi lekovi i Difluzol

Obavestite Vašeg lekara odmah ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici za lečenje alergija),

cisaprid (za lečenje želudačnih tegoba), pimozid (za lečenje mentalnih bolesti) ili hinidin (za lečenje
srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije) ili amjodaron (koristi se za lečenje
neujednačenih otkucaja srca – aritmija), pošto se navedeni lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom

Difluzol (videti odeljak “Lek Difluzol ne smete primenjivati“).

Neki lekovi menjaju dejstvo leka Difluzol. Recite Vašem lekaru, ako uzimate neki od dole navedenih
lekova:

rifampicin ili rifabutin (antibiotici za lečenje infekcija)

alfentanil, fentanil (anestetici)
amitriptilin, nortriptilin (za lečenje depresije)
amfotericin B, vorikonazol (antigljivični lekovi)

lekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični lekovi)

benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lekovi) koji se koriste u terapiji nesanice i

anksioznosti (uznemirenosti)

karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije)

nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin i losartan (za lečenje visokog krvnog pritiska)
ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (za sprečavanje odbacivanja transplantiranog

organa)

ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lekovi) koji se koriste za lečenje

karcinoma (raka)

halofantrin (koristi se za lečenje malarije)

statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični lekovi) koji se koriste za snižavanje visokog

nivoa holesterola

metadon (protiv bolova)

celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni

antiinflamatorni lekovi - NSAIL)

oralni kontraceptivi
prednizon (steroid)

zidovudin (takođe nazvan i AZT); sakvinavir (koriste se za lečenje HIV-a)
lekovi za terapiju šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid

teofilin (koristi se za kontrolu astme)
vitamin A (dodatak ishrani)
ivakaftor ( u lečenju cistične fibroze).

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo

koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što počnete da primate ovaj lek, ukoliko ste trudni ili

dojite, ukoliko mislite da ste trudni ili pokušavate da zatrudnite.

Ne treba da primate lek Difluzol ukoliko ste trudni, osim ako Vam je lekar rekao suprotno.

Možete nastaviti da dojite nakon uzimanja pojedinačne doze Difluzola do 200mg.

Ne treba da nastavite sa dojenjem ukoliko uzimate ponovljenu dozu leka Difluzola.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno

mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije.

Lek Difluzol sadrži natrijum

Difluzol, rastvor za infuziju sadrži 0,154 mmol natrijuma po mL, što treba uzeti u obzir kod pacijenata na

dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovoga leka, obratite se svom lekaru pre upotrebe ovog
leka.

3. Kako se uzima lek Difluzol

Difluzol će Vam dati lekar ili medicinska sestra putem infuzije u venu. Lek Difluzol je dostupan u obliku
rastvora i nije potrebno dodatno razblaživanje. Detaljnije informacije namenjene medicinskom osoblju
navedene su na kraju ovog uputstva.

Preporučene doze leka Difluzol za lečenje različitih infekcija date su u sledećoj tabeli. Proverite sa Vašim

lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko niste sigurni zašto Vam je propisan lek Difluzol.

Odrasli

Indikacija

Doza

Za lečenje kriptokoknog meningitisa

400 mg prvog dana a zatim 200 mg do 400 mg
jednom dnevno tokom 6 do 8 nedelja, ili duže ukoliko
je potrebno. Ponekad se doze povećavaju do 800 mg.

Za sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog
meningitisa

200 mg jednom dnevno sve dok Vam lekar kaže da
prekinete terapiju

Za lečenje kokcidioidomikoze

200 mg do 400 mg jednom dnevno od 11 meseci do
24 meseca, ili duže ukoliko je potrebno. Ponekad se
doze povećavaju do 800 mg

Za lečenje unutrašnjih gljivičnih infekcija čiji je
uzročnik Candida

800 mg prvog dana a zatim 400 mg jednom dnevno
sve dok Vam lekar kaže da prekinete terapiju

Za lečenje infekcija sluznica koje zahvataju
unutrašnjost usta, grla i rane izazvane zubnom
protezom

200 mg do 400 mg prvog dana a zatim 100 mg do 200
mg sve dok Vam lekar kaže da prekinete terapiju

Za lečenje gljivičnog oboljenja sluznica – doza zavisi
od lokalizacije infekcije

50 mg do 400 mg jednom dnevno tokom 7 do 30 dana
sve dok Vam lekar kaže da prekinete terapiju

Za sprečavanje infekcija sluznica koje zahvataju
unutrašnjost usta, grla

100 mg do 200 mg jednom dnevno, ili 200 mg 3 puta
nedeljno, dok ste pod rizikom da dobijete infekciju

Za sprečavanje infekcije koju izaziva Candida
(ukoliko je imunski sistem oslabljen i ne funkcioniše
kako treba)

200 mg do 400 mg jednom dnevno dok ste pod
rizikom da dobijete infekciju

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Pridržavajte se doze koju Vam je propisao lekar (lekar Vam može propisati doze koje se primenjuju kod

odraslih ili doze koje se primenjuju kod dece).

Deca do 11 godina starosti

Maksimalna doza kod dece je 400 mg dnevno.

Doziranje se određuje u odnosu na telesnu masu deteta u kilogramima.

Indikacija

Dnevna doza

Gljivične infekcije sluznica i grla čiji je uzročnik
Candida – doza i trajanje zavise od težine infekcije
i lokalizacije infekcije

3 mg po kg telesne mase (6 mg po kg telesne mase
može biti dato prvog dana)

Kriptokokni meningitis ili unutrašnje gljivične
infekcije čiji je uzročnik Candida

6 mg do 12 mg po kg telesne mase

Za sprečavanje infekcije kod dece čiji je uzročnik

Candida (ukoliko njihov imunski sistem ne
funkcioniše kako treba)

3 mg do 12 mg po kg telesne mase

Upotreba kod dece uzrasta od 0 do 4 nedelje

Upotreba kod dece uzrasta od 3 do 4 nedelje:
Ista doza kao što je navedeno gore, ali primenjena jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg
telesne mase na svakih 48 sati.

Upotreba kod dece mlađe od 2 nedelje:
Ista doza kao što je navedeno gore, ali primenjena jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg

telesne mase na svakih 72 sati.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste uzeli više leka Difluzol nego što treba

Ukoliko se brinete da ste primili veću dozu leka Difluzol nego što bi trebalo, odmah recite Vašem lekaru ili
medicinskoj sestri. Simptomi mogućeg predoziranja mogu biti halucinacije i paranoidno ponašanje (kada
čujete, osećate i umišljate stvari koje nisu realne).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Difluzol

Pošto ćete ovaj lek dobijati pod strogim medicinskim nadzorom, malo je verovatno da će neka doza biti

izostavljena. Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da je doza zaboravljena.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili

medicinskoj sestri.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih

pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kod malog broja pacijenata mogu se razviti alergijske reakcije, iako su ozbiljne alergijske reakcije retke.
Ukoliko se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se lekaru ili farmaceutu, uključujući i neželjena
dejstva koja nisu navedena u ovom Uputstvu. Ako primetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah se
javite Vašem lekaru:

iznenadno sviranje u grudima, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima

oticanje očnih kapaka, lica ili usana
svrab po celom telu, crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe
kožni osip

teške kožne reakcije kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku).

Lek Difluzol može uticati na jetru. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:

zamor
gubitak apetita
povraćanje

žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

Difluzol može uticati na nadbubrežne žlezde i nivo izlučenih steroidnih hormona. Znaci koji ukazuju na
problem sa nadbubrežnom žlezdom su:

umor

mišićna slabost
gubitak apetita

smanjenje telesne mase abdominalni bol

Ukoliko se dogodi bilo šta od navedenog, prekinite terapiju lekom Difluzol i odmah obavestite Vašeg
lekara.

Druga neželjena dejstva:

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite bilo koje neželjeno

dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

glavobolja

nelagodnost u želucu, proliv, mučnina, povraćanje
povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi (porast enzima jetre

alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze)

povećanje alkalne fosfataze u krvi

osip

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili

nedostatak daha)

smanjen apetit
nesanica, pospanost

konvulzije, vrtoglavica, nesvestica, osećaj golicanja, bockanja ili utrnulosti, promene čula ukusa,

vertigo (osećaj vrtenja)

zatvor, otežano varenje, gasovi, suvoća usta
bol u mišićima

otežano oticanje žuči (holestaza), porast bilirubina i žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, reakcije na koži koje se javljaju na istom mestu pri ponovljenoj
primeni leka

zamor, opšti osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, groznica

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

agranulocitoza (smanjen broj jedne vrste belih krvnih zrnaca koji se nazivaju granulociti), leukopenija

(smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju leukociti), neutropenija (smanjen broj belih krvnih
zrnaca koji se nazivaju neutrofili), a ova stanja dovode do povećanog rizika od infekcije;
trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica, trombocita, koje pomažu u sprečavanju krvarenja)

promene hemijskih parametara u krvi (visok nivo holesterola, masti)
drhtavica
smanjene vrednosti kalijuma u krvi
promene na elektrokardiogramu (EKG), promena brzine otkucaja srca ili srčanog ritma
insuficijencija (slabost) jetre, zapaljenje jetre i drugi poremećaji jetre

alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem

kože, ozbiljne kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, akutna
generalizovana egzantemozna pustuloza, eksfolijativni dermatitis), otok lica ili angioedem (praćen
otokom lica, usana ili vrata)

gubitak kose

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta.
Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem
neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije
možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Difluzol

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete primati lek Difluzol posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum
isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.

Ovaj proizvod je za jednokratnu primenu. Nakon otvaranja lek upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa

komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Difluzol

Sadržaj aktivne supstance: Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola. 100 mL rastvora za

infuziju sadrži 200 mg flukonazola.

Sadržaj pomoćnih supstanci: natrijum-hlorid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Difluzol i sadržaj pakovanja

Rastvor za infuziju.

Bistra, bezbojna tečnost.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa čepom od sive brombutil gume i flip-off
zatvaračem (aluminijumskim prstenom i belim poklopca od polipropilena).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (100 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMACEUTICAL BALKANS DOO NOVI BEČEJ, Kumanački put bb, Novi Bečej

Proizvođač:
PHARMACEUTICAL BALKANS DOO NOVI BEČEJ, Kumanački put bb, Novi Bečej, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Mart, 2017.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole

515-01-01880-15-001 od 13.03.2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Difluzol je indikovan za lečenje sledećih gljivičnih infekcija (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika
leka).

Difluzol je indikovan kod odraslih za lečenje:

Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Kokcidioidomikoze (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Invazivne kandidijaze.
Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu

mukokutanu

kandidijazu.

Hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje prilikom korišćenja zubne proteze) ukoliko

oralna higijena ili

lokalna terapija ne pokazuju efikasnost.

Difluzol je indikovan kod odraslih za profilaksu:

Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva.
Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji

imaju visok rizik od pojave relapsa.

Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti

sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju
hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak

5.1 Sažetka karakteristika leka))

Difluzol je indikovan

kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0

do 17 godina

:

Difluzol se primenjuje za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne
kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih
pacijenata. Difluzol

se može koristiti kao preventivna terapija relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece

pod visokim rizikom

od ponovne pojave bolesti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri

upotrebi leka

).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati;
ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih

lekova.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje
ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da
se aktivna

gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne

infekcije.

Odrasli

Indikacije

Doziranje

Trajanje

terapije

Kriptokokoza

-Terapija
kriptokoknog
meningitisa.

Udarna doza:
400

mg

prvog

dana

Naredne doze:
200

do 400 mg

dnevno

Obično najmanje 6

do 8 nedelja.

Kod životno ugrožavajućih
infekcija dnevna

doza može se

povećati

na 800 mg

Terapija održavanja

da bi se sprečio
relaps kriptokoknog
meningitisa

kod

pacijenata

pod

visokim rizikom od
recidiva

.

200 mg
dnevno

Nije definisana dužina trajanja
terapije sa 200mg dnevno

Kokcidioidomikoza

200 mg do 400
mg

11 meseci do 24 meseca i duže, u
zavisnosti od pacijenta. 800 mg
dnevno može se razmatrati kod
nekih infekcija a naročito kod
oboljenja moždanih

ovojnica.

Invazivna
kandidijaza

Udarna doza:
800

mg prvog

dana

Naredne
doze: 400

mg

dnevno

Uglavnom, preporučeno trajanje
terapije

za kandidemiju iznosi 2

nedelje nakon

prvog negativnog

rezultata kulture krvi i povlačenja
znakova

i simptoma koji se mogu

pripisati kandidemiji.

Terapija

mukozne

kandidijaze

Orofaringealna

kandidijaza

Udarna doza:
200

mg do 400

mg prvog

dana

Naredne

doze:

100 mg do
200

mg

dnevno

7 do 21 dan (sve

dok

orofaringealna kandidijaza ne
bude

u remisiji).

Lek se

može primenjivati tokom

dužeg

vremenskog perioda kod

pacijenata sa ozbiljno
kompromitovanim imunitetom.

Ezofagealna

kandidijaza

Udarna doza:
200

mg do

400 mg prvog
dana

Naredne doze:
100

mg do

200 mg
dnevno

14 do 30 dana

(sve dok

ezofagealna kandidijaza ne bude u
remisiji).
Lek se

može primenjivati tokom

dužeg

vremenskog perioda kod

pacijenata sa ozbiljno
kompromitovanim imunitetom

Kandidurija

200 mg do 400
mg dnevno

7 do 21 dan. Lek

se može

primenjivati tokom dužeg
vremenskog

perioda kod

pacijenata

sa ozbiljno

kompromitovanim imunitetom.

-Hronična

atrofična

kandidijaza

50 mg

dnevno 14 dana

Hronična

mukokutana
kandidijaza

50 mg do 100
mg dnevno

Do 28 dana. Lek

se može

primenjivati tokom dužeg
vremenskog perioda

u

zavisnosti od

težine infekcije,

kompromitovanog imunskog
sistema

i postojeće infekcije

Prevencija

relapsa

mukozne kandidijaze kod
HIV zaraženih pacijenata
koji imaju

visok rizik od

pojave relapsa

Orofaringealna

kandidijaza

100 mg do
200

mg

dnevno ili
200 mg

tri

puta
nedeljno

Nije definisana dužina trajanja
terapije kod pacijenata sa
hroničnom imunosupresijom

Ezofagealna

kandidijaza

100 mg do
200 mg
dnevno ili
200 mg tri
puta
nedeljno

Nije definisana dužina trajanja
terapije kod pacijenata sa
hroničnom imunosupresijom

Profilaksa

infekcije

kandidom

200 mg do 400
mg

Terapiju treba započeti nekoliko
dana pre očekivanog nastanka
neutropenije i nastaviti je još 7
dana nakon oporavka od
neutropenije,
nakon što broj neutrofila premaši
1000 ćelija po mm

Posebne populacije

Starije

osobe

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti ”Oštećenje funkcije

bubrega”).

Oštećenje funkcije

bubrega

Difluzol se pretežno izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. U terapiji pojedinačnom dozom leka nije
potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom

funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku

populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je

primeniti početnu dozu od 50 mg

do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne

udarne doze, dnevna

doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj

tabeli:

Klirens kreatinina

(mL/min)

Procenat preporučene

doze

>50

100%

≤50 (bez

dijalize)

50%

Redovna

dijaliza

100% nakon svake

dijalize

Pacijenti koji su redovno na dijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake dijalize;
danima

kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom

kreatinina.

Oštećenje funkcije

jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i stoga je flukonazol

potrebno

primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke Posebna upozorenja
i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva

).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg

dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom
odgovoru.

Lek Difluzol se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod ”Oštećenje funkcije
bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom
bubrega

(za upotrebu kod novorođenčadi rođene u terminu, kod koje se često javlja primarna nezrelost

bubrega videti niže u odeljku “novorođenčad rođena u terminu”

).

Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11

godina):

Indikacija

Doziranje

Preporuke

- Mukozna

kandidijaza

Početna doza:

mg/kg

Naredne
doze:
3

mg/kg

dnevno

Početna doza može

biti primenjena prvog

dana da

bi se brže postigle koncentracije

u stanju

ravnoteže (engl. steady state)

- Invazivna

kandidijaza

- Kriptokokni

meningitis

Doza:

6-12 mg/kg

dnevno

U zavisnosti od

težine oboljenja

- Terapija održavanja da bi

se sprečio

relaps

kriptokoknog meningitisa kod

dece

sa visokim rizikom od recidiva

Doza:
6 mg/kg

dnevno

U zavisnosti od

težine oboljenja

- Profilaksa Candida

infekcije

kod

imunokompromitovanih

pacijenata

Doza:

3 do 12 mg/kg

dnevno

U zavisnosti od obima

i trajanja

indukovane neutropenije (videti
doziranje za odrasle)

Adolescenti (uzrast od 12 do 17

godina):

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje
doziranje

(za odrasle ili decu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens

flukonazola od

onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi

od 3, 6 i 12 mg/kg kod

dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27

dana):

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom
doziranju

kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Uzrasna

grupa

Doziranje

Preporuke

Novorođenčad rođena

u

terminu (0 do 14

dana)

Istu dozu u mg/kg kao

za

odojčad i decu treba

primeniti

na svaka 72

časa.

Ne sme se

premašiti maksimalna doza

od 12

mg/kg na svaka 72 časa.

Novorođenčad rođena

u

terminu (od 15 do 27

dana)

Istu dozu u mg/kg kao

za

odojčad i decu treba

primeniti

na svakih 48

časova.

Ne sme se

premašiti maksimalna doza

od 12

mg/kg na svakih 48 časova.

Način primene
Lek je namenjen za intravensku primenu.
Lekovi koji sadrže flukonazol kao aktivnu supstancu mogu se primenjvati oralno ili putem intravenske
infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenata. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni
način primene ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Intravensku infuziju treba primenjivati brzinom koja ne prelazi 10 mL/min. Flukonazol je rastvoren u

0,9%

natrijum-hloridu. Svaka bočica od 100 mL rastvora za infuziju sadrži 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl-. Pošto
rastvor flukonazola sadrži natrijum hlorid, kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili
tečnosti, treba voditi računa

o brzini primene infuzije.

Za uputstvo za rukovanje, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili bilo koju od pomoćnih supstanci
(videti odeljak Lista pomoćnih supstanci).

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju Difluzol u

ponovljenim

dozama od 400 mg dnevno ili većim, zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom
doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se
metabolišu

putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin,

eritromicin i amjodaron, kontraindikovana

je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija

).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Tinea capitis
Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u poređenju

sa

grizeofulvinom, dok je ukupni procenat uspešnosti iznosio manje od 20%. Stoga, Difluzol ne treba
primenjivati u lečenju tinea capitis.

Kriptokokoza
Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna
kriptokokoza)

su ograničeni, što ograničava davanje preporuka za doziranje.

Duboke endemske mikoze
Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su
parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje
specifičnih preporuka za

doziranje.

Renalni sistem
Difluzol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak
Doziranje i način primene

).

Insuficijencija nadbubrežnih žlezda
Poznato je da primena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežnih žlezda, i iako se retko javlja,
može biti primenljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežnih žlezda, koja se javlja prilikom
istovremene primene flukonazola i prednizona opisana je u odeljku Interakcije sa drugim lekovima i druge
vrste interakcija u podnaslovu „Uticaj flukonazola na druge lekove“.

Hepatobilijarni

sistem

Difluzol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Difluzol se dovodi u vezu sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa
smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je
hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću
pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu terapije

.

Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba
pratiti

da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre.

Pacijente treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (značajna astenija,
anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti, a
pacijent treba da

se javi lekaru.

Kardiovaskularni

sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom QT intervala na
elektrokardiogramu. Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja
QT intervala i torsades

de pointes kod pacijenata koji su primali Difluzol. Ovi slučajevi uključivali su

pacijente sa višestrukim

faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i

istovremena terapija, koji su mogli

doprineti pojavi ovih promena.

Difluzol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja.

Istovremena

primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem
citohroma

P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim

lekovima i druge vrste interakcija

).

Halofantrin
Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je
CYP3A4. Stoga, ne preporučuje se istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

).

Dermatološke re

akcije

Pacijenti su retko razvijali eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i

toksična

epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Pacijenti oboleli od AIDS-a imaju pojačanu
sklonost ka razvoju

teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati

flukonazolu razvije kod pacijenta

sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju

ovim lekom. Ako pacijenti

sa invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razviju osip, treba ih

pažljivo pratiti i prekinuti

terapiju flukonazolom u slučaju pojave bulozne lezije ili eritema multiforme.

Preosetljivost
U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak Kontraindikacije

).

Citohrom P450
Flukonazol je snažan inhibitor CYP2C9 i umereni inhibitor CYP3A4. Flukonazol je takođe inhibitor
CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene lekom Difluzol, koji su istovremeno lečeni lekovima sa
malom

terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (videti odeljak

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

).

Terfenadin
Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno

sa

terfenadinom (videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

).

Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži 0,154 mmol natrijuma po mL. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata
koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma

.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kontraindikovana

je istovremena primena sledećih lekova:

Cisaprid: Postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsades de pointes kod pacijenata koji
su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno
primenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno
doveli do

značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena

terapija cisapridom

i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).

Terfenadin: Ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su

posledica

produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno

sa

terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo
produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg
pokazalo je da

flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili većoj značajno povećava

koncentracije terfenadina u plazmi, kada

se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana

primena flukonazola u dozama od 400 mg i većim

sa terfenadinom (videti odeljak Kontraindikacije).

Istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno

sa terfenadinom potrebno je

pažljivo

pratiti.

Astemizol: Istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat
toga, povećane koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do
pojave

torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti

odeljak Kontraindikacije

).

Pimozid: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može
dovesti

do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do

produženja

QT intervala i retko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena

flukonazola i

pimozida (videti odeljak Kontraindikacije).

Hinidin: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može
dovesti

do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i

retko sa

pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina

(videti odeljak Kontraindikacije

).

Eritromicin: Istovremena primena flukonazola i eritromicina ima potencijal da poveća rizik

od

kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsade de pointes) i posledično da dovede do iznenadne
srčane

smrti. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak

Kontraindikacije

).

Amjodaron: Istovremena primena flukonazola i amjodarona može dovesti do inhibicije metabolizma
amjodarona. Primena amjodarona povezana je sa produženjem QT intervala. Istovremena upotreba
amjodarona i flukonazola je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na
CYP3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od
kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično da dovede do iznenadne
srčane smrti. Ovu

kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri

upotrebi leka

).

Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin: Istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20%
kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin
potrebno je

razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se flukonazol primenjuje oralno istovremeno sa hranom,
cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do
klinički

značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid: U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali
flukonazol, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije
flukonazola u plazmi za 40 %

. Ovaj porast koncetracije ne zahteva nužno izmene u režimu doziranja

flukonazola kod osoba koje istovremeno uzimaju i diuretike.

Uticaj flukonazola na druge lekove

Flukonazol je snažan inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i umeren inhibitor CYP3A4.

Takođe,

flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dole navedenih

zabeleženih/dokumentovanih

interakcija

, postoji rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem

CYP2C9, CYP2C19 i

CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Zbog toga je ove

kombinacije potrebno primenjivati sa

oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena

eliminacije flukonazola, efekat flukonazola na inhibiciju enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije
flukonazolom (videti odeljak Kontraindikacije

).

Alfentanil: Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma
/kg) kod

zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4.

Prilagođavanje

doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava efekat amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije

5-

nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje.
Ukoliko je

potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B: Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i
imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije
sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam
ova

dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim

ispitivanjima

nije poznat.

Antikoagulansi: Tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno,
zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa
produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa
varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i
varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti
protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse.
Prilagođavanje doze varfarina može biti potrebno

.

Benzodiazepini (kratkogdejstva), tj. midazolam, triazolam: nakon oralne primene midazolama, flukonazol je
doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena
oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7
puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa
0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta.
Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je
neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o
smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratiti

.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije
karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze
karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala: Određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da dovede do povećanja
sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja
neželjenih događaja.

Celekoksib: Tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax i
PIK celekoksiba su se povećale, za 68% odnosno 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti
potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid: Kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja bilirubina i
kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja
bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil: Zabeležen je jedan smrtni slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila
i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju
fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo
pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rizik od miopatije i rabdomiolize raste kada se flukonazol primenjuje sa
inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin,
ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u
cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora
HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili
ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene
primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje
PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u
zavisnosti

od koncentracije ciklosporina.

Everolimus: Iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja

koncentracije

everolimusa u serumu putem inhibicije

CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije
metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz
prilagođavanje

doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5
puta,

zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen

intravenski,

nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povećanje koncentracije takrolimusa

povezano je sa

slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u

zavisnosti od

njegove koncentracije.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je
odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom.
Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata

.

Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona
može biti potrebno

.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je
flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim
flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su za
15% odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa
samostalno primenjenim ibuprofenom racematom

.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL
koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se

često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze
NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin: Flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Istovremena ponovljena primena 200 mg
flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK

fenitoina za 75% i Cmin za 128%.

Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla
toksičnost fenitoina

.

Prednizon: Objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim
prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta
tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu
CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje
pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom,
zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin: Flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja

PIK rifabutina

za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol

i rifabutin.

Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti

rifabutina.

Sakvinavir: Flukonazol povećava PIK i Cmax sakvinavira za, redom, 50% i 55%, zbog inhibicije
metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa
sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze
sakvinavira može biti

potrebno.

Sulfoniluree: Pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno
primenjenih oralnih sulfonilurea (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih
dobrovoljaca.

Često praćenje koncentracije glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree

preporučuje se prilikom

istovremene primene.

Teofilin: U jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcije, davanje 200 mg flukonazola tokom 14
dana dovelo je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju
visoke doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako
istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti
razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.

Vinka alkaloidi: Iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi
(npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog
inhibitornog efekta

na CYP3A4.

Vitamin A: Na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-
trans-retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih
dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije
flukonazolom.

Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa
CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena primena oralnog vorikonazola
(400 mg na svakih

12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog

flukonazola (400 mg 1. dana,

a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika

muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIK vorikonazola za prosečno, 57% (90% interval
pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90%

interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će

smanjenje doze i/ili učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje
neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko

se vorikonazol primenjuje

sekvencijalno nakon

flukonazola.

Zidovudin: Flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za, 84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa
oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128%
nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u
cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze
zidovudina.

Azitromicin: U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju na 18 zdravih dobrovoljaca
procenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze
flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih
farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: Sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim
kontraceptivima i istovremenom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na
nivoe hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-
estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba
flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Ivakaftor: Prilikom istovremene primene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske
provodljivosti u cističnoj fibrozi, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost
ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji umerenim CYP3A inhibitorima, kao što su flukonazol i eritromicin, preporučuje se
smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jednom dnevno.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća
Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha,
gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su
majke

lečene najmanje tri ili više meseci sa visokim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog

kokcidiomikoze.

Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak

5.3 Sažetka karakteristika

leka

).

Podaci dobijeni za nekoliko stotina trudnica koje su tokom prvog trimestra trudnoće bile lečene standardnim
dozama (<200 mg dnevno) flukonazola, primenjenog kao pojedinačna ili ponovljena doza, ne pokazuju
povećani rizik od neželjenih dejstava na fetus.

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev
ukoliko

je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u visokim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne sme se primenjivati u trudnoći,
izuzev

u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje
Flukonazol prelazi u mleko i dostiže koncentracije niže od onih u plazmi. Dojenje se može nastaviti nakon
pojedinačne primene standardne doze od 200 mg flukonazola ili manje. Dojenje se ne preporučuje nakon
ponovljene primene ili nakon visoke doze flukonazola.

Plodnost
Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak

5.3 Sažetka karakteristika

leka

).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Difluzol na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama. Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak
Neželjena dejstva) dok uzimaju Difluzol i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju
mašinama ukoliko se

javi bilo koji od ovih simptoma.

Neželjena dejstva

Najčešće (>1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina,
povraćanje, povećane vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u
krvi, kao

i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije lekom Difluzol sa sledećom
učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke
(≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih
podataka).

Klasa sistema
organa

Česte

Povremene

Retke

Poremećaji krvi i
limfnog sistema

Anemija

Agranulocitoza,
leukopenija,
trombocitopenija,
neutropenija

Poremećaji
imunskog
sistema

Anafilaksa

Poremećaji
metabolizma i ishrane

Smanjen apetit

Hiperholesterolemija,
hipertrigliceridemija,
hipokalemija

Psihijatrijski
poremećaji

Pospanost, nesanica

Poremećaji nervnog
sistema

Glavobolja

Konvulzije, parestezija,
vrtoglavica,
poremećaj ukusa

Tremor

Poremećaji uha i
labirinta

Vertigo

Kardiološki
poremećaji

Torsades de pointes
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza
pri upotrebi leka),
produženje QT intervala
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza
pri upotrebi leka )

Gastrointestinalni
poremećaji

Abdominalni bol,
povraćanje, dijareja,
mučnina

Opstipacija,
dispepsija, gasovi,
suvoća usta

Hepatobilijarni
poremećaji

Povećan nivo alanin
aminotranferaze (videti
odeljak Posebna
upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka),
povećan nivo aspartat
aminotransferaze
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka), povećan nivo
alkalne fosfataze u krvi
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka)

Holestaza (videti
odeljak Posebna
upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka), žutica (videti
odeljak Posebna
upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka), povećanje
nivoa bilirubina
(videti odeljak
Posebna upozorenja i
mere opreza pri
upotrebi leka)

Insuficijencija jetre
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka), hepatocelularna
nekroza (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka),
hepatitis (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka),
hepatocelularno oštećenje
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka)

Poremećaji kože i
potkožnog tkiva

Osip
(videti odeljak
Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi
leka)

Erupcija izazvana
lekom* (videti odeljak
Posebna upozorenja i
mere opreza pri
upotrebi leka), urtikarija
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere
opreza pri upotrebi
leka), pruritus, pojačano
znojenje

Toksična epidermalna nekroliza
(videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka), Stevens-
Johnson-ov sindrom (videti
odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka),
akutna
generalizovana egzantematozna
pustuloza (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka),
eksfolijativni dermatitis,
angioedem, edem lica, alopecija

Poremećaji mišićno-
koštanog sistema i
vezivnog tkiva

Mijalgija

Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene

Zamor, slabost,
astenija, groznica

*

uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (eng. fixed drug

eruption)

Pedijatrijska popu

lacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih
ispitivanja

na pedijatrijskoj populaciji su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Zabeleženi su slučajevi predoziranja lekom Difluzol i istovremeno su zabeležene halucinacije i
paranoidno ponašanje. U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere
i ispiranje želuca ako je

to neophodno). Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza

bi verovatno ubrzala eliminaciju.

Tročasovna dijaliza smanjuje nivoe u plazmi za oko 50%.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid
Voda za

injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

Jedna (1)

godina.

Proizvod je za jednokratnu upotrebu.
Nakon otvaranja lek upotrebiti odmah.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa čepom od sive brombutil gume i flip-off
zatvaračem (aluminijumskim prstenom i belim poklopca od polipropilena).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (100 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Iako

nisu zabeležene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se mešanje sa bilo kojim drugim lekom

pre

infuzije.

Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu

primenu.

Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoje čestice

ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba

upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez prisutnih

čestica.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim

propisima.