Holoxan 1g prašak za rastvor za injekciju

prašak za rastvor za injekciju; 1g; bočica staklena, 1x1g

Supstance:
ifosfamid

Vrsta leka	Humani lekovi
ATC:	L01AA06
Način izdavanja leka	SZ
EAN	5413760293653
JKL	0031051

UPUTSTVO ZA LEK

Holoxan

, 1g, prašak za rastvor za injekciju

ifosfamid

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj
sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite
odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek Holoxan i čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek Holoxan

Kako se primenjuje lek Holoxan

Moguća neželjena dejstva

Kako čuvati lek Holoxan

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Holoxan i čemu je namenjen

Holoxan je lek protiv raka (citostatski lek). Deluje tako što ubija ćelije raka. To se ponekad zove
“hemioterapija”.
Holoxan se primenjuju u terapiji različitih kancera. Često se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima protiv
raka ili sa zračnom terapijom (radioterapija).

Holoxan je namenjen za lečenje:

Tumora testisa
Za kombinovanu hemioterapiju pacijenata sa uznapredovalim tumorima u stadijumu II do IV prema TNM
klasifikaciji (seminomi i ne –seminomi), koji nedovoljno ili uopšte ne reaguju, na inicijalnu hemioterapiju.

Karcinoma cerviksa
Palijativna terapija cisplatin/ifosfamid kombinovana hemioterapija (bez dodatnih lekova u kombinovanoj
hemioterapiji) FIGO stadijum IV B cervikalnog karcinoma (terapija kod karcinoma koji se ne mogu operisati
ili u slučajevima gde zračenje nije moguće) - kao alternativna terapija palijativnoj radioterapiji.

Karcinoma dojke
Za palijativno lečenje uznapredovalog refraktornog ili rekurentnog karcinoma dojke.

Ne - mikrocelularnog karcinoma bronha
Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa tumorima koji se ne mogu operisati ili
metastatskim tumorima.

Mikrocelularnog karcinoma bronha
Za kombinovanu hemioterapiju.

Sarkoma mekih tkiva (uklj. osteosarkom i rabdomiosarkom)
Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju rabdomiosarkoma ili osteosarkoma posle neuspeha standardnih
terapija. Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju drugih sarkoma mekih tkiva posle neuspeha operacije i
zračenja.

Ewing-ovog sarkoma
Za kombinovanu hemioterapiju posle neuspeha primene citostatske terapije.

Non-Hodgkin-ovog limfoma
Za kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa podgrupom agresivnih non-Hodgkin limfoma koji
nedovoljno ili koji uopšte ne reaguju na početno lečenje. Za kombinovanu terapiju pacijenata sa rekurentnim
tumorima.

Hodgkin-ove bolesti
Za kombinovanu terapiju pacijenata sa Hodgkin-ovom bolešću posle neuspeha primarnih citostatskih terapija
ili radioterapije kod pacijenata sa progresivnim ili rano rekurentnim limfomima (kompletna remisija kraća od
jedne godine) – primena kombinovane hemioterapije u okviru ustanovljenih protokola, npr. prema MINE
protokolu.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Holoxan

Lek Holoxan ne smete primati:

Ako ste alergični na ifosfamid ili na bilo koji od njegovih metabolita ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Ako imate ozbiljno oštećenje funkcije koštane srži (posebno ako ste prethodno lečeni citotoksičnim
lekovima i/ili radioterapijom)

Ako ste u skorije vreme imali infekcije (ako je Vaš imunski sistem oslabljen)

Ako je bubrežna funkcija oštećena i/ili imate opstrukcija urinarnog protoka

Ako imate zapaljenje mokraćne bešike (cistitis)

Rizik od toksičnog dejstva ifosfamida na CNS iziskuje pažljivo praćenje pacijenta. Ukoliko dođe do razvoja
encefalopatije, lečenje ifosfamidom će se prekinuti i ne sme se ponovo započinjati.

Posebna napomena
Ako postoji zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi u urinu ili bez vidljivih
znakova prisustva krvi u urinu (cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom) tokom terapije lekom
Holoxan terapiju treba obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.

Upozorenja i mere opreza
Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Holoxan.
Kod pojedinih pacijenata, faktori rizika za toksičnost ifosfamida i posledice mogu predstavljati
kontraindikacije. U ovakvim slučajevima Vaš će lekar izvršiti individualnu procenu rizika i očekivane
koristi. Neželjene reakcije, zavisno od njihove ozbiljnosti, mogu da zahtevaju promenu doziranja ili
prestanak lečenje, o čemu će takođe odlučiti Vaš lekar.

UPOZORENJA
Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije
-

Primena ifosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju (anemiju, leukopeniju, neutropeniju i
trombocitopeniju) i značajnu supresiju imunskog odgovora, koji može da dovede do ozbiljnih infekcija.

Prijavljeni su sepsa i septički šok kao i slučajevi fatalanog ishoda usled mijelosupresije udružene sa
ifosfamidom. Infekcije prijavljene sa ifosfamidom uključuju pneumoniju, kao i ostale bakterijske,
gljivične, virusne i parazitarne infekcije.

Rizik od mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom.

Toksično dejstvo na centralni nervni sistem, neurotoksičnost
-

primena ifosfamida može da dovede do toksičnog dejstva na CNS i drugih neurotoksičnih dejstava.

Nefrotoksičnost i urotoksičnost
-

Ifosfamid je i nefrotoksičan i urotoksičan

Nefrotoksičnost
-

Kod pacijenata lečenih ifosfamidom prijavljena je bubrežna (parenhimalna i tubularna) nekroza.

Urotoksičnost
-

Primena ifosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, Vaš lekar će Vam možda propisati upotrebu
leka (mesna) koji sprečava urotoksično dejstvo ifosfamida;

Manifestacije urotoksičnosti uključuju zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi
u urinu ili bez vidljivih znakova prisustva krvi u urinu, bolno mokrenje, osećaj nepotpunog pražnjenja
mokraćne bešike, čestog mokrenja, noćnog mokrenja i nemogućnost mokrenja.

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanim oboljenjem
-

Manifestacije kardiotoksičnosti usled upotrebe ifosfamida ulkjučuju:

Aritmije,

Promene na EKG-u

Toksična kardiomiopatija koja vodi u srčanu slabost sa kongestijom i padom krvnog pritiska

Perikardijalni izliv, fibrinozni perikarditis i epikardijalna fibroza.

Prijavljeni su slučajevi kardiotoksičnosti povezane sa primenom ifosfamida, sa fatalnim ishodom.

Pulmonalna toksičnost uključuje:

Prijavljeni su problem sa plućima (intersticijalni pneumonitis i pulmonalna fibroza) kod lečenja
ifosfamidom. Takođe su prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pijavljena je pulmonalna
toksičnost koja vodi u plućnu slabost, kao i fatalni ishod.

Sekundarni malignitet uključuje:

Rizik od pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao kasne sekvele.

Veno-okluzivna bolest jetre:

Venookluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ifosfamid, i takođe je
poznata komplikacija sa ciklofosfamidom kao drugim oksazofosforinim citotoksičnim lekom.

Anafilaktičke / Аnafilaktoidne reakcije, unakrsna osetljivost
- Prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije povezane sa ifosfamidom.

Poremećaj u zarastanju rana
- Ifosfamid može da ometa normalno zarastanje rana.

Alopecija (gubitak kose)
-

Alopecija je vrlo čest, dozno zavistan efekat primene ifosfamida.

Alopecija indukovana hemioterapijom može napredovati do ćelavosti.

Kosa može ponovo da poraste, ali može da se razlikuje u boji i teksturi.

Mučnina i povraćanje
-

Primena ifosfamida može da prouzrokuje mučninu i povraćanje.

Vaš lekar će razmotriti primenu lekova (antiemetika) za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.

Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano hemioterapijom.

Stomatitis (zapaljenje sluzokože usta)
-

Primena ifosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).

Vaš lekar će razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i ublažavanje stomatitisa.

Paravenska primena
-

Citotoksično dejstvo ifosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se dešava uglavnom u jetri.
Zbog toga je mali rizik od oštećenja tkiva usled slučajne primene leka u okolinu vene (umesto
intravenski). Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da sadržaj koji se nalazi oko krvnog suda na
odgovarajući način uklone.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
Ukoliko imate oštećenje bubrega Vaš lekar će odlučiti o tome da li možete primate ovaj, lek kao i o dozi
leka.

Vaš lekar će razmotriti primenu ovog leka, ako ste prethodno lečeni radioterapijom, ako ste iscrpljeni ili ste
satrija osoba.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oslabljenim imunskim odgovorom, npr. u slučaju šećerne bolesti
ili hroničnih bolesti jetre ili bubrega.

Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje ako imate metastaze na mozgu, cerebralne simptome
i/ili oštećenje bubrežne funkcije.

Za informacije o uticaju leka na plodnost i merama kontracepcije videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost.

Drugi lekovi i Holoxan

Obavestite vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate druge lekove, nedavno ste uzimali ili imate nameru
da uzimate druge lekove:

aprepitant (lekovi za sprečavanje mučnine i povraćanja)

flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, sorafeni

karbamazepin;

kortikosteroidi;

kantarion;

fenobarbital;

rifampin;

lekove koji se koriste za lečenje raka (karboplatin, cisplatin), uključujući i leukemiju (busulfan);

lekove koji se koriste za lečenje multiple skleroze (natalizumab);

lekove za lečenje visokog krvnog pritiska (npr. ACE inhibitore ), aritmija (amjodaron);

aciklovirom (lek protiv virusa;

aminoglikozidi (antibiotic koji se koristi kod bakterijskih infekcija);

amfotericinom B (lek za lečenje gljivičnih infekcija);

antihistaminicima (lekovi za lečenje alergija);

lekovi za lečenje depresije i ostalih psihijatrijskih oboljenja;

lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi (varfarin)

antiestrogeni lekovi (tamoksifen)

zračna terapija mokrećne bešile ili srčane regije

ifosfamid može da pojača kožne reakcije na radioterapiju.

Prethodna ili istovremena primena nefrotoksičnih agenasa kao što su cisplatin, aminoglikozidi, aciklovir ili
amfotericin B mogu pojačati nefrotoksično dejstvo ifosfamida i sledstveno tome i hematotoksična i
neurotoksična dejstva (CNS).
Zbog imunosupresivnog delovanja ifosfamida, smanjen je odgovor na neke vakcine. Vakcinacija živim
virusnim vakcinama može dovesti do postvakcinalnih komplikacija.

Dodatno, moguće su sledeće interakcije:

istovremena primena sa alopurinolom (lek koji se koristi u terapiji gihta) ili hidrohlorotiazidom
(diuretik) može pojačati mijelosupresivno dejstvo;

istovremenom primenom hlorpromazina, trijodo-tironina ili inhibitora aldehidne dehidrogenaze kao
što je disulfiram, dejstvo i toksičnost mogu biti pojačani;

prethodno ili istovremeno lečenje fenobarbitalom, fenitoinom ili hloralhidratom može dovesti do
indukcije mikrozomalnih enzima jetre;

istovremenom primenom može se pojačati miorelaksantno dejstvo suksametonijuma.

Primena leka Holoxan sa hranom, pićima i alkoholom
Nemojte konzumirati alkoholna pića tokom lečenja ifosfamidom
Grejpfrut ili sok od grejpfruta ne treba koristiti zbog mogućnosti smanjene aktivacije te smanjene efikasnosti
ifosfmida supstancom koja se nalazi u sastavu grejpfruta.

Trudnoća , dojenje i plodnost
Ukoliko ste trudni ili dojite, ili ukoliko sumnjate da ste trudni, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre
primene leka.
U slučaju vitalne indikacije (za očuvanje života) obavezno je posavetovati se sa lekarom o prekidu trudnoće
tokom prvog trimestra. Posle prvog trimestra trudnoće, ako se lečenje ne može odlagati, a pacijentkinja želi
da zadrži trudnoću, hemioterapija se može primeniti pošto se pacijentkinja upozna sa malim, ali mogućim
opasnostima od teratogenih dejstava i mogućom opasnošću za fetus (malformacije fetusa). Žene ne smeju da
doje tokom terapije lekom Holoxan.

Mere kontracepcije

Pacijenti ženskog pola

Žene ne treba da zatrudne tokom lečenja sa lekom Holoxan. Ako zatrudnite tokom lečenja potrebno je
genetsko savetovanje.
Trajanje kontraceptivnih mera, posle završene hemioterapije, odrediti će Vaš lekar na osnovu prognoze
osnovne bolesti i želje za potomstvom. U tom slučaju je takođe potrebno genetsko savetovanje.

Pacijenti muškog pola
Ifosfamid može ispoljiti mutagene efekte. Preporučuje se da se ne planira potomstvo tokom i do 6 meseci
nakon lečenja. Muškarci koji se leče lekom Holoxan treba da se posavetuju sa svojim lekarom o
mogućnostima konzervacije sperme pre započinjanja lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Lek Holoxan može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovo se može desiti ili
kao neposredna posledica encefalopatije - naročito ako se istovremeno uzimaju lekovi koji deluju na CNS ili
alkohol, ili posredno, kao posledica mučnine i povraćanja.

3. Kako se primenjuje lek Holoxan

Ovaj lek se primenjuje intravenski.
S obzirom na to da se lek Holoxan primenjuje u zdravstvenoj ustanovi, lek će vam dati lekar ili medicinska
sestra.

Uobičajeno se lek dodaje u veliku kesu rastvora i sporo ubrizgava u venu (putem infuzije). Za ovo se

koristi vena u ruci, na nadlanici ili velika vena ispod vaše ključne kosti. U zavisnosti od doze,
primena leka obično traje nekoliko sati, ali se može produžiti i na nekoliko dana.

Lek Holoxan se često primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka ili sa terapijom

zračenjem (radioterapija).

Uobičajena doza

Vaš lekar odlučuje koja doza leka Vam je potrebna i kada treba da je primite.

Vaša doza zavisi od različitih faktora:

od vrste vaše bolesti;

od uzrasta i telesne mase;

od opšeg stanja;

od toga da li istovremeno primate druge lekove za lečenje raka ili radioterpiju.

Lek Holoxan se uobičajeno primenjuje u više terapijskih ciklusa. Nakon svakog ciklusa sledi pauza u terapiji
(tokom koje ne primate lek Holoxan), pre nego nastavite sa narednim terpijskim ciklusom.
Nakon aktivacije u jetri, ifosfamid je mutagena (prouzrokuje nasledne promene) i takođe potencijalno
kancerogena supstanca (uzrokuje pojavu raka). Stoga treba izbegavati direktan kontakt sa kožom i
sluzokožom.

Ako ste primili veliku količinu ifosfamida
Malo je verovatno da ćete primiti više ifosfamida nego što je trebalo, jer vam lek daju iskusni i kvalifikovani
medicinski stručnjaci, koji će odmah obustaviti primenu leka, ukoliko ste previše primili.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Lek Holoxan je lek koji ubija ćelije raka ali takođe napada i zdrave ćelije. Zbog toga može se ispoljiti veliki
broj neželjenih reakcija. Vaš lekar će vam propistai lek Holoxan samo onda kada je uveren da vaša bolest
predstavlja veći rizik od pojave mogućih neželjenih reakcija. Lekar će vršiti redovne preglede, kako bi
tretirao moguće neželjene reakcije, koliko je god to moguće.

Odmah se obratite vašem lekaru, ako se kod vas pojavi neko od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

Pojava modrica bez prethodnog udarca, usporeno zgrušavanje krvi, krvarenje iz nosa ili desni. To bi

moglo ukazivati na suviše nizak broj krvnih zrnaca.

Niža vrednost belih krvni zrnaca - vaš lekar će ovo redovno proveravati tokom tretmana. Ovde ne mora

doći do ispoljavanja simptoma, ali ste podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju (povišena
temperatura, osećaj hladnoće i drhtavica ili osećaj vreline i znojenje, ili znaci infekcije poput kašljanja ili
osećaja žarenja tokom mokrenja), možda će trebati da se leči antibioticima, jer je broj vaših belih krvnih
zrnaca manji od normalnog.

Izrazito bledilo, letargija i umor. To može ukazivati na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija).

U ovom slučaju se normalno ne zahteva intervenisanje, jer će vaše telo opet kasnije zameniti crvena krvna
zrnca. Ako pak imate tešku anemiju, možda će vam trebati transfuzija krvi.

Krv u urinu, bolovi ili smanjeno mokrenje.

Promene psihičkog stanja: kod nekih ljudi ifosfamid može narušiti funkciju mozga. Nekada pacijenti na

ifosfamidu ne primećuju da terapija na njih utiče na ovaj način, dok prijatelji i porodica mogu primetiti
ovu promenu. Ukoliko se jedna od narednih neželjenih reakcija desi, lekar će vam obustaviti terapiju
ifosfamidom:
- zbunjenost;
- pospanost;
- dezorijenatacija;
- nemir;
- depresija;
- halucinacije;
- mišićni spazam u rukama ili nogama;
- ubrzan govor;
- ponavljanje reči;
- izražena nelagodnost;
- fiksiranje neke aktivnosti;
- agresija;
- napadi (konvulzije);
- nesvestica;
Ova neželjena dejstva mogu biti udružena sa groznicom ili povišenim pulsom.

Ostale moguće neželjene reakcije su u nastavku navedene.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija

);

smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija

);

malokrvnost (anemija

);

privremeno ili trajno oštećenje koštane srži, što dovodi do smanjenog stvaranja krvnih ćelija

(mijelosupresija

****

);

neutropenija;

CNS toksičnost;

neinflamatorne bolesti mozga (encefalopatija);

ošamućenost;

mučnina i povraćanje;

gubitak kose (alopecija);

upala mokraćne bešike sa krvarenjem (hemoragijski cistitis, u pojedinim slučajevima sa smrtnim

ishodom);

krv u mokraći (hematurija);

makrohematurija (vidljivi znakovi prisustva krvi u mokraći);

mikrohematurija (bez vidljivih znakova prisustva krvi u mokraći);

poremećaj rada bubrega

;

strukturno oštećenje bubrega;

groznica.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

infekcije

;

anoreksija;

metabolička acidoza (povećana kiselost krvi);

nefropatija (oboljenje bubrega);

tubularna disfunkcija;

poremećaj spermatogeneze;

neutropenijska groznica

;

slabost.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

upala pluća (pneumonija);

sekundarni tumori

- rak mokraćovoda (karcinom uretre);
- oboljenja koštane srži, udružena sa poremećajem stvaranja krvi (mijelodisplastični sindrom);
- akutna leukemija

***

;

- akutna limfocitna leukemija

;

halucinacije;

psihotična depresija;

dezorijentisanost;

uznemirenost;

konfuzija;

pospanost;

zaboravnost;

ošamućenost;

oboljenja perifernih živaca (periferna neuropatija);

kardiotoksičnost

;

poremećaji srčanog ritma (ventrikularna aritmija; ventrikularne ekstrasistole;supraventrikularne

aritmije;supraventrikularne ekstrasistole)

srčana slabost (insuficijencija)

;

nizak krvni pritisak (hipotenzija

);

rizik od krvarenja;

proliv (dijareja);

upala sluzokože usta (stomatitis);

zatvor;

hepatotoksičnost

;

poremećaji rada jetre;

urinarna inkontinencija (nemogućnost kontrolisanja mokrenja);

gubitak funkcije jajnika (insuficijencija jajnika);

amenoreja

(izostanak menstruacije);

snižena vrednost estrogena u krvi;

umor.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

reakcije preosetljivosti;

sindrom neadekvatne sekrecije ADH;

snižena koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija);

retencija tečnosti;

cerebelarni simptomi;

konvulzije

;

vizuelni poremećaji;

upalne reakcije na koži (dermatitis);

papularni osip;

glomerularna disfunkcija;

tubularna acidoza;

proteinurija (prisustvo proteina u mokraći);

odsustvo spermatozoida u semenoj tečnosti (azospermija);

smanjeni broj spermatozoida (oligospermija);

hiperaminoacidurija (povećana kiselost urina usled prisustva aminokiselina).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

šok;

hipokalemija (smanjena koncentracija kalijuma u krvi);

koma;

sistemsko oštećenje perifernih nerava (polineuropatija);

upala vena (flebitis

);

hronično oboljenje pluća (hronična intersticijalna pulmonalna fibroza

);

intersticijalna upala pluća (intersticijalni pneumonitis);

nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem

);

upala gušterače (pankreatitis);

poremećaj metaboliza kostiju (osteomalacija);

poremećaj metabolizma kostiju usled nedostatka vitamina D (rahitis);

Fanconi sindrom (poremećaj na nivou bubrega);

pojačana reakcija na radijaciju.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

sepsa (septični šok

);

limfom (non-Hodgkin limfom):

rak vezivnog tkiva (sarkom

);

rak bubrežnih ćelija;

rak štitaste žlezde;

progresija osnovnih malignih bolesti

;

hematotoksičnost

;

smanjenje ili nedostatak određenih belih krvnih zrnaca (agranulocitoza);

smanjen broj određenih belih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija);

stečena koagulopatija (diseminovana intravaskularna koagulacija);

hemolitičko-uremijski sindrom (karakteriše ga povećana razgradnja crvenih krvnih zrnaca i oštećenje

funkcije bubrega);

određena vrsta malokrvnosti (hemolitička anemija);

malokrvnost kod novorođenčadi (neonatalna anemija);

povišen sadržaj hemoglobina u krvi (methemoglobinemija);

angioedem

(otok lica, usana, jezika i grla što može uzrokovati otežano disanje i gutanje);

anafilaktička reakcija;

imunosupresija (oslabljen imunski sistem);

koprivnjača;

sindrom lize tumora (nastaje usled raspadanja malignih ćelij;

smanjena koncentracija kalcijuma u krvi (hipokalcemija);

smanjena koncentracija fosfata u krvi (hipofosfatemija);

povišena koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija);

prekomeran osećaj žeđi (polidipsija);

napad panike;

katatonija (psihijatrijsko oboljenje praćeno povremenom melanholijom, potpunom nepokretljivošću,

grčevima, raznim halucinacijama, sumanutim idejama);

manija;

paranoja;

delirijum;

usporenje psihičkih funkcija (bradifrenija);

psihološki uslovljeno ćutanje (mutizam);

promene mentalnog stanja;

automatsko, kompulzivno imitiranje i ponavljanje slušanog (eholalija);

prekomerna potreba za pričanjem - govorljivost (logoreja);

perseveracija (nevoljno ponavljanje reči ili rečenica);

amnezija;

oštećenje nervnog tkiva - neurotoksičnost4,5 (dizartrija;status epileptikus; sindrom reverzibilne

posteriorne leukoencefalopatije; leukoencefalopatija; ektrapiramidalni poremećaji; asteriksis - grubi,
lepršavi tremor; poremećaj pokreta (apraksija); poremećaji čula dodira - dizestezija (žarenje,
mravinjanje); hipoestezija (smanjena osetljivost); parestezija (peckanje); bolovi u nervima
(neuralgija); poremećaji kretanja; fekalna inkontinencija).

zamućen vid;

konjunktivitis;

iritacija oka;

gluvoća;

oslabljen sluh (hipoakuzija);

vrtoglavica (vertigo);

zvonjava u ušima (tinitus);

poremećaj rada srca - aritmija( fibrilacija komora**; tahikardija komora **; fibrilacija pretkomora;

flater pretkomora; prerane atrijalne kontrakcije)

usporavanje frekvencije rada srca (bradikardija);

srčani zastoj

;

infarkt miokarda;

kardiogeni šok

;

blok leve srčane grane;

blok desne srčane grane;

nakupljanje tečnosti u srčanoj ovojnici (perikardijalni izliv/ srčana tamponada);

miokardijalno krvarenje;

angina pektoris;

insuficijencija levog srca;

kardiomiopatija

;

kongestivna kardiomiopatija;

zapaljenje srčanog mičića (miokarditis

);

zapaljenje srčane ovojnice (perikarditis);

miokardijalna depresija;

palpitacije (osećaj lupanja srca);

smanjenje ejekcione frakcije

;

promene u elektrokardiogramu (ST segment, T segment, QRS-kompleks) ;

začepljenje plućne arterije (plućna embolija);

začepljenje vene (venska tromboza);

sindrom kapilarnog curenja (gubitka tečnosti u ekstravaskularni proctor);

oboljenje krvnih sudova (vaskulitis);

povišeni krvni pritisak (hipertenzija);

sniženi krvni pritisak (hipotenzija);

osećaj toplote;

respiratorna insuficijencija

;

akutni respiratorni sindrom

;

povišeni krvni pritisak u plućnoj cirkulaciji (plućna hipertenzija

);

alergijski alveolitis;

pneumonitis

;

pleuralna efuzija;

suženje disajnih puteva (bronhospazam);

otežano disanje (dispnea);

nedostatak kiseonika (hipoksija);

kašalj;

zapaljenje cekuma;

zapaljenje debelog creva (kolitis);

enterokolitis;

prekid u pasaži creva (ileus);

gastrointestinalna krvarenja;

ulceracija mukoze (pojava čireva na sluzokoži);

bol u trbuhu;

hipersekrecija pljuvačke;

hepatotoksičnost

;

teško zapaljanje jetre (fulminantni hepatitis

);

veno-okluzivna bolest jetre;

tromboza portalne vene;

citolitički hepatitis;

zastoj žuči u žučnim putevima (holestaza);

toksična epidermalna nekroliza – teška alergijska reakcija na koži;

Stivens-Johnson-ov sindrom;

kožne reakcije na šakama i stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije);

oštećenje kože na ozračenim delovima;

nekroza kože;

otok lica;

promene na koži (petehije);

osip (uključujući makularni osip);

svrab (pruritus);

crvenilo kože (eritem);

pojačano prebojenje kože (hiperpigmentacija kože);

pojačano znojenje (hiperhidroza);

oboljenja noktiju;

razgradnja mičića (rabdomioliza);

zaostajanje u rastu;

bolovi u mičićima (mijalgija);

bolovi u zglobovima (artralgija);

bolovi u udovima;

mišićni grčevi;

poremećaj na nivou bubrega (tubulointersticijalni nefritis);

hormonski deficit koji se karakteriše ekstremno obimnim izlučivanjem mokraće (nefrogeni diabetes

insipidus);

fosfaturija (prisustvo fosfata u urinu);

pojačano izlučivanje aminokiselina mokraćom (aminoacidurija);

izlučivanje velike količine mokraće (poliurija);

mokrenje u krvetu kod dece (enureza);

osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike (rezidualnog urina) ;

akutna bubrežna insuficijencija

;

poremećaj funkcije bubrega (hronična bubrežna insuficijencija

);

neplodnost;

prevremena menopauza;

ovarijalni poremećaji;

povećana koncentracija gonadotropina u krvi;

retardacija rasta fetusa;

malaksalost;

otkazivanje većeg broja organa

;

pogoršanje opšteg fizičkog stanja;

reakcije na mestu primene

*****

;

bol u grudima;

nakupljanje tečnosti (edem);

zapaljenje sluzokože;

bol;

povišena telesna temperatura;

groznica.

* uključujući reaktivaciju drugih latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, Pneumocystis jiroveci,
herpes zoster, Strongyloides, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju i druge virusne i gljivične
infekcije.
** uključujući smrtni ishod
*** uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju, acute limfocitnu leukemiju
**** mijelosupresija se manifestuje kao insuficijencija koštane srži
***** uključujući otok, zapaljenje, bol, eritem, osetljivost, svrab

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene za leukopeniju: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija i

pancitopenija. Za neutropenijsku groznicu, videti dole.

Trombocitopenija može takođe biti komplikovana krvarenjem. Krvarenje sa fatalnim ishodom je

prijavljeno.

Uključuje slučajeve prijavljene kao anemija i povećanje hemoglobina/hematokrita.

Prijavljena je encefalopatija sa komom i smrtnim ishodom.

CNS toksičnost je prijavljena da se manifestuje sledećim znakovima i simptomima: neuobičajenim

ponašanjem, afektom, agresijom, uznemirenošću, anksioznošću, afazijom, astenijom, ataksijom,
cerebelarnim sindromom, nedostatkom cerebralne funkcije, kognitivnim poremećajem, komom, konfuznim
stanjem, disfunkcijom kranijalnih nerava, depresivnim stanjem svesti, depresijom, dezorijentacijom,
vrtoglavicom, abnormalnim elektroencefalogramom, encefalopatijom, ravnodušnošću, halucinacijama,
glavoboljom, ideacijom, letargijom, poremećaj pamćenja, promenom raspoloženja, disfunkcijom motorike,
grčenjem mišića, mioklonusom, progresivnim gubitkom moždanog refleksa, psihotičnim reakcijama,
nemirom, pospanošću, tremorom, urinarnom inkontinencijom.

Kardiotoksičnost je prijavljena kao kongestivna srčana insuficijencija, tahikardija, plućni edem. Prijavljen

je smrtni ishod.

Hipotenzija koja vodi do šoka. Prijavljen je smrtni ishod.

Hepatoksičnost je prijavljena kao povećanje vrednosti enzima jetre, npr. serumske alanin-aminotransferaze,

serumske aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamil-transferaze i laktat-dehidrogenaze,
povećan bilirubin; žutica, hepatorenalni sindrom.

Učestalost hemoragijskog cistitisa se procenjuje na osnovu učestalosti hematurije.Prijavljeni simptomi

hemoragijskog cistitisa uključuju disuriju i pollakiuria.

Renalna disfunkcija je prijavljeno da se manifestuje kao: bubrežna insuficijencija (uključujući akutne

bubrežne insuficijencije, irevirzibilnu bubrežnu insuficijencijau; prijavljeni su i smrtni ishodi), povećan
kreatinin u serumu, BUN povećanje, smanjenje klirensa kreatininna, metabolička acidoza, anurija, oligurija,
glikozurija, hiponatremija, uremija, povećanje klirensa kreatinina. Strukturno oštećenje bubrega je
prijavljeno da se manifestuje kao: akutna tubularna nekroza, oštećenje bubrežnog parenhima, enzimurija,
cilindrurija, proteinurija.

Uključuje slučajeve prijavljene kao flebitis i iritaciju zidova vena.

Učestalost neutropenijske groznice: Uključeni su slučajevi prijavljeni kao granulocitopenijska groznica.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Holoxan

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
Čuvati u originalnom pakovanju.
Čuvati na temperaturi do 25

Ne smete koristiti lek Holoxan posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do: ”.
Datum isteka se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon rekonstrukcije/razblaženja:
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstrukcije i razblaženja, a ne mikrobiološka. S
mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.
Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti
duži od 24 sata na temperaturi od 2-8

C (u frižideru), osim ako se rastvaranje/razblaživanje ne vrši u

kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Holoxan

Aktivna supstanca: ifosfamida
1 bočica sadrži 1g ifosfamida.
Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lek Holoxan i sadržaj pakovanja
Prašak za rastvor za injekciju je bela do skoro bela kristalna supstanca u bezbojnoj staklenoj bočici.

Unutrašnje pakovanje je bočica je od bezbojnog stakla tip I ili III sa gumenim zatvaračem sive boje, sa
aluminijumskom kapicom koja je sa spoljnje strane obložena plastičnom oblogom braon boje. Na kapici se
nalazi zaštitni plastični poklopac tamnosmeđe boje (flip off).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvole:
DIACELL D.O.O. BEOGRAD,
Ilije Garašanina 23, Beograd

Proizvođač:
BAXTER ONCOLOGY GMBH,
Kantstrasse 2, Halle/Westfalen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Maj, 2017.

Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:
515-01-04715-16-001 od 24.05.2017.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:
Terapijske indikacije

Tumori testisa
Za kombinovanu hemioterapiju pacijenata sa uznapredovalim tumorima u stadijumu II do IV prema TNM
klasifikaciji (seminomi i ne –seminomi), koji nedovoljno ili uopšte ne reaguju, na inicijalnu hemioterapiju.

Karcinom cerviksa
Palijativna terapija cisplatin/ifosfamid kombinovana hemioterapija (bez dodatnih lekova u kombinovanoj
hemioterapiji) FIGO stadijum IV B cervikalnog karcinoma (terapija kod inoperabilnih karcinoma ili u
slučajevima gde zračenje nije moguće) - kao alternativna terapija palijativnoj radioterapiji.

Karcinom dojke
Za palijativno lečenje uznapredovalog refraktornog ili rekurentnog karcinoma dojke.

Ne - mikrocelularni karcinomi bronha
Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim tumorima.

Mikrocelularni karcinom bronha
Za kombinovanu hemioterapiju.

Sarkomi mekih tkiva (uklj. osteosarkom i rabdomiosarkom)
Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju rabdomiosarkoma ili osteosarkoma posle neuspeha standardnih
terapija. Za mono - ili kombinovanu hemioterapiju drugih sarkoma mekih tkiva posle neuspeha operacije i
zračenja.

Ewing-ov sarkom
Za kombinovanu hemioterapiju posle neuspeha primene citostatske terapije.

Non-Hodgkin-ovi limfomi
Za kombinovanu hemioterapiju kod pacijenata sa podgrupom agresivnih non-Hodgkin limfoma koji
nedovoljno ili koji uopšte ne reaguju na početno lečenje. Za kombinovanu terapiju pacijenata sa rekurentnim
tumorima.

Hodgkin-ova bolest
Za kombinovanu terapiju pacijenata sa Hodgkin-ovom bolešću posle neuspeha primarnih citostatskih terapija
ili radioterapije kod pacijenata sa progresivnim ili rano rekurentnim limfomima (kompletna remisija kraća od
jedne godine) – primena kombinovane hemioterapije u okviru ustanovljenih protokola, npr. prema MINE
protokolu.

Posebna napomena
Ako postoji cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom tokom terapije lekom Holoxan terapiju treba
obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.

Deca i adolescenti:
Pogledati odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka Pedijatrijska populacija

Doziranje i način primene

Ifosfamid treba da primenjuju isključivo lekari sa iskustvom u onkologiji.

Doziranje
Doziranje se mora individualno prilagođavati. Doze i trajanje terapije i/ili terapijski intervali zavise od
terapijskih indikacija, šeme kombinovane terapije, ošteg zdravstvenog stanja i funkcionalnosti organa
pacijenta, kao i od laboratorijskih rezultata.
U kombinaciji sa ostalim lekovima slične toksičnosti, može se pokazati neophodnim smanjenje doze ili
produžetak intervala bez terapije.
Gde je indikovano, može se razmotriti upotreba lekova za stimulaciju hematopoeze (faktori stimulacije
kolonija i stimulatori eritropoeze) da bi se smanjio rizik od mijelosupresivnih komplikacija i/ili pomoglo u
pospešivanju dostavljanja predviđene doze. Za informacije o potencijalnim interakcijama sa G-CSF i GM-
CSF (faktor stimulacije kolonija granulocita, faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga) videti
odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Tokom ili neposredno nakon primene leka, treba uneti adekvatne količine tečnosti peroralno ili infuzijom
radi forsirane diureze u cilju smanjenja rizika od urotelijalne toksičnosti. Videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka.
Za profilaksu hemoragijskog cistitisa, ifosfamid treba da se koristi u kombinaciji sa mesnom.

U monoterapiji odraslih, najčešće se lečenje sprovodi u podeljenim dozama:
Najčešće se Holoxan daje intravenski u podeljenim dozama od 1,2-2,4 g ifosfamida /m

telesne površine

(BSA; do 60 mg/kg telesne mase) dnevno tokom 5 uzastopnih dana (trajanje ovih infuzija je između 30 i 120
minuta, zavisno od volumena).
Holoxan se može takođe dati u vidu jedne visoke doze, obično kao kontinuirana 24 časovna infuzija.
Doziranje je obično 5g/m

telesne površine (125 mg/kg telesne mase) i ne treba da pređe 8 mg/m

telesne

površine (200 mg/kg telesne mase) po ciklusu. Primena pojedinačne visoke doze može izazvati teže oblike
hematološke, urološke, nefrološke ili CNS toksičnosti.
Treba voditi računa da koncentracija ifosfamida u rastvoru za infuziju ne bude veća od 4%.
Pre primene ifosfamida, kao i svih drugih citostatika, praćenje krvne slike je obavezno pre početka kao i u
periodu između ciklusa. Doziranje se uvek mora prilagoditi u zavisnosti od rezultata krvne sike.

Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, posebno kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem,
smanjena renalna ekskrecija može dovesti do povećanja koncentracije ifosfamida i njegovih metabolita u
plazmi. To može imati za posledicu povećanu toksičnost (npr. neurotkosičnost, hemotoksičost i
nefrotoksičnost) i treba da se razmotri kada se određuje doziranje kod ovih pacijenata.
Ifosfamid i metaboliti se mogu dijalizirati. Kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu, treba razmotri primenu
ifosfamida tako da budu jednaki intervalima između primene ifosfamida i dijalize.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, posebno kod pacijenata sa teškim oblikom insuficijencije, može
doći do smanjene aktivacije ifosfamida. Ovo može izmeniti efektivnost terapije ifosfamidom. Niske
koncentracije serumskog albumina ili insuficijencija jetre se ubrajaju u faktore rizika CNS toksičnosti.
Insuficijencija jetre može da poveća akumulaciju metabolita za koje se pretpostavlja da uzrokuju CNS
toksičnost. Ovo treba da se razmotri kada se bira doza i procenjuje odgovor prema odabranoj dozi.

Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata uobičajeno se može dogoditi da je oštećena funkcija jetre, bubrega, srca ili drugih
organa, da postoji istovremena bolest ili da je potrebna druga terapija istovremeno. Stoga ifosfamid treba sa
posebnim oprezom primenjivati kod ovih pacijenata. Pojačano pračenje na toksičnost je neophodno, a takođe
treba razmotriti i mogućnost prilagođavanja doze.

Preporuke za podešavanje doza kod pacijenata sa mijelosupresijom
Broj leukocita / mikrolitru

Broj trombocita / mikrolitru

Doziranje

> 4000

> 100000

100% od preporučene doze

4000 do 2500

100000 do 50000

50% od preporučene doze

< 2500

< 50000

odlaganje do normalizacije ili
prema individualnoj odluci

Ako se primenjuje zajedno sa ostalim citostatskim lekovima doziranje treba prilagoditi
terapijskom režimu. Ako se koristi kombinacija sa mijelotoksičnim lekovima doziranje treba prilagoditi.

Napomene:
Zbog urotoksičnosti, ifosfamid uvek treba primenjivati u kombinaciji sa mesnom. Mesna neće uticati na
druga toksična i terapijska dejstva ifosfamida. Ako se tokom lečenja ifosfamidom pojavi cistitis sa mikro ili
makrohematurijom, lečenje treba prekinuti sve dok se pacijent ne oporavi.

Način primene i trajanje lečenja
Za uputstva za pripremu i rukovanje, pogledati odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji
treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).
Terapijski ciklusi se mogu ponavljati svake 3-4 nedelje. Intervali zavise od krvne slike i oporavka od bilo
kog od neželjenih dejstava ili pratećih simptoma.

Napomena:
Neophodna je redovna kontrola krvne slike, redovna provera bubrežne funkcije i redovna analiza urina
uključujući i urinarni sediment. Indikovana je blagovremena primena antiemetika, i treba uzeti u obzir
dodatna neželjena dejstva na CNS u kombinaciji sa ifosfamidom.
U slučaju pojave groznice i/ili teške leukopenije zahteva se profilaktička primena antibiotika i/ili
antimikotika. Potrebno je voditi računa da diureza bude adekvatna. Treba voditi računa o striktnoj higijeni
usta.

Naročito u slučaju dugotrajnog lečenja ifosfamidom, potrebno je obezbediti adekvatnu diurezu i redovnu
kontrolu funkcije bubrega. Ovo se posebno odnosi na decu. U slučaju da se pojavi nefropatija, ako se lečenje
ifosfamidom nastavi, mora se očekivati ireverzibilno oštećenje bubrega. Treba pažljivo proceniti odnos
rizika i koristi. Oprez je neophodan kod pacijenata sa unilateralnom nefrektomiom, kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega i kod pacijenata koji su prethodno lečeni nefrotoksičnim lekovima (kao što je
cisplatin). Kod ovih pacijenata je povećana učestalost i jačina mijelotoksičnosti, nefrotoksičnosti i cerebralne
toksičnosti.

Posebna napomena:
Zbog alkilirajućeg dejstva, ifosfamid deluje mutageno, a takođe spada u kancerogene supstance. Stoga, treba
izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožama.

Kontraindikacije

Holoxan je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosetljivošću na ifosfamid ili na bilo koji od njegovih metabolita ili bilo koji od ostalih

pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

- ozbiljno oštećenje funkcije koštane srži ( posebno kod pacijenata koji su prethodno lečeni sa

citotoksičnim lekovima i/ili radioterapijom)

- infekcije (florid infections)
- oštećena bubrežna funkcija i/ili opstrukcija urinarnog protoka
- zapaljenje mokraćne bešike (cistitis)

Za informacije vezane za trudnoću i dojenje videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.
Rizik od toksičnog dejstva ifosfamida na CNS iziskuje pažljivo praćenje pacijenta. Ukoliko dođe do razvoja
encefalopatije, lečenje ifosfamidom će se prekinuti i ne sme se ponovo započinjati.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Kod pojedinih pacijenata, faktori rizika za toksičnost ifosfamida i opisane posledice mogu predstavljati
kontraindikacije. U ovakvim slučajevima neophodna je individualna procena rizika i očekivane koristi.
Neželjene reakcije, zavisno od njihove ozbiljnosti, mogu da zahtevaju modifikaciju doziranja ili prestanak
lečenje.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije
-

Primena ifosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju i značajnu supresiju imunskog odgovora, koji
može da dovoede do ozbiljnih infekcija. Prijavljen je fatalan ishod usled mijelosupresije udružene sa
ifosfamidom.

Mijelosupresija indukovana ifosfamidom može da prouzrokuje leukopeniju, neutropeniju,
trombocitopeniju (udruženu sa većim rizikom od pojave krvarenja) i anemije.

Primena ifosfamida je normalno praćena smanjenjem broja leukocita. Najveće smanjenje broja leukocita
se dešava otprilike tokom druge nedelje od primene, zatim broj leukocita ponovo raste.

Teška mijelosupresija se mora očekivati naročito kod pacijenata koji su prethodno primali i /ili
istovremeno primaju drugu hemioterapiju/hematotoksične lekove i/ili radioterapiju. Prateća upotreba
drugih imunosupresiva može povećati imunosupresiju indukovanu ifosfamidom. Videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Rizik od mijlelosupresije je dozno zavisan i povećan je u slučaju primene pojedinačne visoke doze u
poređenju sa prmenom u vidu podeljenih doza.

Rizik od mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom.

Teška imunosupresija vodi u ozbiljne, ponekad fatalne infekcije. Sepsa i septički šok su takođe bili
prijavljeni. Infekcije prijavljene sa ifosfamidom uključuju pneumoniju, kao i ostale bakterijske, gljivične,
virusne i parazitarne infekcije.

Latentne infekcije mogu biti reaktivirane. Kod pacijenata lečenih ifosfamidom, reaktivacija je bila
prijavljena za različite virusne infekcije.

Infekcije moraju biti adekvatno lečene.

Antimikrobna profilaksa može biti indikovana u određenim slučajevima neutropenije, po odluci
odgovornog lekara.

U slučaju neutropenijske groznice, antibiotici i/ili antimikotici se moraju primeniti.

Preporučeno je pažljivo hematološko praćenje. Treba odrediti broj leukocita, trombocita i nivo
hemoglobina pre svake primene i u odgovarajućim intervalima posle primene.

Ifosfamid treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije koštane srži,
teškom imunosupresijom i u prisustvu infekcije.

Toksično dejstvo na centralni nervni sistem, neurotoksičnost
-

Primena ifosfamida može da dovede do toksičnog dejstva na CNS i drugih neurotoksičnih dejstava.

Manifestacije toksičnog dejstva na CNS prijavljene sa lečenjem ifosfamidom uključuju:

konfuziju;

pospanost;

komu;

halucinacije;

zamagljen vid;

psihotično ponašanje;

ekstrapiramidalne simptome;

urinarnu inkontinenciju;

epileptične napade.

Takođe, prijavljene su periferne neuropatije udružene sa upotrebom ifosfamida.

Neurotoksičnost ifosfamida može da se ispolji u roku od nekoliko sati ili dana od prve primene i u
najvećem broju slučajeva prolazi nakon 48-72 sata od prestanka primene ifosfamida. Simptomi mogu
biti prisutni duži vremenski period. Povremeno, oporavak je nepotpun. Prijavljen je i fatalni ishod CNS
toksičnosti.

Prijavljena je i ponovljena CNS toksičnost posle nekoliko tretmana bez ovih komplikacija.

CNS toksičnost je bila vrlo često prijavljena i čini se da je dozno zavisna.

Ostali faktori rizika koji su dokazani ili razmatrani u literaturi uključuju:

bubrežnu disfunkciju-povišen kreatinin u serumu;

smanjena kincentracija albumina u serumu;

disfunkciju jetre;

smanjena koncentracija bilirubina, smanjena koncentracija hemoglobina, smanjen broj
leukocita;

acidoza, smanjena koncentracija bikarbonata u serumu;

elektrolitni disbalans, hiponatremija i neadekvatna sekrecija ADH, intoksikacija vodom,
nizak unos tečnosti;

prisustvo metastaza na mozgu, ranija oboljenja CNS-a, zračenja na mozgu;

cerebralnu sklerozu, periferalna vaskulopatija;

prisustvo tumora u donjem abdomenu, prisustvo velike tumorske mase u abdomenu;

loše opšte stanje, starije životno doba, mlađe životno doba;

gojaznost, ženski pol, individualna predispozcija;

interakcija sa drugim lekovima( npr. aprepitant, CYP3A4 inhibitori), alkohol, zloupotreba
lekova ili prethodno lečenje cisplatinom.

Neurotoksičnost se često manifestuje kod pacijenata bez identifikovanih faktora rizika.

Rizik od CNS toksičnosti i ostalih neurotoksičnih efekata zahteva pažljivo praćenje pacijenta.

Ako se razvije encefalopatija, primenu ifosfamida treba prekinuti.

Objavljeni su izveštaji i o uspešnoj i o neuspešnoj upotrebi metilen plavog u lečenju i profilaksi
encefalopatije povezane sa upotrebom ifosfamida.

Usled mogućeg aditivnog delovanja, lekovi koji utiču na CNS( antiemetici, sedativi, narkotici, ili
antihistaminici) moraju se koristiti sa posebnom pažnjom ili ukoliko je neophodno treba obustaviti
njihovu primenu u slučaju encefalopatije uzrokovane ifosfamidom.

Nefrotoksičnost i urotoksičnost
Ifosfamid je i nefrotoksičan i urotoksičan
-

Pre početka terapije, kao i za vreme i posle lečenja, glomerularna i tubularna bubrežna funkcija moraju
biti procenjene i praćene.

Sediment urina treba proveravati redovno na prisustvo eritrocita i drugih znakova
urotoksičnosto/nefrotoksičnosti.

Preporučuje se detaljan klinički monitoring seruma i hemijski pregled urina, uključujući fosfor, kalijum i
druge odgovarajuće laboratorijske parametre koji su neophodni za identifikaciju nefrotoksičnosti i
urotoksičnosti

Treba dati odgovarajuću zamensku terapiju ako je indikovana .

Nefrotoksičnost
-

Kod pacijenata lečenih ifosfamidom prijavljena je renalna parenhimalna i tubularna nekroza.

Poremećaji bubrežne funkcije (glomerularne i tubularne) usled primene ifosfamida su vrlo česti.
Manifestacije uključuju smanjenje GF i povećane koncentracije serumskog kreatinina, proteinuriju,
enzimuriju, cilindruriju, aminoacidouriju, fosfaturiju, i glikozuriju, kao i bubrežnu tubularnu acidozu.
Takođe, prijavljeni su i Fankoni sindrom, renalni rahitis i porast retardacije kod dece kao i osteomalacija
kod odraslih.

Distalna tubularna disfunkcija smanjuje sposobnost bubrega da koncentriše urin.

Prijavljen je i razvoj SIADH-a ( sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona) usled upotrebe
ifosfamida.

Oštećenje tubula može postati očigledno za vreme terapije, mesecima ili čak godinama po prestanku
lečenja.

Glomerularna ili tubularna disfunkcija se može povući vremenom, ostati stabilna, ili progredirati tokom
meseci ili godina, čak i posle završetka lečenja ifosfamidom.Prijavljena je akutna tubularna nekroza,
akutna bubrežna slabost, i hronična bubrežna slabost kao posledica terapije ifosfamidom: dokumentovan
je i fatalni ishod usled nefrotoksičnosti.

Rizik od razvijanja kliničkih manifestacija nefrotoksičnosti je povećan sa npr:

velikim kumulativnim dozama ifosfamida,

prethodnim oštećenjem bubrega,

prethodnim ili istovremenim lečenjem sa potencijalno nefrotoksičnim lekovima,

mlađe životno doba kod dece( posebno kod dece do otprilike 5 godina starosti),

smanjen broj nefrona kao kod pacijenata sa bubrežnim tumorom i onih koji su zračeni ili
imaju unilateralnu nefrektomiju.

Rizik i očekivana dobrobit od i terapije ifosfamidom treba da budu pažljivo razmatrani pri odlučivanju
upotreba ifosfamida kod pacijenata sa prethodni bubrežnim oštećenjem ili smanjenim brojem nefrona.

Urotoksičnost
-

Primena ifosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, koji mogu biti smanjeni profilaktičkom
upotrebom mesne

Manifestacije urotoksičnosti ciklofosfamida, drugog oksazafosforinog citotoksičnog leka uključuju
hemoragijski cistitis (uključujući ozbiljne oblike sa ulceracijom i nekrozom), hematurije koje mogu biti
ozbiljne, znake urotelijalne iritacije (kao što su bolna mikcija, osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne
bešike, čestog mokrenja, noćnog mokrenja i urinarne inkontinencije), kao i razvoj fibroze mokraćne
bešike, mali kapacitet mokraćne bešike, teleangiektazije, povratnu hematuriju, i znake hronične iritacije
mokraćne bešike.

Prijavljeni su pijelitis i ureteritis sa ciklofosfamidom, drugim oksazoforinim citotoksičnim lekovima.

Kod primene ifosfamida, prijavljen je hemoragijski cistitis koji zahteva transfuziju krvi. Fatalni ishod
urotelijalne toksičnosti, kao i potreba za cistektomijom zbog fibroze, krvarenje, ili sekundarni malignitet
prijavljen je kod upotrebe cikolfosfamida, drugog oksazafosforinog citotoksičnog leka.

Iskustvo sa ciklofosfamidom, drugim oksazofosforinim citotoksičnim lekom pokazuje da se hematurija
povlači u par dana posle prestanka lečenja, ali može trajati i duže.

Rizik od hemoragijskog cistitisa je dozno zavisan i povećava se davanjem pojedinačne visoke doze u
poređenju sa prmenom u vidu podeljene doze.

Prijavljen je hemoragijski cistitis, posle pojedinačne doze ifosfamida

Pre započinjanja lečenja, neophodno je isključiti ili korigovati bilo kakvu opstrukciju urinarnog
trakta.Videti odeljak Kontraindikacije.

Za vreme ili odmah posle primene, dati infuziju ili treba popiti adekvatne količine tečnosti da bi se
forsirala diureza i smanjio rizik toksičnosti urinarnog trakta

Za profilaksu hemoragijskog cistitisa, ifosfamid treba davati ili koristiti u kombinaciji sa mesnom

Ifosfamid treba davati oprezno, kod pacijenata sa aktivnom infekcijom urinarnog trakta

Prethodna ili prateća radijacija mokraćne bešike ili lečenje busulfanom, može povećati rizik od
hemoragijskog cistitsa

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanim oboljenjem
-

Manifestacije kardiotoksičnosti usled upotrebe ifosfamida ulkjučuju:

Supraventrikularne ili ventrikularne aritmije, uključujući atrijalnu/ supraventrikularnu
tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju

Smanjena QRS voltaža i ST segmenta ili promene T talasa

Toksična kardiomiopatija koja vodi u srčanu insuficijenciju sa kongestijom i hipotenzijom

Perikardijalni izliv, fibrinozni perikarditis i epikardijalna fibroza.

Prijavljeni su slučajevi kardiotoksičnosti povezane sa primenom ifosfamida, sa fatalnim ishodom.

Rizik od razvijanja kardiotoksičnih efekata je dozno zavisan. Povećan je kod pacijenata sa prethodnim ili
pratećim lečenjem drugim kardiotoksičnim lekovima, ili zračenjem srčane regije, ili mogućim bubrežnim
oštećenjem

Treba biti posebno oprezan kada se ifosfamid primenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za
kardiotoksičnost i kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim oboljenjima

Pulmonalna toksičnost uključuje:
-

Prijavljen je intersticijalni pneumonitis i pulmonalna fibroza kod lečenja ifosfamidom. Takođe su
prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pijavljena je pulmonalna toksičnost koja vodi u plućnu
insuficijenciju, kao i fatalni ishod.

Sekundarni malignitet uključuje

Kao i kod svih citotoksičnih terapija, lečenje ifosfamidom uključuje rizik od pojave sekundarnih tumora
i njihovih prekursora, kao kasne sekvele.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnih promena, od kojih neke progrediraju u akutnu leukemiju.
Prijavljeni su nakon upotrebe ifosfamida: limfomi, karcinom tiroidne žlezde i sarkom.

Sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od završetka hemioterapije.

Prijavljen je malignitet nakon in utero izloženosti ciklofosfamidu, drugom oksazofosforinskom
citotoksičnom leku.

Veno-okluzivna bolest jetre obuhvata:
-

Venookluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ifosfamid, i takođe je
poznata komplikacija sa ciklofosfamidom kao drugim oksazofosforinim citotoksičnim lekom.

Kontraceptivne mere:
Pacijenti ženskog pola
Žene ne bi treba da zatrudne tokom lečenja sa lekom Holoxan. Ako žena zatrudni tokom lečenja potrebno je
genetsko savetovanje.
Trajanje kontraceptivnih mera, posle završene hemioterapije, treba da se zasniva na prognozi osnovne bolesti
i želji za potomstvo. U tom slučaju je takođe potrebno genetsko savetovanje.

Pacijenti muškog pola
Ifosfamid može ispoljiti mutagene efekte. Preporučuje se da se ne planira potomstvo tokom i do 6 meseci
nakon lečenja. Muškarce koji se leče lekom Holoxan treba obavestiti o mogućnostima konzervacije sperme
pre započinjanja lečenja.

Anafilaktičke / Аnafilaktoidne reakcije, unakrsna osetljivost:
Prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije povezane sa ifosfamidom.
- Prijavljena je unakrsna osetljivost između oksazofosforinskih citotoksičnih lekom.

Poremećaj u zarastanju rana
- Ifosfamid može da ometa normalno zarastanje rana.

Alopecija
-

Alopecija je vrlo čest, dozno zavistan efekat primene ifosfamida.

Alopecija indukovana hemioterapijom može napredovati do ćelavosti.

Kosa može ponovo da poraste, ali može da se razlikuje u boji i teksturi.

Mučnina i povraćanje
-

Primena ifosfamida može da prouzrokuje mučninu i povraćanje.

Prema važećim smernicama potrebnoo je razmotriti primenu antiemetika za prevenciju i ublažavanje
mučnine i povraćanja.

Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano hemioterapijom.

Stomatitis
-

Primena ifosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).

Prema važećim smernicama potrebnoo je razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i
ublažavanje stomatitisa

Paravenska primena
-

Citotoksično dejstvo ifosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se dešava uglavnom u jetri.
Zbog toga je rizik od oštećenja tkiva usled slučajne paravenske primene nizak.

Kod slučajne paravenske primene ifosfamida, infuzija mora biti zaustavljena odmah, ekstravaskularni
rastvor ifosfamida mora se aspirirati kanilom, i druge odgovarajuće mere treba da se preduzmu.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem, posebno kod onih sa teškim oštećenjem bubrega, smanjena
bubrežna ekskrecija može rezultirati u povećanju koncentracije ifosfamida i njegovih metabollita u plazmi.

To može dovesti do povećane toksičnosti (npr. neurotoksičnost, nefrotoksičnost, hematotoksičnost) i treba da
se uzme u obzir prilikom određivanja doze kod takvih pacijenata.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem јеtre
Oštećenje jetre, posebno kod teškog oštećenja, može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ifosfamida.
Ovo može da izmeni efektivnost lečenja ifosfamidom. Mala koncentracija albumina u serumu i oštećenje
jetre smatraju se faktorima rizika za razvoj CNS toksičnosti. Oštećenje jetre može da dovede do povećanog
formiranja metabolita za koje se veruje da dovode do CNS toksičnosti i takođe doprinose nefrotoksičnosti.
Ovo treba razmotri prilikom određivanja doze i prilikom razmatranja odgovora na izabranu dozu.

Poremećaji izlučivanja u eferentnom urinarnom traktu, cistitis, kao i infekcije i elektrolitni disbalans moraju
se isključiti ili eliminisati pre početka terapije.

Kao i svi citotoksični lekovi, lek Holoxan bi generalno trebalo primenjivati sa oprezom, kod iscrpljenih ili
starijih pacijenata, kao i kod svih pacijenata koji su prethodno lečeni radioterapijom.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oslabljenim imunskim odgovorom, npr. u slučaju diabetes
mellitus-a ili hroničnih bolesti jetre ili bubrega.

Pacijenti sa metastazama na mozgu, cerebralnim simptomima i/ili oštećenom bubrežnom funkcijom trebalo
bi redovno da se prate.
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primena drugih lekova ili terapija može povećati verovatnoću ili ozbiljnost toksičnog dejstva
(putem farmakodinamskih ili farmakokinetičkih interakcija), zahteva pažljivu individualnu procenu
očekivanog odnosa koristi i rizika. Pacijenti koji primaju takve kombinacije moraju se pažljivo pratiti zbog
znakova toksičnosti, da bi se blagovremeno reagovalo.

Pacijenti lečeni ifosfamidom i lekovima koji redukuju njegovu aktivaciju, treba pratiti zbog potencijalnog
smanjenja terapisjk efikasnosti i potrebe za prilagođavanjem doze.

- Aprepitant: Izveštaji upućuju na povećanje neurotoksičnosti uzrokovane ifosfamidom kod pacijenata koji

su kao profilaktičku antiemetičku terapiju dobijali aprepitant, koji ujedno indukuje i umereno inhibiše
CYP 3A4. Potencijal za povećano stavranje metabolita odgovornih za citotoksičnost i druge toksičnosti
(zavisno od indukovanih enzima), moraju se uzeti u obzir u slučaju prethodne ili istovremene terapije
drugim lekom.

- Inhibitori CYP 3A4: Smanjena aktivacija i metabolizam ifosfamida mogu izmeniti efekat lečenja

ifosfamidom. Inhibicija CYP 3A4 može takođe dovesti do povećanog stvaranja metabolita ifosfamida
povezanih sa CNS toksičnošću i nefrotoksičnošću. CYP 3A4 inhibitori uključuju:
-

flukonazol;

itrakonazol;

ketokonazol;

sorafenib.

- Induktori humanih hepatičnih i ekstahepatičnih mikrozomalnih enzima (npr. citohrom P450 enzimi).

Potencijal za povećano stvaranje metabolita odgovornih za citotoksičnost i druge toksičnosti (zavisno od
enzimske aktivnosti), mora biti razmatran u slučaju prethodnog ili pratećeg lečenja sa npr:
-

karbamazepinom;

kortikosteroidima;

kantarionom;

fenobarbitalom;

fenitoinom;

rifampinom.

- Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija može biti rezultat istovremene primene ifosfamida sa

npr.:
-

ACE inhibitorima; može dovesti do leukopenije i agranulocitoze;

karboplatinom; može dovesti do povećanja nefrotoksičnosti;

cisplatinom; cisplatinom indukovani gubitak sluha može se pogoršati tokom istovremene primene
ifosfamida;

natalizumabom.

- Povećana mijelotoksičnost usled interakcije sa drugim citostatskim lekovima ili zračenjem moraju biti

razmotreno, npr.sa:
-

alopurinolom;

hidrohlorotiazidom.

- Povećano nefrotoksično desjtvo može se pojaviti tokom istovremene primene ifosfamida sa npr.:

aciklovirom;

aminoglikozidima;

amfotericinom B;

karboplatinom;

cisplatinom.

- Kumulativno dejstvo na CNS, može se javiti kao posledica istovremene primene ifosfamida sa npr.:

antiemeticima;

antihistaminicima;

narkoticima;

neurolepticima;

sedativima;

selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina;

triciklični antidepresivi.

U slučaju encefalopatije indukovane ifosfamidom, gore navedene lekove treba primenjivati sa posebnim
oprezom ili ako je moguće, prekinuti.

- Povećana kardiotoksičnost može nastati tokom istovremene primene ifosfamida i npr:

antraciklina;

zračenja srčane regije.

- Povećana pulmonalna toksičnost može nastati zbog istovremene primene ifosfamida i npr:
- amjodarona;
- G-CSF, GM-CSF(faktora stimulacije kolonije granulocita, faktora stimulacije granulocitno-makrofagne

kolonije).

- Povećani rizik od razvijanja hemoragijskog cistitisa može nastati zbog istovremene primene ifosfamida i

npr:
-

busulfana;

zračenja mokraćne bešike.

- Pojačano terapijsko dejstvo i toksičnost kod istovremene primene hlorpromazina, trijodtironina ili

inhibitora aldehid-dehidrogenaze kao što je disulfiram.

- Pojačano hipoglikemijsko dejstvo sulfoniluree kod istovremene primene sa ifosfamidom.

- Pojačano miorelaksantno dejstvo suksametonijuma.

- Alkohol: kod nekih pacijenata, alkohol može da pojača mučninu i povraćanje uzrokovano ifosfamidom.

- Derivati kumarina: povećanje INR je prijavljeno kod pacijenata koji primaju ifosfamid i varfarin.

Istovremena primena ifosfamida sa varfarinom može da pojača antikoagulantno dejstvo varfarina i tako
poveća rizik od krvarenja.

- Docetaksel: prijavljena je povećana gastrointestinalna toksičnost ako je ifosfamid primenjivan pre

infuzije docetaksela.

- Tamoksifen: istovremena primena tamoksifena sa hemioterapijom može da poveća rizik od

tromboembolijskih komplikacija.

- Vakcine: usled imunosupresivnog dejstva ifosfamida može se očekivati smanjen odgovor na datu

vakcinu. Kod živih vakcina postoji rizik od infekcije kao posledice primene same vakcine.

Ifosfamid može da pojača kožne reakcije na radioterapiju.

Grejpfrut sadrži supstancu koja može da smanji aktivaciju ifosfamida i posledično, njegovu efikasnost. Iz tog
razloga, pacijenti lečeni ifosfamidom, treba bi da izbegavaju unošenje grejpfuta ili soka od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

U slučaju vitalne indikacije tokom prvog trimestra trudnoće, apsolutno je neophodno posavetovati se sa
lekarom o mogućnosti abortusa.
Ako nakon prvog trimestra trudnoće hemioterapija ne može da se odloži a dete je željeno, neophodno je
obezbediti sve informacije o riziku za abnormalnosti deteta, koji iako je mali, nije isključen.
Nema potvrđenih podataka o prelazu ifosfamida kroz posteljicu i izlučivanja u majčino mleko. Zbog
teratogenosti supstance koja je potvrđena kod eksperimentalnih životinja kao i strukturne sličnosti sa
ciklofosfamidom mora se očekivati da ifosfamid prelazi placentu i izlučuje u majčino mleko.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Ifosfamid može dovesti do smanjenja sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, direktno
izazivanjem encefalopatije - naročito u slučaju istovremene primene lekova koji deluju na CNS ili unošenja
alkohola - ili indirektno izazivanjem mučnine i povraćanja.

Neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su zasnovana na postmarketinškim podacima nakon primene ifosfamida kao
frakcionisane monoterapije u ukupnoj dozi od 4-12 g/m

po ciklusu. Ona su navedena u tabeli prema

MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Učestalost neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim kategorijama:

Veoma česta: (

 1/10)

Česta:
(

 1/100 to < 1/10)

Povremena:
(

 1/1,000 to < 1/100)

Retka:
(

 1/10,000 to < 1/1,000)

Veoma retka:(< 1/10,000)
Nepoznata: nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka )

Klasa sistema organa (SOC)

MedDRA termini

Učestalost

Infekcije i infestacije

Infekcije*

Česta

Pneumonija

Povremena

Sepsa (Septični šok)**

Nepoznata

Neoplazme

benigne,

maligne

neodređene

(uključujući ciste i polipe)

Sekundarni tumor
- karcinom uretre
- mijelodisplastični sindrom
- akutna leukemija***
- akutna limfocitna leukemija**

Povremena

Limfom (Non-Hodgkin limfom)
- sarkom**
- karcinom bubrežnih ćelija
- karcinom štitaste žlezde
Progresija osnovnih malignih bolesti *

Nepoznata

Poremećaji krvi i limfnog
sistema

Leukopenija

Trombocitopenija

Anemija

Mijelosupresija****
Neutropenija

Veoma česta

Hematotoksičnost**
Agranulocitoza
Febrilna neutropenija
Diseminovana intravaskularna koagulacija
Hemolitičko-uremijski sindrom
Hemolitička anemija
Neonatalna anemija
Methemoglobinemija

Nepoznata

Poremećaji imunskog sistema Reakcije preosetljivosti

Retka

Šok

Veoma retka

Angioedem**
Anafilaktička reakcija
Imunosupresija
Urtikarija

Nepoznata

Endokrini poremećaji

Sindrom neadekvatne sekrecije ADH (SIADH)

Retka

Poremećaji metabolizma i
ishrane

Anoreksija
Metabolička acidoza

Česta

Hiponatremija
Retencija tečnosti

Retka

Hipokalemija

Veoma retka

Sindrom lize tumora
Hipokalcemija
Hipofosfatemija
Hiperglikemija
Polidipsija

Nepoznata

Psihijatrijski poremećaji

Halucinacije
Psihotična depresija
Dezorijentisanost
Uznemirenost
Konfuzija

Povremena

Napad panike
Katatonija
Manija
Paranoja
Delirijum
Bradifrenija
Mutizam
Promene mentalnog stanja
Eholalija
Logoreja
Perseveracija
Amnezija

Nepoznata

Poremećaji nervnog sistema

CNS toksičnost
Encefalopatija

Veoma česta

Pospanost
Zaboravnost
Ošamućenost
Periferna neuropatija

Povremena

Cerebelarni simptomi
Konvulzije**

Retka

Koma
Polineuropatija

Veoma retka

Neurotoksičnost

4,5

- Dizartrija
- Status epilepticus
- Sindrom reverzibilne posteriorne
leukoencefalopatije
- Leukoencefalopatija
- Ektrapiramidalni poremećaji
- Asteriksis
- Apraksija
- Dizestezija
- Hipoestezija
- Parestezija
- Neuralgija
- Poremećaji kretanja
- Fekalna inkontinencija

Nepoznata

Poremećaji oka

Vizuelni poremećaji

Retka

Zamućen vid
Konjunktivitis
Iritacija oka

Nepoznata

Poremećaji uha i centra za
ravnotežu

Gluvoća
Hipoakuzija
Vertigo
Tinitus

Nepoznata

Kardiološki poremećaji

Kardiotoksičnost

Ventrikularna aritmija
Ventrikularne ekstrasistole
Supraventrikularne aritmije
Supraventrikularne ekstrasistole
Srčana insuficijencija**

Povremena

Aritmija

Ventrikularna fibrilacija**

Nepoznata

Ventrikularna tahikardija**
Atrijalna fibrilacija
Atrijalni flater
Prerane kontrakcije atrijuma

Bradikardija

Srčani zastoj**
Infarkt miokarda
Kardiogeni šok**
Blok leve srčane grane
Blok desne srčane grane
Perikardijalni izliv
Miokardijalno krvarenje
Angina pectoris
Insuficijencija levog srca
Zastoj leve komore
Kardiomiopatija**
Kongestivna kardiomiopatija
Miokarditis**
Perikarditis
Miokardijalna depresija
Palpitacije
Smanjenje ejekcione frakcije **
Promene u elektrokardiogramu (ST segment, T
segment, QRS-kompleks)

Vaskularni poremećaji

Hipotonija

Rizik od krvarenja

Povremena

Flebitis

Veoma retka

Plućna embolija
Tromboza dubokih vena
Sindrom kapilarnog curenja
Vaskulitis
Hipertenzija
Hipotenzija
Osećaj toplote

Nepoznata

Respiratorni,torakalni i
medijastinalni poremećaji

Hronična intersticijalno oboljenje pluća**(koja se
manifestuje pulmonarnom fibrozom)
Intersticijalni pneumonitis
Plućni edem**

Veoma retka

Respiratorna insuficijencija**
Akutni respiratorni sindrom**
Plućna hipertenzija**
Alergijski alveolitis
Pneumonitis**
Pleuralna efuzija
Bronhospazam
Dispneja
Hipoksija
Kašalj

Nepoznata

Gastrointestinalni
poremećaji

Mučnina/povraćanje

Veoma česta

Dijareja
Stomatitis
Konstipacija

Povremena

Pankreatitis

Veoma retka

Zapaljenje cekuma
Kolitis
Enterokolitis
Ileus
Gastrointestinalna krvarenja
Ulceracija mukoze
Abdominalni bol
Hipersekrecija pljuvačke

Nepoznata

Hepatobilijarni poremećaji

Hepatotoksičnost

Poremećeaji rada jetre

Retka

Hepatotoksičnost**
Fulminantni hepatitis**
Veno-okluzivna bolest jetre
Tromboza portalne vene
Citolitički hepatitis
Holestaza

Nepoznata

Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva

Alopecija

Veoma česta

Dermatitis
Papularni osip

Retka

Poremećaji kože i potkožnog
tkiva

Toksična epidermalna nekroliza
Stivens-Johnson-ov sindrom
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
“Radiation recall” dermatitis
Nekroza kože
Otok lica
Petehije
Osip
Makularni osip
Pruritus
Eritem
Hiperpigmentacija kože
Hiperhidroza
Poremećaji noktiju

Nepoznata

Poremećaji mišićno-koštanog
sistema i vezivnog tkiva

Osteomalacija
Rahitis

Veoma retka

Rabdomioliza
Zaostajanje u rastu
Mijalgija
Artralgija
Bol u ekstremitetima
Mišićni spazmi

Nepoznata

Poremećaji bubrega i
urinarnog sistema

Hemoragijski cistitis
Hematurija
Makrohematurija
Mikrohematurija
Poremećaj rada bubrega

Strukturno oštećenje bubrega

Veoma česta

Nefropatija
Tubularna disfunkcija

Česta

Urinarna inkontinencija

Povremena

Glomerularna disfunkcija
Tubularna acidoza
Proteinurija

Retka

Fankoni sindrom

Veoma retka

Tubulointersticijalni nefritis
Nefrogeni diabetes insipidus
Fosfaturija
Aminoacidurija
Poliurija
Enureza
Osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike
(rezidualnog urina)
Akutna bubrežna insuficijencija**
Hronična bubrežna insuficijencija**

Nepoznata

Trudnoća, puerperijum i
perinatalna stanja

Poremećaj spermatogeneze

Česta

Poremećaji reproduktivnog
sistema i dojki

Inuficijencija jajnika
Amenoreja

Snižena vrednost estrogena u krvi

Povremena

Azospermija
Oligospermija

Retka

Neplodnost
Prevremena menopauza
Ovarijalni problemi
Povećana koncentracija gonadotropina u krvi

Nepoznata

Kongenitalni, familijarni i
genetski poremećaji

Hiperaminoacidurija

Retka

Retardacija rasta fetusa

Nepoznata

Povrede, trovanja i
proceduralne komplikacije

Pojačana reakcija na radijaciju

Veoma retka

Opšti poremećaji i reakcije
na mestu primene

Groznica

Veoma česta

Neutropenijska groznica

Slabost

Česta

Umor

Povremena

Malaksalost
Multiorganska insuficijencija **
Pogoršanje opšteg fizičkog stanja
Reakcije na mestu primene*****
Bol u grudima
Edem
Zapaljenje sluzokože
Bol
Povišena telesna temperatura
Jeza

Nepoznata

¹ Sledeće neželjene reakcije su prijavljene za leukopeniju: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija i
pancitopenija. Za neutropenijsku groznicu, videti dole.
² Trombocitopenija može takođe biti komplikovana krvarenjem. Krvarenje sa fatalnim ishodom je
prijavljeno.
³ Uključuje slučajeve prijavljene kao anemija i povećanje hemoglobina/hematokrita.

Prijavljena je encefalopatija sa komom i smrtnim ishodom.

CNS toksičnost je prijavljena da se manifestuje sledećim znakovima i simptomima: neuobičajenim

Kardiotoksičnost je prijavljena kao kongestivna srčana insuficijencija, tahikardija, plućni edem. Prijavljen

je smrtni ishod.

Hipotenzija koja vodi do šoka. Prijavljen je smrtni ishod.

Hepatoksičnost je prijavljena kao povećanje vrednosti enzima jetre, npr. serumske alanin-aminotransferaze,

serumske aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamil-transferaze i laktat-dehidrogenaze,
povećan bilirubin; žutica, hepatorenalni sindrom.

Učestalost hemoragijskog cistitisa se procenjuje na osnovu učestalosti hematurije.Prijavljeni simptomi

hemoragijskog cistitisa uključuju disuriju i pollakiuria.
¹

Renalna disfunkcija je prijavljeno da se manifestuje kao: bubrežna insuficijencija (uključujući akutne

Uključuje slučajeve prijavljene kao flebitis i iritaciju zidova vena.

Učestalost neutropenijske groznice: Uključeni su slučajevi prijavljeni kao granulocitopenijska groznica.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Uko

iko Vam

se ispolji bilo

koja neželjena reakc

ja, po

rebno j

tome

obavestite lekara, fa

rmac

uta

medicinsku

sestru.

Ovo uključuje i

svaku moguću

neželjenu

eakcij

koja

navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih

reakcija možete

da p

omogne

pro

bezbednosti ovog leka. Sumnju

neželjene

reakcije

ože

te da prija

te Agencij

za le

kove

nska

sredstva Srbije

(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje
Pošto specifični antidot za ifosfamid nije poznat, preporučuje se poseban oprez pri svakoj primeni.
Stoga je indikovana brza hemodijaliza za lečenje svakog suicidalnog ili slučajnog predoziranja ili trovanja.
Ozbiljne posledice predoziranja uključuju manifestacije dozno zavisne toksičnosti kao CNS toksičnost,
nefrotoksičnost, mijelosupresiju, i mukozitis (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka). Težina i dužina trajanja mijelosupresije zavise od obima predoziranosti.
Pacijente koji su predozirani treba pažljivo pratiti, zbog razvoja toksičnosti. Ako se razvije ozbiljna
neutropenija, mora se dati profilaksa, a infekcije se moraju adekvatno lečiti antibioticima. Ako se razvije
trombocitopenija, treba obezbediti nadoknadu trombocita prema potrebi.
Ozbiljan hemoragijski cistitis može se pojaviti ako se nije obezbedila ili je data neadekvatna profilaksa.
Profilaksa cistitisa mesnom je korisna u prevenciji ili smanjenu urotoksičnih efekata kod predoziranja.
Publikovani su izveštaji i o uspešnoj i o neuspešnoj upotrebi metilen plavog u lečenju i profilaksi
encefalopatije povezane sa upotrebom ifosfamida.

Napomena
Kako se citostatički efekat ifosfamida javlja nakon aktivacije u jetri, ne postoji rizik od oštećenja tkiva u
slučaju paravenske primene.

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Inkopatibilnosti dosada nisu poznate. Rastvori koji sadrže benzil-alkohol mogu da smanje stabilnost
ifosfamida.

Rok upotrebe

5 godina.

C (u frižideru), osim ako se rastvaranje/razblaživanje ne vrši u

kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju. Čuvati na temperaturi do 25

Ne upotrebljavati lek Holoxan posle isteka datuma utisnutog na pakovanju.

Lek čuvati van domašaja dece.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Lek Holoxan, l g, bočice za injekciju:

Unutrašnje pakovaje je bočica je od bezbojnog stakla tip I ili III sa zatvaračem od brombutil gume sive boje,
sa aluminijumskom kapicom koja je sa spoljnje strane obložena plastičnom oblogom braon boje. Na kapici
se nalazi zaštitni plastični poklopac tamnosmeđe boje (flip off).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Kada se pripremaa rastvor leka Holoxan moraju se poštovati pravila bezbednosti koja se odnose na
rukovanje citostatskim agensima.

Mogu se pojaviti kožne reakcije povezane sa slučajnim izlaganjem ifosfamidu. Da bi se smanjio rizik od
dermalnog izlaganja, uvek treba nositi nepropustljive rukavice kada se rukuje bočicama i rastvorima koji
sadrže ifosfamid. Ukoliko rastvor ifosfamida dođe u kontakt sa kožom ili mukozom treba odmah temeljno
oprati kožu sapunom i vodom ili isprati mukozu obilinim količinama vode.

Da bi se pripremio 4% izotonični rastvor za infuziju, sledeću količinu vode za injekcije treba dodati suvoj
supstanci:

Holoxan

Voda za injekcije

25 mL

Supstanca se brzo rastvara ako se bočica snažno protrese tokom 0,5 do 1 min posle dodavanja vode za
injekcije. Ako se supstanca ne rastvori odmah i potpuno, rastvor treba ostaviti da stoji nekoliko minuta.
Pre primene, treba vizuelno proveriti da li su prisutne čestice ili promena boje u rastvoru.
Pre parenteralne primene, supstanca mora biti potpuno rastvorena.

Za intravensku infuziju (pribl. 30-120 min) pripremljeni rastvor se razblažuje sa 250 mL Ringer-ovog
rastvora ili 5% rastvora glukoze ili 0,9% fiziološkog rastvora.
Za produženu primenu od jednog do dva časa, preporučuje se razblaživanje sa 500 mL Ringer-ovog rastvora
ili 5% rastvora glukoze ili 0,9% fiziološkog rastvora.
Za kontinuiranu 24-časovnu infuziju visoke doze ifosfamida, npr. 5 g/m

, pripremljni rastvor treba razblažiti

u 3 litra 5% rastvora glukoze i /ili 0,9% fiziološkog rastvora.

Neupotrebljen rastvor, prazne bočice, kao i drugi otpadni materijal treba uništiti na propisan način.

Holoxan®

Proizvođač: BAXTER ONCOLOGY GMBH - Nemačka
Broj dozvole: 515-01-04715-16-001
Vlasnik dozvole: DIACELL D.O.O. BEOGRAD
Dozvola vredi do: 24.05.2022