Integrilin 2mg/mL rastvor za injekciju

UPUTSTVO ZA LEK

Integrilin

, 2 mg/mL, rastvor za injekciju

eptifibatid

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste
znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj
sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak
4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Integrilin i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što primite lek Integrilin

3.

Kako se primenjuje lek Integrilin

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Integrilin

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Integrilin i čemu je namenjen

Lek Integrilin je inhibitor agregacije krvnih pločica (trombocita). To znači da pomaže u sprečavanju
stvaranja krvnih ugrušaka.

Lek Integrilin se primenjuje kod odraslih osoba sa manifestacijama ozbiljne koronarne insuficijencije
definisane kao spontani i nedavni bol u grudima sa elektrokardiografskim abnormalnostima ili biološkim
promenama. Obično se upotrebljava sa acetilsalicilnom kiselinom (aspirinom) i nefrakcionisanim heparinom.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Integrilin

Lek Integrilin ne smete primati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na eptifibatid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka
(navedene u odeljku 6);

ukoliko ste nedavno imali krvarenje iz želuca, creva, bešike ili drugih organa, na primer ako ste uočili
abnormalnu pojavu krvi u stolici ili mokraći (izuzimajući menstrualno krvarenje) u proteklih 30 dana;

ukoliko ste imali moždani udar u proteklih 30 dana ili bilo koju drugu vrstu izliva krvi u mozak
(hemoragijski moždani udar) (obavezno obavestite svog lekara ukoliko ste ikada ranije imali moždani
udar);

ukoliko ste imali tumor na mozgu ili stanje koje utiče na krvne sudove mozga;

ukoliko ste imali veliku operaciju ili ozbiljnu povredu u poslednjih 6 nedelja;

ukoliko imate ili ste imali problem sa krvarenjem;

ukoliko imate ili ste imali poremećaj zgrušavanja krvi ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita);

ukoliko imate ili ste imali ozbiljno povećanje krvnog pritiska (hipertenzija);

ukoliko imate ili ste imali ozbiljna oboljenja jetre ili bubrega;

ukoliko primate terapiju drugim lekom, istog tipa kao lek Integrilin.

Obavestite svog lekara ako ste imali bilo koje od navedenih stanja. Ako imate bilo kakva pitanja u vezi sa
primenom leka Integrilin, obratite se svom lekaru ili bolničkom farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Upozorenja i mere opreza

Lek

Integrilin p

reporučuje se za primenu samo kod odraslih pacijenata, koji se nalaze u bolnici u

koronarnim jedinicama.

Lek

Integrilin

nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godine života.

Pre i u toku lečenja lekom

Integrilin

, uzorci Vaše krvi biće analizirani, kao mera bezbednosti u cilju

ograničavanja rizika od neočekivanog krvarenja.

Tokom lečenja lekom

Integrilin,

pažljivo će biti praćena pojava znakova neuobičajenog ili neočekivanog

krvarenja.

Drugi lekovi i Integrilin

Da bi se izbegle interakcije sa drugim lekovima, obavestite svog lekara ili bolničkog farmaceuta ili medicinsku
sestru, ukoliko koristite ili ste donedavno koristili ili ćete možda koristiti bilo koje druge lekove istovremeno sa
lekom Integrilin, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Ovo se posebno odnosi na:

oralne antikoagulanse, koji razređuju krv ili

lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi, uključujući varfarin, dipiridamol, tiklopidin, acetilsalicilnu
kiselinu (aspirin) (izuzev lekova koji se primenjuju zajedno sa lekom Integrilin).

Trudnoća i dojenje

Ne preporučuje se primena leka Integrilin tokom trudnoće. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni
ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru. Vaš lekar će proceniti koristi od primene leka Integrilin za
Vas, u odnosu na rizike od ove terapije po Vašu bebu.

Ukoliko dojite, potrebno je da prekinete dojenje tokom perioda terapije.

3. Kako se primenjuje lek Integrilin

Lek Integrilin se primenjuje intravenski, direktnom injekcijom, nakon koje se primenjuje infuzija (infuzija

kap po kap). Doza leka koja se primenjuje određuje se na osnovu Vaše telesne mase. Preporučena doza leka

je 180 mikrograma/kg primenjena kao bolus injekcija (brza intravenska injekcija), nakon koje se primenjuje

infuzija (infuzija kap po kap) od 2 mikrograma/kg/minuti u trajanju do 72 sata. Ukoliko imate oboljenje

bubrega, doza infuzije može biti smanjena na 1 mikrogram/kg/minuti.

Ukoliko se tokom terapije lekom Integrilin izvodi perkutana koronarna intervencija (PCI), primena

intravenskog rastvora može se nastaviti i do 96 sati.

Takođe je neophodno da Vam bude primenjena doza acetilsalicilne kiseline (aspirina) i heparina (ukoliko

nisu kontraindikovani u Vašem slučaju).

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, bolničkom farmaceutu

ili medicinskoj sestri.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

manja ili velika krvarenja (npr. krv u mokraći, krv u stolici, povraćanje krvi ili krvarenje pri
hirurškim procedurama).

anemija (smanjenje broja crvenih krvnih ćelija) .

Česta neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

zapaljenje vena.

Povremena neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek

smanjenje broja krvnih pločica (krvne ćelije neophodne za zgrušavanje krvi).

smanjenje prokrvljenosti mozga.

Veoma retka neželjena dejstva:

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek

ozbiljna krvarenja (npr. krvarenje unutar abdomena, u mozgu i u plućima).

fatalna krvarenja.

ozbiljno smanjenje broja krvnih pločica (krvne ćelije neophodne pri zgrušavanju krvi)

osip na koži (kao što je koprivnjača).

iznenadne, ozbiljne alergijske reakcije.

Ukoliko primetite bilo kakav znak krvarenja, odmah obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili
medicinsku sestru. Veoma retko, krvarenje može postati veoma ozbiljno ili završiti smrću. Mere bezbednosti,
u cilju sprečavanja navedenih posledica uključuju redovne analize krvi i preglede, kao i pažljivo praćenje od
strane zdravstvenih stručnjaka koji brinu o Vama.

Ukoliko se kod Vas razvije ozbiljna alergijska reakcija ili koprivnjača, odmah obavestite svog lekara,
bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru.

Ostali događaji koji se mogu javiti kod pacijenata koji primaju ovu vrstu terapije, uključuju one koji su
povezani sa stanjem koje se već leči, kao što su brz i nepravilan rad srca, nizak krvni pritisak, šok i srčani
zastoj.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Integrilin

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Integrilin posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i bočici nakon ,,Važi do:”.
Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Zaštita rastvora leka Integrilin od svetlosti, nije
potrebna tokom primene.

Pre primene, sadržaj bočice treba pregledati.
Ne primenjivati lek Integrilin, ukoliko primetite čestice ili promenu boje rastvora.

Nakon otvaranja, neupotrebljeni lek treba odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Integrilin

Aktivna supstanca je eptifibatid.
Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 2 mg eptifibatida.
Jedna bočica od 10 mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg eptifibatida.

Pomoćne supstance: limunska kiselina, monohidrat, natrijum-hidroksid i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Integrilin i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I, zapremine 10 mL, zatvorena zatvaračem od butil gume i
aluminijumskom kapicom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica staklena i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:
PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)
Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXO OPERATIONS UK LTD
Harmire Road, Durham, Barnard Castle, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2016.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04511-15-001 od 16.11.2016.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Integrilin je namenjen za primenu u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i nefrakcionisanim
heparinom.

Lek Integrilin je indikovan za primenu u prevenciji ranog infarkta miokarda kod odraslih osoba sa
nestabilnom anginom ili non-Q infarktom miokarda, gde se poslednja epizoda bola u grudima javila tokom
poslednja 24 sata udružena sa promenama na elektrokardiogramu (EKG) i/ili povišenim vrednostima srčanih
enzima.

Pacijenti kod kojih će primena leka Integrilin biti od najveće kotisti su pacijenti koji se nalaze pod visokim
rizikom za razvoj infarkta miokarda tokom prva 3-4 dana nakon početka simptoma akutne angine pektoris,
uključujući na primer pacijente koji će verovatno biti podvrgnuti ranoj PTCA (perkutana transluminalna
koronarna angioplastika) (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Lek Integrilin je isključivo namenjen za primenu u stacionarnim zdravstvenim ustanovama od strane lekara
specijalista sa iskustvom u lečenju akutnih koronarnih sindroma.

Lek Integrilin, rastvor za injekciju se mora primeniti zajedno sa lekom Integrilin, rastvor za infuziju.

Istovremena primena heparina se preporučuje, osim u slučajevima kada je primena heparina
kontraindikovana, na primer zbog pojave trombocitopenije udružene sa primenom heparina u istoriji bolesti
(videti u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka deo Primena heparina). Lek Integrilin

je takođe namenjen za istovremenu primenu sa acetilsalicilnom kiselinom, kao deo uobičajene terapije
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim kada je njegova primena kontraindikovana.

Doziranje:

Odrasle osobe (≥ 18 godina) sa nestabilnom anginom pektoris (NA) ili non-Q infarktom miokarda (NQIM)

Preporučena doza intravenske bolus injekcije iznosi 180 mikrograma/kg telesne mase, primenjena što je pre
moguće nakon postavljanja dijagnoze, nakon čega se nastavlja kontinuirana infuzija od 2
mikrograma/kg/min, tokom 72 sata, odnosno do započinjanja operacije premošćavanja koronarne arterije
graftom (CABG, eng. coronary artery bypass graft) ili do otpuštanja pacijenta iz bolnice (u zavisnosti šta se
pre dogodi). Ukoliko se perkutana koronarna intervencija (PCI) sprovodi tokom terapije eptifibatidom,
infuziju treba nastaviti tokom perioda od 20-24 sata nakon PCI do ukupnog maksimalnog trajanja terapije od
96 sati.

Urgentna ili semielektivna hirurška intervencija

U slučaju da je tokom terapije eptifibatidom pacijentu potrebna hitna intervencija ili hitna kardiološka
hirurška intervencija, neophodno je odmah prekinuti infuziju. Ukoliko je potrebna semielektivna hirurška
intervencija, potrebno je prekinuti infuziju eptifibatida u odgovarajućem trenutku kako bi se funkcija
trombocita vratila na normalu.

Oštećenje funkcije jetre

Iskustvo sa primenom leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je veoma ograničeno. Lek je potrebno
primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih bi primena leka mogla uticati na
koagulaciju (videti odeljak Kontraindikacije, protrombinsko vreme). Primena leka je kontraindikovana kod
pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do < 50 mL/min),
potrebna je primena intravenske bolus injekcije u dozi od 180 mikrograma/kg telesne mase, nakon koje se
primenjuje kontinuirana infuzija leka u dozi od 1,0 mikrogram/kg/min. Navedena preporuka je zasnovana na
farmakodinamskim i farmakokinetičkim podacima. Međutim, dostupni klinički dokazi ne mogu potvrditi da
navedena modifikacija doze dovodi do dugotrajne koristi (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka
karakteristika leka). Primena leka je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (videti
odeljak Kontraindikacije)

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka, ne preporučuje se primena leka kod dece
i adolescenata mlađih od 18 godina.

Kontraindikacije

Lek Integrilin se ne sme koristiti za lečenje pacijenata kod kojih postoji:

preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku Lista
pomoćnih supstanci

potvrđeno gastrointestinalno krvarenje, obilno genitourinarno krvarenje ili drugo aktivno abnormalno
krvarenje koje se javilo unutar perioda od 30 dana pre početka primene terapije

moždani udar u istoriji bolesti u prethodnih 30 dana ili hemoragijski moždani udar u istoriji bolesti

intrakranijalno oboljenje u istoriji bolsti (neoplazma, arteriovenska malformacija, aneurizma)

velika hirurške intervencije ili teške traume tokom poslednjih 6 nedelja

hemoragijska dijateza u istoriji bolesti

trombocitopenija (<100000 ćelija/mm

)

protrombinsko vreme 1,2 puta veće od kontrolnog vremena ili internacionalni normalizovani odnos
(INR) ≥ 2,0

teška hipertenzija (sistolni krvni pritisak > 200 mm Hg, ili dijastolni krvni pritisak > 110 mm Hg uz
primenu antihipertenzivne terapije)

teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) ili zavisnost od renalne dijalize

klinički značajno oštećenje funkcije jetre

istovremena ili planirana primena drugog parenteralnog inhibitora glikoproteina (GP) IIb/IIIa.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Krvarenje
Lek Integrilin je antitrombotik koji deluje tako što inhibira agregaciju trombocita. Stoga se mora pažljivo
pratiti stanje pacijenta, u cilju otkrivanja naznaka krvarenja tokom primene terapije (videti odeljak Neželjena
dejstva). Pod povišenim rizikom od krvarenja mogu se nalaziti žene, stariji pacijenti, pacijenti smanjene
telesne mase ili pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu od > 30 do <
50 mL/min). Zbog mogućeg krvarenja, potrebno je pažljivo praćenje navedenih pacijenata.

Povećan rizik od krvarenja se može videti kod pacijenata koji rano prime lek Integrilin (npr. odmah nakon
postavljanja dijagnoze) u poređenju sa pacijentima kojima je primenjen lek neposredno pre PCI, kao što je
primećeno u studiji Early ACS. Za razliku od odobrenog doziranja u zemljama Evropske unije, svim
pacijentima u navedenom ispitivanju je primenjena dvostruka bolus doza pre infuzije (videti odeljak
Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Pojava krvarenja je najčešća na mestu pristupa arteriji kod pacijenata koji se podvrgavaju perkutanim
arterijskim procedurama. Neophodan je pažljiv nadzor svih mesta mogućeg krvarenja (npr. mesta uvođenja
katetera, mesta arterijske i venske punkcije, mesta uboda iglom, posekotine, gastrointestinalni i
genitourinarni trakt). Takođe je potrebno uzeti u obzir druga moguća mesta krvarenja kao što su centralni i
periferni nervni sistem i retroperitonealni prostor.

S obzirom na to da lek Integrilin inhibira agregaciju trombocita neophodno je obratiti pažnju prilikom
istovremene primene leka sa drugim lekovima koji utiču na hemostazu, uključujući tiklopidin, klopidogrel,
trombolitike, oralne antikoagulanse, rastvore dekstrana, adenozin, sulfinpirazon, prostaciklin, nesteroidne
antiinflamatorne lekove ili dipiridamol (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija).

Nema iskustva sa primenom leka Integrilin i niskomolekularnog heparina.

Postoji ograničeno terapijsko iskustvo sa primenom leka Integrilin kod pacijenata kod kojih je indikovana
primena trombolitičke terapije (npr. akutni transmuralni infarkt miokarda sa novim patološkim Q-talasima ili
elevacijom ST-segmenta ili blokom leve grane na EKG-u). Posledično, ne preporučuje se primena leka
Integrilin u navedenim okolnostima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Infuziju leka Integrilin treba odmah prekinuti ako nastupe okolnosti, koje zahtevaju primenu trombolitičke
terapije ili ukoliko pacijent mora da se podvrgne hitnoj CABG hirurškoj intervenciji ili je neophodna
primena intraaortne balon pumpe.

Ukoliko dođe do ozbiljnog krvarenja koje nije moguće kontrolisati pritiskom, potrebno je odmah prekinuti
infuziju leka Integrilin, i nefrakcionisanog heparina koji se istovremeno primenjuje.

Primena arterijskim putem
Tokom terapije eptifibatidom dolazi do značajnog produženja vremena krvarenja, posebno u oblasti
femoralne arterije prilikom uvođenja uvodnog katetera (eng. sheath). Potrebno je uveriti se da je isključivo
punktiran prednji zid femoralne arterije. Uvodni kateter se može ukloniti kada se koagulacija vrati na
normalu (npr. kada je aktivirano vreme koagulacije (ACT) manje od 180 sekundi (obično 2-6 sata nakon

prestanka primene heparina). Nakon uklanjanja uvodnog katetera, potrebno je osigurati dobru hemostazu i
pažljivo je pratiti.

Trombocitopenija i imunogenost povezana sa inhibitorima GP IIb/IIIa
Integrilin inhibira agregaciju trombocita, ali izgleda da ne utiče na sposobnost preživljavanja trombocita.
Kao što je pokazano u kliničkim ispitivanjima, incidenca trombocitopenije je bila niska i bila je slična kod
pacijenata koji su primali eptifibatid i onih koji su primali placebo. Pri primene eptifibatida u
postmarketinškom praćenju, uočena je pojava trombocitopenije, uključujući akutnu progresivnu
trombocitopeniju (videti odeljak Neželjena dejstva).

Mehanizam kojim eptifibatid može izazvati trombocitopeniju, bilo imunološki- i/ili neimunološke
posredovanu, nije sasvim jasan. Međutim, primena eptifibatida povezana je sa stvaranjem antitela koja
prepoznaju GP IIb/IIIa receptore okupirane eptifibatidom, što ukazuje na imunološki-posredovani
mehanizam. Pojava trombocitopenije nakon prvog izlaganja inhibitorima GP IIb/IIIa, može se objasniti
činjenicom da su kod nekih zdravih osoba antititela prirodno prisutna.

S obzirom na to da se i ponovljeno izlaganje nekom GP IIb/IIIa ligand-mimetičkom agensu (kao što je
abciksimab ili eptifibatid) ili prvo izlaganje inhibitorima GP IIb/IIIa može povezati sa imunološki-
posredovanim trombocitopenijskim odgovorom, praćenje je neophodno, tj. potrebno je broj trombocita
odrediti pre početka terapije i pratiti tokom prvih 6 sati nakon primene eptifibatida i nakon toga, najmanje
jednom dnevno tokom trajanja terapije, dok u slučaju pojave kliničkih znakova neočekivane sklonosti ka
krvarenju broj trombocita treba odrediti odmah.

Ako se utvdri pad broja trombocita na < 100000/mm

ili akutno nastala teška trombocitopenija, neophodno

je odmah razmotriti prekid primene svih lekova sa poznatim ili suspektnim trombocitopenijskim dejstvom,
uključujući eptifibatid, heparin i klopidogrel. Odluka o primeni transfuzije trombocita donosi se na osnovu
kliničke procene individualnog stanja pacijenta.

Nema podataka o primeni leka Integrilin kod pacijenata sa prethodnom imunološki-posredovanom
trombocitopenijom, nastalom usled primene drugih parenteralnih inhibitora GP IIb/IIIa. Stoga se ne
preporučuje primena eptifibatida kod pacijenata koji su prethodno imali imunološki-posredovanu
trombocitopeniju izazvanu inhibitorima GP IIb/IIIa, uključujući i eptifibatid.

Primena heparina
Preporučuje se primena heparina izuzev u slučaju postojanja kontraindikacija (kao što je trombocitopenija
udružene sa primenom heparina u anamnezi).

UA/NQMI: Kod pacijenta telesne mase ≥ 70 kg, preporučuje se primena bolus doze od 5000 jedinica, nakon
čega se primenjuje kontinuirana intravenska infuzija leka u dozi od 1000 jedinica/h. Ukoliko je telesna masa
pacijenta < 70 kg preporučuje se primena bolus doze leka od 60 jedinica/kg, nakon koje se primenjuje
infuzija leka u dozi od 12 jedinica/kg/h. Neophodno je praćenje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog
vremena (aPTT) u cilju održavanja njegove vrednosti između 50 i 70 sekundi; vrednost iznad 70 sekundi
može predstavljati povišeni rizik za nastanak krvarenja.

Ukoliko je planirano sprovođenje PCI u uslovima UA/NQMI, potrebno je pratiti aktivirano vreme
koagulacije (ACT) u cilju održanja njegove vrednosti između 300-350 sekundi. Potrebno je prekinuti
primenu heparina ukoliko vrednost ACT prelazi 300 sekundi; ne primenjivati heparin dok vrednost ACT ne
bude niža od 300 sekundi.

Kontrola laboratorijskih parametara
Pre infuzije leka Integrilin preporučuju se sledeće laboratorijske analize u cilju identifikacije postojećih
poremećaja hemostaze: protrombinsko vreme (PT) i aPTT, kreatinin u serumu, broj trombocita, nivo
hemoglobina i hematokrit. Potrebno je da se prati nivo hemoglobina, hematokrit i broj trombocita tokom šest
sati od početka terapije i najmanje jednom dnevno tokom perioda terapije (ili češće ukoliko postoje dokazi o
smanjenju vrednosti navedenih parametara). Ukoliko je broj trombocita manji od 100000/mm

, neophodno je

da dalje analize broja trombocita isključe postojanje pseudotrombocitopenije. Prekinuti primenu

nefrakcionisanog heparina. Ukoliko se pacijenti podvrgavaju PCI, takođe je potrebno kontrolisati vrednost
ACT.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Varfarin i dipiridamol
Nije verovatno da primena leka Integrilin povećava rizik od nastanka velikih ili manjih krvarenja povezanih
sa istovremenom primenom varfarina i dipiridamola. Nije dokazan povišen rizik od krvarenja kod pacijenata
na terapiji lekom Integrilin sa protrombinskim vremenom (PT) > 14,5 sekundi, kojima je istovremeno
primenjen varfarin.

Lek Integrilin i trombolitici
Postoje ograničeni podaci o primeni leka Integrilin kod pacijenata koji primaju trombolitike. Nema
konzistentnih dokaza da eptifibatida povećava rizik od nastanka većih ili manjih krvarenja povezanih sa
primenom tkivnog aktivatora plazminogena u PCI studijama ili studijama akutnog infarkta miokarda. Na
osnovu studije akutnog infarkta miokarda, utvrđeno je da primena eptifibatida verovatno povećava rizik od
nastanka krvarenja prilikom istovremene primene sa streptokinazom. Primena kombinacije smanjene doze
tenekteplaze i eptifibatida u poređenju sa primenom placeba sa eptifibatidom značajno je povećala rizik od
nastanka i velikih i manjih krvarenja prilikom istoremene primene navedenih lekova u studiji akutnog
infarkta miokarda sa ST-elevacijom.

U studiji akutnog infarkta miokarda u koju je uključen 181 pacijent, eptifibatid (primenjen u vidu bolus
injekcije u dozi od 180 mikrograma/kg, nakon čega je primenjen u vidu infuzije u dozi do 2
mikrograma/kg/min tokom perioda do 72 sata) je primenjen istovremeno sa streptokinazom (1,5 miliona
jedinica tokom perioda od 60 minuta). Pri najvišim ispitivanim brzinama infuzije (1,3 mikrograma/kg/min i
2,0 mikrograma/kg/min) primena eptifibatida je bila udružena sa povećanom incidencom krvarenja i primene
transfuzija u poređenju sa incidencom koja je zapažena prilikom primene same streptokinaze.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi eptifibatida kod trudnica.

Studije na životinjama nisu dale dovoljno podataka u pogledu dejstva na trudnoću, embrionalno/fetalni
razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka
karakteristika leka). Nije poznat potencijalni rizik primene leka za ljude. Ne savetuje se primena leka
Integrilin tokom trudoće izuzev u slučaju kada je jasno da je primena leka neophodna.

Dojenje

Nije poznato da li se eptifibatid izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Preporučuje se prekid dojenja tokom
perioda primene terapije.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije od značaja,
pošto se lek Integrilin isključivo koristi u bolničkim uslovima.

Neželjena dejstva

Većina neželjenih dejstava koja su se javila kod pacijenata lečenih eptifibatidom, odnosila su se uglavnom na
krvarenje ili kardiovaskularne događaje koji se u navedenoj populaciji pacijenata javljaju često.

Klinička ispitivanja

Izvori podataka korišćenih za određivanje učestalosti pojave neželjenih reakcija uključivali su dva klinička
ispitivanja faze III (PURSUIT i ESPRIT). Navedena ispitivanja su ukratko opisana u daljem tekstu.

PURSUIT: randomizovano, dvostruko-slepo kliničko ispitivanje sprovedeno u cilju procene efikasnosti i
bezbednosti primene leka Integrilin, u poređenju sa placebom u smanjenju mortaliteta i (re)infarkta miokarda
kod pacijenata sa nestabilnom anginom ili non-Q infarktom miokarda.

ESPRIT: dvostruko-slepo, multicentrično, randomizovano, placebo-kontrolisano kliničko ispitivanje
paralelnih grupa sa ciljem procene bezbednosti i efikasnosti terapije eptifibatidom kod pacijenata
predviđenih za perkutanu koronarnu intervenciju koja nije hitna (PCI) sa implantacijom stenta.

U PURSUIT ispitivanju, prikupljeni su podaci o pojavi krvarenja i drugih događaja koji nisu povezani sa
krvarenjem nakon otpuštanja iz bolnice do kontrolne posete 30. dana. U ESPRIT kliničkom ispitivanju,
krvarenje je prijavljivano u periodu od 48 sati, a drugi događaji koji nisu povezani sa krvarenjem u periodu
od 30 dana po primeni leka. Dok su TIMI kriterijumi za krvarenje (eng. Thrombolysis in Myocardial
Infarction) korišćeni za kategorizaciju incidence velikih i manjih krvarenja i u ispitivanju PURSUIT i u
ESPRIT, podaci iz PURSUIT ispitivanja prikupljeni su tokom perioda od 30 dana, dok je prikupljanje
podataka u ESPRIT kliničkom ispitivanju bilo ograničeno na događaje unutar 48 sati ili do otpuštanja
pacijenta iz bolnice, šta god da se dogodilo prvo.

Neželjena dejstva navedena su prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalosti su definisane kao
veoma česta (≥1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10000 do
<1/1000); veoma retka (< 1/10000). Navedene su apsolutne vrednosti prijavljenih učestalosti, dok učestalost
pojave neželjenih dejstava nakon primene placeba nije uzeta u obzir. Korišćena je najviša incidenca
prijavljivanja u cilju određivanja učestalosti pojave neželjene reakcije, ukoliko su bili dostupni podaci i iz
PURSUIT i ESPRIT kliničkog ispitivanja.

Treba napomenuti da uzročno-posledična veza nije utvrđena za sve neželjene reakcije.

Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma česta:

krvarenje (velika ili manja krvarenja, uključujući mesto pristupa femoralnoj arteriji,
povezano sa CABG, gastrointestinalno, genitourinarno, retroperitonealno,
intrakranijalno, hematemeza, hematurija, intraoralno/orofaringealno, smanjenje
hemoglobina/hematokrita i drugo)

Povremena:

trombocitopenija

Poremećaji nervnog sistema
Povremena:

cerebralna ishemija

Kardiološki poremećaji
Česta:

cardiac arrest (srčani zastoj), ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija,
kongestivna srčana insuficijencija, atrioventrikularni blok, atrijalna fibrilacija

Vaskularni poremećaji
Česta:

šok, hipotenzija, flebitis

Srčani zastoj, kongestivna srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija i šok koji su često opisani u
PURSUIT kliničkom ispitivanju, bili su događaji povezani sa osnovnom bolešću.

Primena eptifibatida udružena je sa povećanom učestalošću pojave velikih (eng. major) i manjih (eng.
minor) krvarenja, klasifikovanih po kriterijumima TIMI studijske grupe. U preporučenoj terapijskoj dozi,
koja je primenjena u okviru PURSUIT ispitivanja koje je uključivalo oko 11000 pacijenata, krvarenje je bilo
najčešća komplikacija terapije eptifibatidom. Najčešće su krvarenja kao posledica bila povezana sa
invazivnim kardiološkim procedurama (povezane sa premošćavanjem koronarnih arterija (CABG) ili
pristupno mesto femoralnoj arteriji).

Manja (eng. minor) krvarenja su definisana u PURSUIT ispitivanju kao spontana, obimna hematurija,
zapaženi gubitak krvi sa sniženjem nivoa hemoglobina za više od 3 g/dL, ili sniženjem nivoa hemoglobina za

više od 4 g/dL u odsustvu vidljivog mesta krvarenja. U okviru navedenog kliničkog ispitivanja prilikom
primene leka Integrilin, manja krvarenja predstavljala su veoma čestu komplikaciju (>1/10 ili 13,1% za lek
Integrilin u odnosu na 7,6% za placebo). Krvarenja su bila češće kod pacijenata kojima je istovremeno
primenjivan heparin tokom podvrgavanja PCI, u slučaju kada je ACT bilo duže od 350 sekundi (videti u
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka deo Primena heparina).

Velika (eng. major) krvarenja su definisana u PURSUIT ispitivanju ili kao intrakranijalna kravrenja ili
smanjenje koncentracije hemoglobina za više od 5 g/dL. U okviru PURSUIT kliničkog ispitivanja pojava
velikih krvarenja je takođe bila veoma česta i prijavljena češće prilikom primene leka Integrilin nego
prilikom primene placeba, (≥1/10 ili 10,8% u odnosu na 9,3%), ali je bila retka kod većine pacijenata koji se
nisu povrgli CABG tokom perioda od 30 dana od uključivanja u kliničko ispitivanje. Kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti CABG incidenca krvarenja nije bila povećana prilikom primene leka Integrilin, u poređenju
sa pacijentima kojima je primenjen placebo. U podgrupi pacijenata koji su podvrgnuti PCI, velika krvarenja
zapažena su često, kod 9,7% pacijenata na terapiji lekom Integrilin u odnosu na 4,6% pacijenata kojima je
primenjen placebo.

Incidenca teškog ili krvarenja koje ugrožava život pacijenta iznosila je 1,9% prilikom primene leka Integrilin
u poređenju sa 1,1% prilikom primene placeba. Prilikom primena leka Integrilin zabeleženo je umereno
povećanje potrebe za transfuzijama krvi (11,8% u odnosu na 9,3% prilikom primene placeba).

Nastale promene tokom primene terapije eptifibatidom posledica su njegove poznate farmakološke
aktivnosti, tj – inhibicije agregacije trombocita. Zbog toga se promene u nivou laboratorijskih parametara
povezane sa krvarenjem (npr. vreme krvarenja) mogu smatrati čestim i očekivanim. Nisu zapažene jasne
razlike u vrednostima parametara hepatične funkcije (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalna fosfataza)
ili renalne funkcije (koncentracija kreatinina u serumu, koncentracija azota u krvi poreklom iz uree) između
pacijenata koji su primali eptifibatid i placebo.

Postmarketinško iskustvo
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma retka

Fatalno krvarenje (većinom zahvata centralni i periferni nervni sistem u vidu
cerebralne ili intrakranijalne hemoragije), pulmonalna hemoragija, akutna
progresivna trombocitopenija, hematom

Poremećaji imunskog sistema
Veoma retka

Anafilaktičke reakcije

Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retka

Osip, poremećaji na mestu primene poput urtikarija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Iskustva sa predoziranjem eptifibatidom kod ljudi su veoma ograničena. Nema naznaka teških neželjenih
reakcija udruženih sa slučajnom primenom velikih doza leka u bolusu, primene brzih infuzija koje bi dovele

do predoziranja ili kumulativne primene visokih doza. U okviru PURSUIT kliničkog ispitivanja kod 9
pacijenata su primenjene bolus i/ili doze u infuziji dvostruko veće od preporučene doze, ili za koje je
istraživač utvrdio predoziranje. Ni kod jednog od navedenih pacijenata nije se javilo izrazito krvarenje, iako
je kod jednog pacijenta koji je podvrgnut CABG hirurškoj intervenciji, opisana pojava umerenog krvarenja.
Dodatno, nije se javilo intrakranijalno krvarenje ni kod jednog od navedenih pacijenata.

Potencijalno predoziranje eptifibatidom može imati za posledicu krvarenja. Zbog kratkog poluvremena
eliminacije i visoke vrednosti klirensa, delovanje eptifibatida može se brzo zaustaviti prekidanjem infuzije.
Stoga, malo je verovatna potreba za dijalizom iako se eptifibatid može ukloniti dijalizom.

Lista pomoćnih supstanci

Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum-hidroksid
Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Lek Integrilin nije kompatibilan sa furosemidom.

U odsustvu studija kompatibilnosti, lek Integrilin ne treba mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su
navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i
druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

3 (tri) godine

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I, zapremine 10 mL, zatvorena zatvaračem od butil gume i
aluminijumskom kapicom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica staklena i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Testovi fizičke i hemijske kompatibilnosti pokazuju da se lek Integrilin može primeniti intravenski sa
atropin-sulfatom, dobutaminom, heparinom, lidokainom, meperidinom, metoprololom, midazolamom,
morfinom, nitroglicerinom, tkivnim aktivatorom plazminogena, ili verapamilom. Lek Integrilin je
kompatibilan sa 0,9% rastvorom za injekcije natrijum-hlorida kao i sa Lek Integrilin je kompatibilan sa 0,9%
rastvorom za infuziju natrijum-hlorida kao i sa 5% rastvorom glukoze u Normosol R sa ili bez kalijum-
hlorida. Molimo pogledati Sažetku karakteristika leka Normosol R, za detaljni sastav rastvora.

Pre upotrebe proverite sadržaj bočice. Nemojte koristiti ukoliko primetite mehanička onečišćenja ili promenu
boje rastvora. Zaštita leka Integrilin od svetlosti nije neophodna u toku primene leka.

Nakon otvaranja, neupotrebljeni lek treba odbaciti.