Envarsus 0.75mg tableta sa produženim oslobađanjem

UPUTSTVO ZA LEK

Envarsus

, tablete sa produženim oslobađanjem, 0,75 mg

Envarsus

, tablete sa produženim oslobađanjem, 1 mg

Envarsus

, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg

INN: takrolimus

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste
znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu. Ovo
uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Envarsus i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Envarsus

3.

Kako se uzima lek Envarsus

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Envarsus

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Envarsus i čemu je namenjen

Envarsus sadrži aktivnu supstancu takrolimus. Envarsus pripada grupi lekova koji se nazivaju
imunosupresivi. Nakon presađivanja organa (npr. jetre, bubrega) imunski sistem pokušava da odbaci novi
organ. Envarsus suzbija imunski odgovor, omogućavajući organizmu prihvatanje presađenog organa.

Envarsus može da se primenjuje i kada je odbacivanje presađene jetre, bubrega, srca ili nekog drugog organa
već započelo i kada prethodno dati lekovi nisu bili dovoljno uspešni u kontroli imunskog odgovora nakon
presađivanja organa.

Envarsus se primenjuje kod odraslih.

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Envarsus

Lek Envarsus ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na takrolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Envarsus
(videti deo 6).
- ukoliko ste alergični na sirolimus ili na bilo koji makrolidni antibiotik (npr. eritromicin, klaritromicin,
josamicin).

Upozorenja i mere opreza

Envarsus sadrži aktivnu supstancu takrolimus prisutnu u farmaceutskom obliku sa produženim
oslobađanjem. Envarsus se primenjuje jednom dnevno i nije zamenljiv drugim postojećim lekovima koji
sadrže takrolimus (sa trenutnim ili produženim oslobađanjem) po principu jednakih doza.

Obavestite lekara ako se sledeći slučajevi odnose na Vas:
- ukoliko imate ili ste imali problema sa jetrom;
- ukoliko imate proliv koja traje duže od jednog dana

Vaš lekar će možda morati da prilagodi dozu leka Envarsus.

Treba redovno posećivati lekara. Vaš lekar će Vam s vremena na vreme kontrolisati krv, urin, srce, oči, kako
bi odredio pravu dozu leka Envarsus.

Za vreme lečenja lekom Envarsus potrebno je ograničiti izlaganje suncu i UV (ultraljubičastim) zracima.
Razlog tome je taj što imunosupresivi povećavaju rizik od raka kože. Nosite odgovarajuću zaštitnu odeću i
koristite zaštitna sredstva sa visokim faktorom zaštite od sunca.

Deca i adolescenti
Ne preporučuje se primena leka Envarsus kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Envarsus
Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo
koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, kao i biljne preparate.

Ne preporučuje se primena leka Envarsus sa ciklosporinom (drugi lek koji se koristi za sprečavanje
odbacivanja presađenog organa).

Koncentracija leka Envarsus u krvi može da se promeni ukoliko se on uzima sa drugim lekovima, ali isto
tako i koncentracije drugih lekova u krvi mogu se promeniti zbog uticaja leka Envarsus, pa će možda biti
neophodno prekinuti upotrebu, povećati ili smanjiti dozu leka Envarsus. Obavezno obavestite svog lekara,
ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali sledeće lekove:

antigljivične lekove i antibiotike, naročito iz grupe makrolidnih antibiotika, koji se koriste za lečenje
infekcija (npr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, eritromicin,
klaritromicin, josamicin i rifampicin),

inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) koji se koriste za lečenje infekcije
uzrokovane virusom HIV,

inhibitore HCV proteaze (npr. telaprevir, boceprevir), koji se koriste za lečenje infekcije uzrokovane
virusom hepatitisa C,

lekove za lečenje čira na želucu i vraćanja (refluksa) kiseline (npr. omeprazol, lansoprazol ili
cimetidin),

antiemetike, koji se koriste za lečenje mučnine i povraćanja (npr. metoklopramid),

cisaprid ili antacid magnezijum-aluminijum-hidroksid, koristi se za lečenje gorušice,

oralne kontraceptive ili druge hormonske lekove koji sadrže etinilestradiol, hormonske lekove koji
sadrže danazol,

lekove za lečenje visokog krvnog pritiska ili srčanih poremećaja (npr. nifedipin, nikardipin,
diltiazem i verapamil),

lekove iz grupe antiaritmika (amjodaron), koji se koriste za kontrolu aritmija (nepravilan rad srca)

lekove poznate kao "statini" koji se koriste za lečenje visoke koncentracije holesterola i triglicerida,

fenitoin ili fenobarbital, koriste se za lečenje epilepsije,

kortikosteroide prednizolon i metilprednizolon, pripadaju grupi kortikosteroida koji se koriste za
lečenje zapaljenja ili supresiju (suzbijanje) aktivnosti imunskog odgovora (npr. odbacivanje organa),

nefazodon, koristi se za lečenje depresije,

biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate ili treba da uzimate ibuprofen (koristi se za lečenje groznice, upale ili
bola), amfotericin B (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija) ili antivirotike (koriste se za lečenje virusnih
infekcija npr. aciklovir). Ukoliko se uzimaju zajedno sa lekom Envarsus, oni mogu da pogoršaju poremećaje
bubrega ili nervnog sistema.

Vaš lekar takođe treba da bude obavešten i ukoliko pored leka Envarsus uzimate dijetetske preparate sa
kalijumom ili određene diuretike koji se primenjuju za lečenje srčane insuficijencije, hipertenzije i bolesti
bubrega (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton), nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL, npr.
ibuprofen) koji se koriste za groznicu, upalu ili bol, antikoagulanse (za razređivanje krvi) ili oralne lekove za
lečenje dijabetesa.

Ukoliko je potrebno da budete vakcinisani, obavestite svog lekara pre primene bilo koje vakcine.

Uzimanje leka Envarsus sa hranom i pićima

Izbegavajte grejpfrut (i sok od grejpfruta) tokom upotrebe leka Envarsus, jer može uticati na koncentracije
leka u krvi.

Trudnoća i dojenje
Takrolimus prolazi kroz placenta. Ukoliko ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću,
potražite savet od svog lekara pre uzimanja leka Envarsus.
Lek Envarsus se izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, tokom upotrebe leka Envarsus ne treba da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Nemojte da vozite ili rukujete bilo kojim alatom ili mašinama, ukoliko osetite vrtoglavicu ili pospanost ili
primetite da nejasno vidite, nakon uzimanja leka Envarsus. Navedena dejstva češće su primećena kada se uz
Envarsus konzumira alkohol.

Lek Envarsus sadrži laktozu
Lek Envarsus sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem
lekaru pre upotrebe ovog leka.

3. Kako se uzima lek Envarsus

Lek Envarsus uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni,
proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. Ovaj lek treba da Vam propiše samo lekar sa iskustvom u
lečenju pacijenata kojima je izvršena transplantacija.

Vodite računa da uvek dobijate isti lek koji sadrži takrolimus pri svakom podizanju leka na recept, osim u
slučaju da Vaš lekar specijalista za transplantaciju ne odluči da Vam propiše drugi lek koji sadrži takrolimus.
Ovaj lek treba da uzimate jednom dnevno. Ukoliko se izgled leka koji dobijete razlikuje od uobičajenog ili
ukoliko se doziranje razlikuje, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom, što je pre moguće, kako biste
bili sigurni da uzimate pravi lek.

U cilju sprečavanja odbacivanja presađenog organa, lekar određuje početnu dozu leka, preračunavanjem u
odnosu na Vašu telesnu masu. Početne dnevne doze odmah nakon presađivanja uobičajeno se kreću
u rasponu od:
0,11 – 0,17 mg/kg telesne mase na dan,
u zavisnosti od toga koji je organ presađen. Navedene iste doze se mogu primeniti za lečenje odbacivanja
presađenog organa.

Doza zavisi od opšteg stanja organizma i od primene drugih imunosupresivnih lekova koje uzimate. Nakon
započinjanja lečenja lekom Envarsus, lekar će Vam često vršiti analize krvi kako bi odredio ispravnu dozu.
Nakon toga, redovne analize krvi od strane Vašeg lekara su neophodne da bi se definisala ispravna doza i
prilagodila doza po potrebi. Kada dođe do stabilizacije stanja organizma, lekar će najverovatnije smanjiti
dozu leka Envarsus.
Envarsus treba primenjivati svakog dana, sve dok je neophodna imunosupresija, da bi se sprečilo
odbacivanje presađenog organa. Treba redovno da idete na kontrole kod Vašeg lekara.

Lek Envarsus se uzima oralno jednom dnevno, ujutru. Envarsus treba uzeti na prazan stomak.

Tablete uzmite odmah nakon što ih izvadite iz blistera. Tablete se gutaju cele uz dovoljno vode. Nemojte
progutati desikant (sredstvo za sušenje) koje se nalazi u zaštitnom omotaču.

Ako ste uzeli više leka Envarsus nego što treba
Ukoliko slučajno uzmete veću dozu leka Envarsus od propisane, odmah se obratite lekaru ili najbližoj stanici
hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Envarsus
Ne uzimajte dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu. Ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu,
uzmite je čim se setite u toku istog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Envarsus
Prekid primene leka Envarsus dovodi do povećanja rizika za odbacivanje presađenog organa. Lečenje se ne
sme prekidati, osim po preporuci lekara.

Ukoliko imate dodatnih pitanja kako se koristi ovaj lek, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Envarsus slabi odbrambeni mehanizam (imunski sistem) Vašeg organizma, koji neće biti tako efikasan u
odbrani od infekcija. Usled toga, tokom primene leka Envarsus, možete biti skloniji infekcijama.
Ukoliko primetite neželjeno dejstvo, odmah se obratite Vašem lekaru.
Mogu se javiti teška neželjena dejstva, uključujući alergijske i anafilaktičke reakcije. Prijavljeni su benigni i
maligni tumori nakon primene leka Envarsus.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

povećana koncentracija šećera u krvi, šećerna bolest, povećana koncentracija kalijuma u krvi

poteškoće sa spavanjem

drhtanje, glavobolja

povišen krvni pritisak

nalazi ispitivanja funkcije jetre koji odstupaju od normalnih

proliv, mučnina

problemi sa bubrezima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjenje broja krvnih ćelija (krvnih pločica, crvenih ili belih krvnih ćelija), povećan broj belih
krvnih ćelija, promene u broju crvenih krvnih ćelija (vidi se iz analiza krvi)

smanjena koncentracija magnezijuma, fosfata, kalijuma, kalcijuma ili natrijuma u krvi, povećana
količina tečnosti u organizmu, porast mokraćne kiseline ili lipida u krvi, smanjenje apetita,
povećanje kiselosti krvi, drugi poremećaji elektrolita u krvi (vidi se iz analiza krvi)

simptomi uznemirenosti, zbunjenosti i nesnalaženje u prostoru (dezorijentacija), depresija, promene
raspoloženja, noćne more, halucinacije, psihički poremećaji

epileptični napadi, poremećaj svesti, peckanje (trnci) i utrnulost (ponekad bolna) šaka i stopala,
ošamućenost, poremećaj sposobnosti pisanja, poremećaj nervnog sistema

zamućen vid, povećana osetljivost na svetlost, oboljenja oka

zvonjenje u ušima

smanjen protok krvi kroz srčani mišić, ubrzan rad srca

krvarenje, delimično ili potpuno začepljenje krvnih sudova, snižen krvni pritisak

nedostatak daha, promene u plućnom tkivu, nakupljanje tečnosti oko pluća, zapaljenje ždrela, kašalj,
simptomi slični gripu

stomačni problemi kao što su upale ili čirevi koji uzrokuju bolove u stomaku ili proliv, krvarenja u
želucu, upale ili ranice u ustima, nakupljanje tečnosti u stomaku, povraćanje, bolovi u stomaku,
slabo varenje, zatvor, nadutost, gasovi, mekana stolica

poremećaju žučnih puteva, žuta obojenost kože usled problema sa jetrom, oštećenje tkiva jetre i
zapaljenje jetre

svrab, osip, gubitak kose, akne, pojačano znojenje

bol u zglobovima, udovima ili leđima, grčevi u mišićima

oslabljen rad bubrega, smanjeno stvaranje mokraće, otežano ili bolno mokrenje

opšta slabost, povećana temperatura (groznica), nakupljanje tečnosti u organizmu, bol i nelagodnost,
povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, uvećanje telesne mase, poremećen osećaj telesne temperature

nedovoljna funkcija presađenog organa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

poremećaj koagulacije (zgrušavanja krvi), smanjenje broja svih krvnih ćelija (vidi se iz analiza krvi )

dehidratacija, nemogućnost mokrenja

rezultati krvnih testova koji se razlikuju od normalnih: smanjenje proteina ili šećera, povećane
vrednosti fosfata, povećane vrednosti enzima laktat dehidrogenaze

koma, krvarenje u mozgu, moždani udar, paraliza (oduzetost), poremećaj mozga, poremećaj govora i
jezika, problemi sa pamćenjem

zamućenje očnog sočiva, oslabljen sluh

nepravilan rad srca, prestanak rada srca, oslabljen rad srca, poremećaj srčanog mišića, uvećanje
srčanog mišića, snažniji otkucaji srca, promenjeni nalazi EKG-a, poremećaj brzine otkucaja srca i
pulsa

krvni ugrušak u veni ekstremiteta, šok

otežano disanje, poremećaji respiratornog sistema, astma

opstrukcija (začepljenost) creva, povišen nivo enzima amilaze u krvi, vraćanje sadržaja iz želuca u
ždrelo, odloženo pražnjenje želuca

dermatitis, osećaj pečenja pri izlaganju suncu

oboljenja zglobova

bolne menstruacije i neuobičajeno menstrualno krvarenje

oslabljen rad više organa, oboljenje slično gripu, povećana osetljivost za toplotu ili hladnoću, osećaj
pritiska u grudima, osećaj nervoze ili lošeg stanja, smanjenje telesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

manja krvarenja u koži, zbog krvnih ugrušaka

povećana ukočenost mišića

slepilo, gluvoća

nakupljanje tečnosti oko srca

akutni gubitak daha

stvaranje cisti u pankreasu

poremećaj protoka krvi kroz jetru

teška bolest sa stvaranjem plikova po koži, ustima, očima i genitalijama; pojačana maljavost

žeđ, pad, osećaj stezanja u grudima, smanjena pokretljivost, čir (ulkus)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

slabost mišića

poremećen nalaz srca

insuficijencija jetre

bolno mokrenje sa pojavom krvi u mokraći

uvećanje masnog tkiva

Nepoznata neželjena dejstva (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (veoma teško smanjenje broja crvenih krvnih ćelija),
- agranulocitoza (jako mali broj belih krvnih ćelija)
- hemolitička anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija zbog preterane razgradnje)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta.
Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem
neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije
možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Envarsus

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Envarsus posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon
„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Pre prvog otvaranja, lek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnoj zaštitnoj aluminijumskoj kesici radi
zaštite od svetlosti.

Nakon otvaranja zaštitnog aluminijumskog omotača lek se može koristiti 45 dana, ukoliko se blister čuva u
originalnoj zaštitnoj aluminijumskoj kesici radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Envarsus

Aktivna supstanca je takrolimus.
Envarsus 0,75 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 0,75 mg takrolimusa (u obliku monohidrata).
Envarsus 1 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku monohidrata).
Envarsus 4 mg
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 4 mg takrolimusa (u obliku monohidrata).

Pomoćne supstance: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol 6000; poloksamer 188;
magnezijum-stearat; vinska kiselina (E334); butilhidroksitoluen (E321) i dimetikon 350.

Kako izgleda lek Envarsus i sadržaj pakovanja

Tablete sa produženim oslobađanjem.

Envarsus, 0,75 mg: bele do skoro bele, ovalne tablete, sa utisnutom oznakom „0,75“ na jednoj strani i „TCS“
na drugoj strani.
Envarsus, 1 mg: bele do skoro bele, ovalne tablete, sa utisnutom oznakom „1“ na jednoj strani i „TCS“ na
drugoj strani.
Envarsus, 4 mg: bele do skoro bele, ovalne tablete, sa utisnutom oznakom „4“ na jednoj strani i „TCS“ na
drugoj strani.

Pakovanje:
Envarsus, 0,75 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
3 blistera (3 x 10 tableta) su zajedno upakovana u zaštitnu aluminijumsku kesicu sa desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi zaštitna aluminijumska kesica sa
desikantom i Uputstvo za lek.

Envarsus, 1 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
6 blistera (6 x 10 tableta) su zajedno upakovana u zaštitnu aluminijumsku kesicu sa desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi zaštitna aluminijumska kesica sa
desikantom i Uputstvo za lek.

Envarsus, 4 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
3 blistera (3 x 10 tableta) su zajedno upakovana u zaštitnu aluminijumsku kesicu sa desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi zaštitna aluminijumska kesica sa
desikantom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PROVIDENS D.O.O., BEOGRAD, Alekse Nenadovića 15/15, Beograd

Proizvođač

CHIESI PHARMACEUTICALS GMBH, Gonzagagasse 16/16, Beč, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2017.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i na
lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog
recepta.

Broj i datum dozvole:

Envarsus, tableta sa produženim oslobađanjem, 30x0,75 mg: 515-01-01958-16-001 od 24.08.2017.
Envarsus, tableta sa produženim oslobađanjem, 60x1 mg: 515-01-01960-16-001 od 24.08.2017.
Envarsus, tableta sa produženim oslobađanjem, 30x4 mg: 515-01-01962-16-001 od 24.08.2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata bubrega ili jetre kod odraslih pacijenata.
Lečenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije na druge imunosupresive, kod odraslih
pacijenata.

Doziranje i način primene

Lek Envarsus predstavlja oralnu formulaciju takrolimusa koja se primenjuje jednom dnevno. Terapija lekom
Envarsus zahteva pažljivo praćenje pacijenata od strane adekvatno obučenog i opremljenog osoblja.
Samo lekar koji ima iskustva u primeni imunosupresivnih lekova i lečenju pacijenata kod kojih je izvršena
transplatacija sme propisivati i menjati imunosupresivnu terapiju.

Nepažljiva, nenamerna ili zamena bez stručnog nadzora formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije
sa produženim oslobađanjem takrolimusa nije bezbedna. To može dovesti do odbacivanja grafta ili povećati
učestalost pojave neželjenih reakcija uključujući nedovoljnu ili prekomernu imunosupresiju usled klinički
značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom
formulacijom takrolimusa u skladu sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promene formulacije ili
režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom lekara, specijaliste za transplantacije (videti
odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Posle prevođenja na bilo
koju alternativnu formulaciju, mora se pratiti koncetracija leka u krvi i prilagoditi doza kako bi se osiguralo
održavanje potrebne sistemske izloženosti takrolimusu.

Doziranje
Preporučene početne doze, navedene u nastavku, služe isključivo kao smernice. U inicijalnom
postoperativnom periodu lek Envarsus se rutinski primenjuje uz druge imunosupresivne lekove. Doza može
varirati zavisno od izabranog imunosupresivnog režima.

Doziranje leka Envarsus treba prvenstveno da se zasniva na kliničkoj proceni odbacivanja transplantata i
podnošljivosti leka, za svakog pacijenta posebno, potpomognuto praćenjem koncentracije leka u krvi (videti
u daljem tekstu „Praćenje koncentracije leka tokom terapije”). Ukoliko su klinički znaci odbacivanja
transplantata očigledni, treba razmotriti izmene imunosupresivnog režima.

Budući da takrolimus ima nizak klirens, nakon prilagođavanja režima doziranja leka Envarsus može proći i
nekoliko dana pre nego što se postigne ravnotežno stanje.

Da bi se sprečilo odbacivanje grafta, mora se održati imunosupresija; stoga se ne može navesti ograničenje
trajanja oralne terapije.

Doze leka Envarsus se obično smanjuju u posttransplantacionom periodu. Promena stanja pacijenta posle
transplantacije može dovesti do promena u farmakokinetici takrolimusa, što može stvoriti potrebu za daljim
prilagođavanjem doze.

Ukoliko se zaboravi doza, doza se mora uzeti što je pre moguće istog dana. Ne sme se uzimati dupla doza
sledećeg dana.

Profilaksa odbacivanja transplantata bubrega
Terapiju lekom Envarsus treba započeti dozom od 0,17 mg/kg/dan, primenjenom jednom dnevno, ujutru.
Primenu leka treba započeti u okviru 24 sata od završetka operacije.

Profilaksa odbacivanja transplantata jetre
Terapiju lekom Envarsus treba započeti dozom od 0,11-0,13 mg/kg/dan, primenjenom jednom dnevno,
ujutru. Primenu leka treba započeti u okviru 24 sati od završetka operacije.

Prelazak pacijenata koji su primali lek Prograf ili Advagraf na lek Envarsus – pacijenti sa alogenom
transplantatima
Kod pacijenata sa alogenim transplantatima koji uzimaju dozu održavanja leka Prograf (sa trenutnim
oslobađanjem) dva puta dnevno ili leka Advagraf (jednom dnevno), a moraju da pređu na lek Envarsus koji
se uzima jednom dnevno, prelazak treba da bude u odnosu ukupne dnevne doze 1:0,7 (mg:mg), stoga doza
održavanja leka Envarsus treba da bude 30% manja od doze leka Prograf ili leka Advagraf. Lek Envarsus
treba primeniti ujutru.

Kod stabilnih pacijenata koji su sa lekova koji sadrže takrolimus sa trenutnim oslobađanjem (dva puta
dnevno) prešli na lek Envarsus (jednom dnevno) u odnosu ukupnih dnevnih doza 1:0,7 (mg:mg), srednja
sistemska izloženost takrolimusu (PIK

0-24

) bila je slična onoj kod primene lekova koji sasdrže takrolimus sa

trenutnim oslobađanjem. Odnos između koncentracije takrolimusa u krvi pred narednu dozu (C

) i sistemske

izloženosti (PIK

0-24

) za lek Envarsus bio je sličan kao za lek sa trenutnim oslobađanjem takrolimusa.

Ispitivanja s prelaskom pacijenata sa leka Advagrafa na lek Envarsus nisu sprovedena, međutim podaci
dobijeni kod zdravih dobrovoljaca ukazuju da se može primeniti ista stopa prelaska kao i kod prelaska sa
leka Prograf na lek Envarsus.

Pri prelasku sa terapije lekom koji sadrži takrolimus sa trenutnim oslobađanjem (npr. lek Prograf kapsule) ili
sa leka Advagraf, kapsule sa produženim oslobađanjem na lek Envarsus, treba meriti koncentracije
takrolimusa u krvi pred narednu dozu, pre, kao i tokom prve dve nedelje posle promene terapije. Treba
prilagoditi dozu kako bi se osiguralo održavanje slične sistemske izloženosti nakon prelaska. Treba imati na
umu da pacijentima crne rase mogu biti potrebne više doze da bi se postigle ciljne koncentracije takrolimusa
u krvi pred narednu dozu.

Prelazak sa ciklosporina na takrolimus
Potreban je oprez prilikom prelaska pacijenata sa terapije zasnovane na ciklosporinu na terapiju zasnovanu
na takrolimusu (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim
lekovima i druge vrste interakcija). Kombinovana primena ciklosporina i takrolimusa se ne preporučuje.
Terapiju lekom Envarsus treba započeti nakon što se provere koncentracije ciklosporina u krvi i kliničko
stanje pacijenta. Ukoliko su koncentracije ciklosporina u krvi povećani, primenu leka Envarsus treba
odložiti. U praksi, terapija zasnovana na takrolimusu se uvodi 12 – 24 sata nakon prestanka primene
ciklosporina. Praćenje koncentracije ciklosporina u krvi treba nastaviti i posle prelaska, pošto klirens
ciklosporina može biti izmenjen.

Terapija odbacivanja alogenog transplantata
U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze takrolimusa, dodatna terapija
kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se pojave znaci
toksičnosti, kao što su ozbiljne neželjene reakcije (videti odeljak Neželjena dejstva), moguće je da treba
smanjiti dozu leka Envarsus.

Terapija odbacivanja alogenog transplantata nakon transplantacije bubrega ili jetre
Pri prelasku sa drugih imunosupresiva na lek Envarsus koji se uzima jednom dnevno, lečenje treba započeti
početnom oralnom dozom koja se preporučuje za profilaksu odbacivanja transplantata kod transplantacije
bubrega odnosno jetre.

Praćenje koncentracije leka tokom terapije
Doziranje treba prvenstveno da se zasniva na kliničkoj proceni odbacivanja transplatata i podnošljivosti leka,
za svakog pacijenta posebno, pomoću praćenja koncentracije leka u punoj krvi pred narednu dozu.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja, postoji nekoliko imunoloških metoda za određivanje koncentracije
takrolimusa u punoj krvi. Poređenje vrednosti koncentracija objavljenih u literaturi sa pojedinim vrednostima
dobijenim u kliničkoj praksi treba da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje metode koja je korišćena za
određivanje. U sadašnjoj kliničkoj praksi, koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se imunološkim
metodama. Odnos između koncentracija takrolimusa u krvi pred narednu dozu i sistemske izloženosti (PIK

0-

) dobro je korelisan i sličan je između formulacije sa trenutnim oslobađanjem i leka Envarsus.

Koncentracije takrolimusa u krvi pred narednu dozu prate se tokom posttransplantacionog perioda.
Koncentracije takrolimusa u krvi određuju se oko 24 sata posle primene leka Envarsus, neposredno pre
primene sledeće doze. Koncentracije takrolimusa u krvi pred narednu dozu treba takođe pažljivo pratiti i
nakon prelaska sa drugog leka koji sadrži takrolimus, zatim kod prilagođavanja doze, promene
imunosupresivnog režima, ili u slučaju istovremene primene lekova koji mogu da promene koncentracije
takrolimusa u punoj krvi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Učestalost
praćenja koncentracije u krvi treba da bude zasnovano na kliničkim potrebama. Budući da takrolimus ima
nizak klirens, nakon prilagođavanja režima doziranja leka Envarsus može proći i nekoliko dana pre nego što
se postigne ciljno ravnotežno stanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju da većina pacijenata može uspešno da se leči, ako se koncentracije
takrolimusa u krvi pred narednu dozu održavaju ispod 20 nanograma/mL. Prilikom interpretacije
koncentracije u punoj krvi, neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta. U kliničkoj praksi,
uobičajene koncentracije u punoj krvi pred narednu dozu su u rasponu 5-20 nanograma/mL kod pacijenata sa
transplantiranim bubregom u ranom posttransplantacionom periodu, i 5-15 nanograma/mL tokom naknadne
terapije održavanja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze kako bi se održale
koncentracije takrolimusa u krvi pred narednu dozu u okviru preporučenog ciljnog opsega.

Oštećenje funkcije bubrega
Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utiče bubrežna funkcija (videti odeljak 5.2 Sažetka
karakteristika leka), dozu nije potrebno prilagođavati. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal
takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje
koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje izlučivanja urina).

Rasa
U poređenju sa belom rasom, pacijentima crne rase mogu biti potrebne veće doze takrolimusa da bi se
postigle slične koncentracije leka pred narednu dozu. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti su prešli sa leka
Prograf, koji se upotrebljavao dva puta dnevno, na lek Envarsus u odnosu 1: 0,85 (mg: mg).

Pol
Nema dokaza o tome da su potrebne različite doze kod pacijenata muškog i ženskog pola da bi se postigle
slične koncentracije leka pred narednu dozu.

Starije osobe (>65 godina)
Trenutno nisu dostupni dokazi koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijih osoba.

Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efikasnost leka Envarsus kod dece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljeni. Nema dostupnih
podataka.

Način primene
Envarsus predstavlja oralnu formulaciju takrolimusa koja se primenjuje jednom dnevno. Preporučuje se da se
oralna dnevna doza leka Envarsus primenjuje jednom dnevno.

Pacijente treba upozoriti da ne progutaju desikant (sredstvo za skupljanje vlage). Tablete treba da se
progutaju cele sa tečnošću (najbolje vodom), odmah po vađenju iz blistera. Lek Envarsus se obično uzima na
prazan želudac, kako bi se postigla maksimalna resorpcija (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Lek Envarsus nije zamenljiv drugim postojećim lekovima koji sadrže takrolimus (sa trenutnim ili
produženim oslobađanjem) po principu jednakih doza.

Kontraindikacije

Preosetljivost na takrolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih
supstanci.
Preosetljivost na druge makrolide.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajne, nenamerne ili bez medicinskog nadzora, koje su se
odnosile na zamenu formulacije takrolimusa sa trenutnim i formulacije sa produženim oslobađanjem.
Ovakve greške dovode do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući odbacivanje grafta ili do drugih
neželjenih reakcija koje mogu biti posledica nedovoljne ili prekomerne izloženosti takrolimusu. Pacijenti
treba da primaju uvek istu formulaciju takrolimusa, uz odgovarajući dnevni režim doziranja; zamena jedne
formulacije takrolimusa drugom ili promena doziranja, mogu se izvršiti isključivo pod strogim nadzorom
lekara, specijaliste transplantacione medicine (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Nema još uvek dostupnih podataka o primeni leka Envarsus, formulacije sa produženim oslobađanjem u
lečenju odbacivanja alografta kod odraslih pacijenata koji su rezistentni na druge imunosupresive.

Nema još uvek dostupnih podataka o primeni leka Envarsus u profilaksi odbacivanja transplantata kod
odraslih pacijenata sa alogenim transplantatom srca, pluća, pankreasa i creva.

Tokom početnog post-transplantacionog perioda, treba pažljivo pratiti i rutinski kontrolisati sledeće
parametre: krvni pritisak, EKG, neurološki status, funkciju vida, koncentraciju glukoze u krvi natašte,
elektrolite (naročito kalijum), rezultate testova funkcije jetre i bubrega, hematološke parametre, vrednosti
koagulacije i određivanje proteina plazme. Ukoliko se primete klinički značajne promene, treba razmotriti
prilagođavanje imunosupresivnog režima.

Ukoliko se supstance koje imaju potencijal da stupaju u interakcije (videti odeljak Interakcije sa drugim
lekovima i druge vrste interakcija), a posebno snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su telaprevir, boceprevir,
ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što
su rifampicin, rifabutin) istovremeno primenjuju sa takrolimusom, treba kontrolisati koncentracije
takrolimusa u krvi zbog prilagođavanja odgovorajuće doze takrolimusa, u cilju održavanja slične izloženosti
takrolimusu.

Tokom primene leka Envarsus treba izbegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum), usled rizika od interakcija koje dovode do smanjenja koncetracije takrolimusa u krvi i
smanjenja kliničkih efekata takrolimusa (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija).

Treba izbegavati kombinovanu primenu ciklosporina i takrolimusa i potreban je oprez, ukoliko se takrolimus
primenjuje kod pacijenata koji su prethodno primali ciklosporin (videti odeljke Doziranje i način primene i
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Treba izbegavati unos većih količina kalijuma ili primenu diuretika koji štede kalijum (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Ukoliko se takrolimus uzima u kombinaciji sa pojedinim lekovima za koje je poznato da ispoljavaju
nefrotoksične ili neurotoksične efekte, rizik od ovih efekata može biti povećan (videti odeljak Interakcije sa
drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Imunosupresivni lekovi mogu da utiču na imunološki odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija tokom
primene takrolimusa može biti manje efikasna. Treba izbegavati primenu živih atenuiranih vakcina.

Gastrointestinalni poremećaji
Prijavljena je gastrointestinalna perforacija kod pacijenata koji su lečeni takrolimusom. Kako je
gastrointestinalna perforacija medicinski značajan događaj koji može da dovede do životno-ugrožavajućih ili
ozbiljnih stanja, nakon pojave sumnjivih simptoma ili znakova treba odmah da se primeni odgovarajuća
terapija. Kod pacijenata sa dijarejom preporučuje se dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u krvi, s
obzirom da koncentracije takrolimusa u krvi mogu biti značajno promenjene tokom epizoda dijareje.

Kardiološki poremećaji
Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatije, primećeni su veoma retko
kod pacijenata lečenih takrolimusom. U većini slučajeva bili su reverzibilni, javljali su se kod koncentracija
takrolimusa pred narednu dozu u krvi znatno većih od preporučenih maksimalnih nivoa. Ostali faktori za
koje je primećeno da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja, uključuju i već postojeće oboljenje
srca, primenu kortikosteroida, hipertenziju, disfunkciju bubrega ili jetre, infekcije, zadržavanje tečnosti i
pojavu edema. Shodno tome, visokorizični pacijenti koji su na značajnoj imunosupresivnoj terapiji, moraju
se kontrolisati primenom ehokardiografskih procedura ili EKG pregleda, pre i posle transplantacije (npr. u
početku na svaka 3 meseca, a zatim na svakih 9-12 meseci). Ukoliko se razviju poremećaji, treba razmotriti
smanjenje doze leka Envarsus ili prelazak na drugi imunosupresivni lek. Takrolimus može da produži QT-
interval, ali za sada nema značajnih dokaza da prouzrokuje Torsades de Pointes. Potreban je oprez kod
pacijenata sa dijagnostikovanim ili suspektnim kongenitalnim sindromom produženog QT-intervala.

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti
Kod pacijenata lečenih takrolimusom prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji uzrokovani Epstein-Barr
virusom - EBV (videti odeljak Neželjena dejstva). Istovremena primena kombinacije imunosupersiva, kao
što su antilimfocitna antitela (npr. baziliksimab, daklizumab) dovodi do povećanog rizika nastanka
limfoproliferativnih poremećaja uzrokovanih EBV-om. Kod pacijenata koji su negativni na EBV-virusni
kapsidni antigen (eng. Viral Capsid Antigen, VCA) prijavljeno je postojanje većeg rizika za razvoj
limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se kod ove grupe pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija
pre započinjanja primene leka Envarsus. Tokom lečenja, preporučuje se pažljivo praćenje EBV-PCR
metodom. Pozitivan EBV-PCR može perzistirati mesecima i sam po sebi nije znak postojanja
limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i kod drugih snažnih imunosupresivnih lekova, rizik od razvoja sekundarnog kancera nije utvrđen
(videti odeljak Neželjena dejstva).

Kao i kod drugih imunosupresivnih lekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promena na koži, treba
ograničiti izlaganje sunčevoj svetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odeće i upotrebom zaštitnog sredstva
za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kod pacijenata lečenih imunosupresivima, uključujući i lek Envarsus, postoji povećani rizik od pojave
oportunističkih infekcija (bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama). Između ostalih, javljaju se i
nefropatija povezana sa BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana sa JC
virusom. Ove infekcije često su povezane sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu

dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, što lekari moraju uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze kod
imunosuprimiranih pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili prisutnim neurološkim simptomima.

Prijavljena je pojava sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod pacijenata lečenih
takrolimusom . Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES
kao što su glavobolja, promenjen mentalni status, konvulzije i poremećaj vida, neophodno je odraditi
radiološko ispitivanje (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savetuje se adekvatna kontrola krvnog
pritiska i konvulzivnih napada i hitan prekid sistemske primene takrolimusa. Nakon preduzimanja
odgovarajućih mera, najveći broj pacijenata potpuno se oporavi.

Izolovana aplazija crvene krvne loze
Prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije crvene krvne loze (eng. pure red cell aplasia, PRCA) kod
pacijenata lečenih takrolimusom. Kod svih ovih pacijenata prijavljeni su faktori rizika za pojavu PRCA, kao
što su infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili istovremena primena lekova povezanih
sa pojavom PRCA.

Posebne populacije
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata koji nisu bele rase, kao i kod pacijenata kod kojih postoji povećan
imunološki rizik (npr. ponovna transplantacija, dokaz panela reaktivnih antitela, PRA).
Smanjenje doze može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak Doziranje i
način primene).

Pomoćne supstance
Budući da lek Envarsus sadrži laktozu, monohidrat pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na
galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Pedijatrijska populacija
Lek Envarsus se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina, zbog ograničenih podataka o
bezbednosti i/ili efikasnosti leka.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Sistemski raspoloživ takrolimus metaboliše se posredstvom hepatičkih enzima CYP3A4. Takođe, postoje
dokazi i o presistemskom (gastrointestinalnom) metabolizmu u zidu creva posredstvom CYP3A4.
Istovremena primena supstanci za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na
metabolizam takrolimusa i na taj način povećati ili smanjiti koncentracije takrolimusa u krvi.
Stoga se izrazito preporučuje pažljivo praćenje koncentracija takrolimusa u krvi, kao i praćenje renalne
funkcije i ostalih neželjenih dejstava, kad god se istovremeno primenjuju supstance koje mogu promeniti
metabolizam CYP3A4 ili na neki drugi način uticati na koncentracije takrolimusa u krvi, kao i da se prekine
primena ili prilagodi doziranje takrolimusa kako bi se održali slični nivoi izlaganja takrolimusu (videti
odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

CYP3A4 inhibitori koji mogu da dovedu do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi
Klinički se pokazalo da sledeći lekovi povećavaju koncentracije takrolimusa u krvi:
Snažne interakcije primećene su prilikom istovremene primene takrolimusa sa antimikoticima, kao što su
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol; sa makrolidnim antibiotikom eritromicinom; inhibitorima
HIV-proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili inhibitorima HCV-proteaze (npr. telaprevir,
boceprevir). Istovremena primena ovih lekova može zahtevati smanjenje doza takrolimusa kod skoro svih
pacijenata.

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala da do porasta nivoa u krvi obično dolazi usled porasta oralne
bioraspoloživosti takrolimusa, zbog inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Uticaj na hepatički klirens je
manje izražen.

Slabije interakcije primećene su pri istovremenoj primeni sa klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom,
nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amjodaronom, danazolom, etinilestradiolom,
omeprazolom i nefazodonom.

In vitro je pokazano da sledeće supstance imaju potencijalno inhibitorno dejstvo na metabolizam
takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol,
midazolam, nilvadipin, noretisteron, hinidin, tamoksifen i (triacetil) oleandomicin.
Sok od grejpfruta treba izbegavati jer je prijavljeno da povećava koncentraciju takrolimusa u krvi.
Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno dovesti do inhibicije metabolizma takrolimusa koji je
posredovan pomoću CYP3A4 i tako povećati koncentracije takrolimusa u punoj krvi.

Druge interakcije koje mogu da dovedu do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi
Takrolimus se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme. Postoji mogućnost interakcija sa drugim
lekovima za koje se zna da imaju veliki afinitet vezivanja za proteine plazme (npr. NSAIL, oralni
antikoagulansi ili oralni antidijabetici).
Ostale potencijalne interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu, uključuju primenu
prokinetičkih lekova (kao što su metoklopramid i cisaprid), cimetidin i magnezijum-aluminijum-hidroksid.

CYP3A4 induktori koji mogu da dovedu do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi.
Klinički se pokazalo da sledeći lekovi smanjuju koncentraciju takrolimusa u krvi:
Interakcije su primećene pri istovremenoj primeni rifampicina, fenitoina, kantariona (Hypericum
perforatum), što kod većine pacijenata može zahtevati povećanje doza takrolimusa. Klinički značajne
interakcije primećene su takođe i sa fenobarbitalom. Pokazano je da kortikosteroidi u dozama održavanja,
smanjuju koncentracije takrolimusa u krvi.

Velike doze prednizolona ili metilprednizolona primenjene u terapiji akutnog odbacivanja transplantata,
mogu da povećaju ili da smanje koncentracije takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid imaju potencijal da smanjuju koncentracije takrolimusa.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih lekova
Poznato je da takrolimus spada u inhibitore CYP3A4 i zato može da utiče na metabolizam istovremeno
primenjenih lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A4.
Poluvreme eliminacije ciklosporina je produženo ukoliko se primenjuje istovremeno sa takrolimusom.
Dodatno, mogu se javiti i sinergistička/aditivna nefrotoksična dejstva. Zbog toga se ne preporučuje
istovremena primena ciklosporina i takrolimusa, a pacijente koji su pre takrolimusa primali ciklosporin
neophodno je pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka).
Pokazano je da takrolimus povećava koncentraciju fenitoina u krvi.
Takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, dovodeći do produženja njihovom izlaganju, pa
je neophodan poseban oprez prilikom odlučivanja o vrsti kontraceptivnih mera koje će se primeniti.
Interakcije između takrolimusa i statina nisu dovoljno proučene. Klinički podaci ukazuju da prilikom
istovremene primene takrolimusa, farmakokinetika statina uglavnom nije promenjena.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da takrolimus može potencijalno da smanji klirens i produži
poluvreme eliminacije fentobarbitala i antipirina.

Ostale interakcije koje dovode do klinički štetnih dejstava
Istovremena primena takrolimusa sa lekovima za koje se zna da poseduju nefrotoksična ili neurotoksična
dejstva može dovesti do potenciranja toksičnosti (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin,
kotrimoksazol, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir).
Povećana nefrotoksičnost primećena je pri istovremenoj primeni takrolimusa sa amfotericinom B i
ibuprofenom.
Pošto primena takrolimusa može biti povezana sa hiperkalemijom, ili može potencirati već postojeću
hiperkalemiju, unos velikih količina kalijuma ili primenu diuretika koji štede kalijum (npr. amilorid,
triamterene ili spironolakton) treba izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka).

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor na primenjenu vakcinu i vakcinacija u toku terapije takrolimusom
može biti manje efikasna. Primenu živih atenuiranih vakcina treba izbegavati (videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća
U ispitivanjima kod ljudi, pokazano je da takrolimus prolazi kroz placentu. Ograničeni podaci kod primaoca
transplantata pokazuju da rizik od pojave neželjenih događaja na tok i ishod trudnoće pri primeni takrolimusa
nije veći nego pri primeni drugih imunosupresiva. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Za
sada, nema dostupnih drugih relevantnih epidemioloških podataka. Primenu takrolimusa kod trudnica treba
razmotriti, ukoliko nema bezbednije alternativne terapije i kada očekivana korist od njegove primene
opravdava potencijalni rizik po razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti, preporučuje se praćenje
novorođenčeta kako bi se uočili neželjeni događaji takrolimusa (posebno, efekata na bubrege). Postoji rizik
od prevremenog porođaja (pre 37. nedelje) (incidenca 66 od 123 rođenja, tj. 53,7%; međutim, podaci su
pokazali da je većina novorođenčadi imala normalnu telesnu masu za njihov gestacioni uzrast), kao i za
razvoj hiperkalemije kod novorođenčeta (incidenca 8 od 111 novorođenčadi, tj. 7,2%), koja se spontano
normalizuje. Ispitivanja na pacovima i kunićima pokazala su da takrolimus uzrokuje embriofetalnu
toksičnost pri dozama koje su pokazale maternalnu toksičnost (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika
leka).

Dojenje
Podaci dobijeni ispitivanjem takrolimusa kod ljudi, potvrđuju izlučivanje takrolimusa u majčino mleko.
Budući da se štetna dejstva kod novorođenčeta ne mogu isključiti, žene ne treba da doje za vreme primene
leka Envarsus.

Fertilitet
Primećeni su negativna dejstva takrolimusa na fertilitet mužjaka pacova, u vidu smanjenja broja
spermatozoida i prokretljivosti (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Envarsus može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i mašinama. Takrolimus može
izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može biti pojačan ukoliko se lek Envarsus istovremeno
uzima sa alkoholom.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja takrolimusa (lek Envarsus) na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila
Profil neželjenih reakcija imunosupresiva često je teško ustanoviti zbog prirode postojećeg oboljenja i
istovremene primene više lekova. Najčešće prijavljene neželjene reakcije takrolimusa (koje su se javljale kod
>10% pacijenata) su tremor, oštećenje funkcije bubrega, hiperglikemična stanja, dijabetes melitus,
hiperkalemija, infekcije, hipertenzija i nesanica.

Lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10);
povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000), i nepoznate (ne
može se proceniti učestalost iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjena dejstva su
predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti reakcije.

Infekcije i infestacije
Kao i pri primeni drugih snažnih imunosupresiva, pacijenti koji primaju takrolimus su češće izloženi
povećanom riziku od infekcija (uzrokovanih virusima, bakterijama, gljivicama, protozoama). Može doći do
pogoršanja postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane i lokalne infekcije.
Prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane sa BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) povezane sa JC virusom kod pacijenata na terapiji imunosupresivima,
uključujući takrolimus.

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik od razvoja maligniteta.
Prijavljeni su slučajevi benignih i malignih neoplazmi povezanih sa primenom takrolimusa, uključujući i
razvoj limfoproliferativnih oboljenja povezanih sa EBV, kao i kožnih maligniteta.

Poremećaji imunskog sistema
Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih takrolimusom (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Organski
sistem

Neželjene reakcije

Učestalost

Veoma česte Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate

Poremećaj krvi
i limfnog
sistema

anemija,
trombocitopenija,
leukopenija,
nalazi ispitivanja
eritrocita koji
odstupaju od
normalnih,
leukocitoza

koagulopatije,
pancitopenija,
neutropenija,
nalazi
ispitivanja
koagulacije i
krvarenja koji
odstupaju
od normalnih

trombotička
trombocitope
nijska
purpura,
hipoprotromb
inemija

izolovana
aplazija
crvene
krvne loze,
agranulocit
oza,
hemolitičk
a anemija

Endokrini
poremećaji

hirzutizam

Poremećaji
metabolizma i
ishrane

dijabetes
melitus,
hiperglikemi
čna stanja,
hiperkalijem
ija

anoreksija,
metabolička
acidoza,ostali
poremećaji
elektrolita,
hiponatremija,
hipervolemija,
hiperurikemija,
hipomagnezemija
, hipokalemija,
hipokalcemija
smanjene apetita,
hiperholesterolem
ija,
hiperlipidemija,
hipertriglicerid
emija,
hipofosfatemija

dehidratacija,
hipoglikemija,
hipoproteinem
ija,
hiperfosfatemi
ja

Organski
sistem

Neželjene reakcije

Učestalost

Veoma česte Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate

Psihijatrijski
poremećaji

insomnija

konfuzija i
dezorijentacija,
depresija,
simptomi
anksioznosti,
halucinacije,
mentalni
poremećaji,
depresivno
raspoloženje,
poremećaji
raspoloženja i
uznemirenost,
noćne more

psihotični
poremećaj

Poremećaji
nervnog sistema

glavobolja,
tremor

poremećaji
nervnog sistema,
konvulzije,
poremećaji svesti,
periferne
neuropatije,
ošamućenost,
parestezije i
dizestezije,
poremećaj pisanja

encefalopatija,
hemoragije u
CNS-u i
cerebrovaskul
arni insult,
koma,
poremećaji
govora i
jezika,
paraliza i
pareza,
amnezija

hipertonija

mijastenij
a

Poremećaji oka

poremećaji oka,
zamućen vid,
fotofobija

katarakta

slepilo

Poremećaji uha
i labirinta

tinitus

hipoakuzija

Senzoneuraln
i gubitak
sluha

oštećenje
sluha

Kardiološki
poremećaji

ishemijska bolest
koronarnih
arterija,
tahikardija

insuficijencija
srca,
ventrikularne
aritmije i
zastoj srca,
supraventrikul
arne aritmije,
kardiomiopatij
e, nalazi EKG-
a koji
odstupaju od
normalnih,
ventrikularna
hipertrofija,
palpitacije,
poremećaj
srčanog ritma i
pulsa

perikardijalni
izliv

nalaz
ehokardi
ograma
koji
odstupa
od
normalno
g

Organski
sistem

Neželjene reakcije

Učestalost

Veoma česte Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate

Vaskularni
poremećaji

hipertenzija

tromboembolijski
i ishemijski
događaji,
vaskularni
hipotenzivni
poremećaji,
hemoragija,
periferni
vaskularni
poremećaji

tromboza
dubokih vena
ekstremiteta,
šok, infarkt

Respiratorni,
torakalni i
medijastinalni
poremećaji

bolest plućnog
parenhima,
dispnea, pleuralni
izliv, kašalj,
faringitis, nazalna
kongestija i
inflamacije

respiratorna
insuficijencija,
poremećaji
respiratornog
sistema, astma

akutni
respiratorni
distres
sindrom

Gastrointestinal
ni poremećaji

dijareja,
mučnina

gastrointestinalni
znaci i simptomi,
povraćanje,
gastrointestinalni
i abdominalni
bolovi,
inflamatorna
gastrointestinalna
stanja,
gastrointestinalne
hemoragije,
gastrointestinalne
ulceracije i
perforacije,
ascites, stomatitis
i ulceracije,
konstipacija,
znaci i simptomi
dispepsije,
flatulencija,
nadutost i
distenzija,
mekana stolica

akutni i
hronični
pankreatitis,
peritonitis,
povećanje
nivoa amilaze
u krvi,
paralitični
ileus,
gastroezofagea
lna refluksna
bolest,
oslabljeno
pražnjenje
želuca

pseudocista
pankreasa,
subileus

Hepatobilijarni
poremećaji

nalazi
ispitivanja
funkcije
jetre koji
odstupaju od
normalnih

poremećaji
žučnih puteva,
hepatocelularna
nekroza i
hepatitis,
holestaza i žutica

venookluzivn
a bolest jetre,
tromboza
hepatičke
arterije

insuficije
ncija
jetre

Organski
sistem

Neželjene reakcije

Učestalost

Veoma česte Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate

Poremećaji
kože i
potkožnog tkiva

osip, pruritus,
alopecija, akne,
pojačano znojenje

dermatitis,
preosetljivost
na svetlost

toksična
epidermalna
nekroliza
(Lyell-ov
sindrom)

Stevens
Johnson-
ov
sindrom

Poremećaji
mišićno-
koštanog
sistema i
vezivnog tkiva

artralgija, bol u
leđima, grčevi u
mišićima, bol u
ekstremitetu

oboljenja
zglobova

Poremećaji
bubrega i
urinarnog
sistema

oštećenje
funkcije
bubrega

insuficijencija
bubrega, akutna
insuficijencija
bubrega, toksična
nefropatija,
renalna tubularna
nekroza,
poremećaj
mokrenja,
oligurija,
simptomi
oboljenja
mokraćne bešike i
uretre

hemolitički
uremijski
sindrom,
anurija

nefropatij
a,
hemoragi
jski
cistitis

Poremećaji
reproduktivnog
sistema i dojki

dismenoreja i
krvarenje iz
materice

Opšti
poremećaji i
reakcije na
mestu primene

febrilni
poremećaji, bol i
nelagodnost,
astenija, edem,
poremećaji
percepcije telesne
temperature,
povećanje nivoa
alkalne fosfataze
u krvi, povećanje
telesne mase

smanjenje
telesne mase,
stanje slično
gripu,
povećanje
nivoa laktat
dehidrogenaze
u krvi,
osećaj
nervoze,
osećaj lošeg
stanja,
sindrom
multiorganske
disfunkcije,
osećaj
pritiska u
grudima,
poremećaj
termoregulacij
e

pad, ulkus,
stezanje u
grudima,
smanjena
pokretljivost,
žeđ

uvećanje
masnog
tkiva

Organski
sistem

Neželjene reakcije

Učestalost

Veoma česte Česte

Povremene

Retke

Veoma
retke

Nepoznate

Povrede,
trovanja i
proceduralne
komplikacije

primarna
disfunkcija grafta

Primećene su medicinske greške, uključujući slučajnu, nenamernu ili bez medicinskog nadzora zamenu
formulacije sa trenutnim oslobađanjem sa formulacijom sa produženim oslobađanjem takrolimusa. Kao
posledica toga, prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji upotrebljavaju lek Envarsus
najčešće neželjene reakcije (kod najmanje 2% pacijenata) bile su tremor, dijabetes melitus, povećanje
koncentracije kreatinina u krvi, infekcija urinarnog sistema, hipertenzija, infekcija BK virusom, oštećenje
funkcije bubrega, dijareja, toksičnost na razne lekove i toksična nefropatija, za koje je poznato da se mogu
pojaviti u ovoj populaciji pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju. Sve u svemu, čini se da nema
značajne razlike u obrascu neželjenih reakcija za koje se sumnja da su povezane sa ispitivanim lekom,
između leka Envarsus primenjenog jednom dnevno i kapsula takrolimusa sa trenutnim oslobađanjem (lek
Prograf).
Među najčešćim neželjenim reakcijama (kod najmanje 2% pacijenata) u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata sa transplantiranom jetrom koji upotrebljavaju lek Envarsus bili su tremor, glavobolja, umor,
hiperkalemija, hipertenzija, insuficijencija bubrega, povećanje koncentracije kreatinina u krvi, vrtoglavica,
hepatitis C, spazam mišića, dermatofitije, leukopenija, sinusitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta, sve
poznato da se pojavljuje u ovoj populaciji pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju. Kao i kod
pacijenata sa transplantiranim bubregom čini se da nema značajne razlike u obrascu očekivanih neželjenih
reakcija između leka Envarsus, primenjenog jednom dnevno i kapsula takrolimusa sa trenutnim
oslobađanjem (lek Prograf).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nenamernog predoziranja;
simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišene vrednosti
azota iz uree u krvi, kao i povećanje koncentracije kreatinina i nivoa alanin aminotransferaze u serumu. Nije
dostupan specifični antidot za takrolimus. U slučaju predoziranja, treba primeniti opšte mere i
simptomatsko lečenje.
Usled velike molekulske mase, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine
plazme, pretpostavlja se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod
pacijenata sa veoma visokim koncentracijama u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su

snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbensa (kao što je medicinski ugalj) mogu
biti korisni ukoliko se primene neposredno posle oralne intoksikacije takrolimusom.
Međutim, treba naglasiti da nije bilo direktnog iskustva sa predoziranjem lekom Envarsus.

Lista pomoćnih supstanci

Hipromeloza
Laktoza, monohidrat
Makrogol 6000
Poloksamer 188
Magnezijum-stearat
Vinska kiselina (E334)
Butilhidroksitoluen (E321)
Dimetikon 350

Inkompatibilnost

Nije primjenjivo.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja zaštitnog aluminijumskog omotača: 30 meseci

Nakon otvaranja zaštitnog aluminijumskog omotača: 45 dana. Blister čuvati u originalnoj zaštitnoj
aluminijumskoj kesici radi zaštite od svetlosti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnoj zaštitnoj aluminijumskoj kesici radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Envarsus, 0,75 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
3 blistera (3 x 10 tableta) su zajedno upakovana u zaštitnu aluminijumsku kesicu sa desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi zaštitna aluminijumska kesica sa
desikantom i Uputstvo za lek.

Envarsus, 1 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
6 blistera (6 x 10 tableta) su zajedno upakovana u zaštitnu aluminijumsku kesicu sa desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi zaštitna aluminijumska kesica sa
desikantom i Uputstvo za lek.

Envarsus, 4 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC - aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem.
3 blistera (3 x 10 tableta) su zajedno upakovana u zaštitnu aluminijumsku kesicu sa desikantom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi zaštitna aluminijumska kesica sa
desikantom i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.