Ipertazin 125mg film tableta

UPUTSTVO ZA LEK

Ipertazin, 62,5 mg, film tablete
Ipertazin, 125 mg, film tablete

bosentan

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste
znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu. Ovo
uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Ipertazin i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Ipertazin

3.

Kako se uzima lek Ipertazin

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Ipertazin

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Ipertazin i čemu je namenjen

Lek Ipertazin, film tablete, sadrži bosentan koji blokira prirodno prisutan hormon endotelin-1 (ET-1), koji
dovodi do sužavanja krvnih sudova. Dakle, lek Ipertazin dovodi do proširenja krvnih sudova a pripada grupi
lekova koji se nazivaju „antagonisti receptora za endotelin”.

Lek Ipertazin se koristi za lečenje:

Plućne arterijske hipertenzije (PAH): PAH je bolest koju karakteriše teško suženje krvnih sudova

u plućima što dovodi do visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima (plućnim arterijama) koje
odvode krv iz srca u pluća. Ovaj pritisak smanjuje količinu kiseonika koja može dospeti u krvotok u
plućima što otežava fizičku aktivnost. Lek Ipertazin širi plućne arterije, čime olakšava srcu da
pumpa krv kroz njih. Na taj način snižava krvni pritisak i ublažava simptome.

Lek Ipertazin se koristi u lečenju pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klase III kako bi se
poboljšalo podnošenje fizičkog opterećenja (mogućnost izvođenja fizičkih aktivnosti) i simptomi. „Klasa”
odražava ozbiljnost bolesti: „klasa III” podrazumeva značajna ograničenja fizičke aktivnosti. Neka
poboljšanja su takođe pokazana kod pacijenata sa PAH klase II. „Klasa II” podrazumeva blago ograničenje
fizičke aktivnosti. PAH za koju je lek Ipertazin indikovan može biti:

primarna (uzrok nije poznat ili porodična);

izazvana sklerodermijom (takođe poznato kao sistemska skleroza, bolest gde postoji abnormalan rast

vezivnog tkiva koje podržava kožu i druge organe);

izazvana kongenitalnim (urođenim) srčanim manama sa šantovima (abnormalni prolazi) što dovodi

do abnormalnog protoka krvi kroz srce i pluća (krv ne protiče kroz srce i pluća kako bi normalno
trebalo).

Ulkusa na prstima (rane na prstima ruku i nogu) kod odraslih pacijenata sa stanjem koje se naziva

sklerodermija. Lek Ipertazin smanjuje broj novih ulkusa na prstima ruku i nogu.

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Ipertazin

Lek Ipertazin ne smete uzimati:

ako ste alergični (preosetljivi) na bosentan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Ipertazin

(navedenih u odeljku

6)

ako imate problema sa jetrom (obratite se svom lekaru)

ako ste trudni, ili biste mogli da zatrudnite zato što ne koristite pouzdane metode kontracepcije.

Molimo Vas da pročitate informacije u delu „Kontraceptivi” i „ Drugi lekovi i Ipertazin”.

ako uzimate ciklosporin A (koristi se nakon presađivanja ili za lečenje psorijaze).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom

lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Testiranja koja će lekar da izvrši pre lečenja:
Testovi koje će Vaš lekar uraditi pre

lečenja

analiza krvi u cilju provere funkcije Vaše jetre

analiza krvi u cilju provere anemije (nizak nivo hemoglobina u krvi)

test na trudnoću ako ste žena u reproduktivnom periodu

Kod nekih pacijenata koji uzimaju lek Ipertazin uočeni su abnormalni rezultati testova funkcije jetre i
anemija (nizak nivo hemoglobina u krvi).

Testiranja koja će lekar da vrši tokom lečenja

Tokom lečenja lekom Ipertazin Vaš lekar će Vas uputiti na redovne analize krvi kako bi proverio da li je
došlo do promena u funkciji Vaše jetre i nivou hemoglobina.

Za sve ove testove, pogledajte informacije u Kartici sa upozorenjima za pacijenta (koja se nalazi u
pakovanju leka Ipertazin). Važno je da ove testove radite redovno, dokle god koristite lek Ipertazin.
Predlažemo da zabeležite datum poslednjeg rađenog testa, kao i datum sledećeg zakazanog testa u Karticu sa
upozorenjima za pacijenta, kako ne biste zaboravili da ga uradite.

Testovi krvi za funkciju jetre

Ovi testovi se rade svakog meseca, sve dok traje lečenje lekom Ipertazin. Posle povećanja doze, potrebno je
uraditi dodatno testiranje nakon 2 nedelje.

Testovi krvi za anemiju
Ovi testovi sprovodiće se svakog meseca tokom prva 4 meseca lečenja, a zatim svaka 3 meseca posle toga,
jer s obzirom na to da pacijenti koji uzimaju lek Ipertazin mogu dobiti anemiju.

Ukoliko rezultati nisu zadovoljavajući, lekar može da Vam smanji dozu leka, prekine lečenje lekom Ipertazin
ili da sprovede dodatna ispitivanja radi utvrđivanja uzroka.

Deca i adolescenti
Lek Ipertazin se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa sistemskom sklerozom i postojećim ulkusima
na prstima. Videti takođe odeljak 3. Kako se uzima lek Ipertazin.

Drugi lekovi i Ipertazin
Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući
i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Posebno je važno da kažete svom lekaru ukoliko uzimate:

Ciklosporin A (lek koji se koristi posle transplantacije i za lečenje psorijaze), koji ne sme da se koristi
zajedno sa lekom Ipertazin.

Sirolimus ili takrolimus, koji su lekovi koji se koriste posle transplantacije jer se ne preporučuje da se
koriste zajedno sa lekom Ipertazin.

Glibenklamid (za lečenje šećerne bolesti), rifampicin (za lečenje tuberkuloze) ili flukonazol (za lečenje
gljivičnih infekcija) ili nevirapin (za lečenje HIV infekcije) jer se ne preporučuje da se ovi lekovi koriste
zajedno sa lekom Ipertazin.

Druge lekove za lečenje HIV infekcije, jer to može da iziskuje posebno praćenje ako se koriste zajedno
sa lekom Ipertazin.

Hormonska sredstva za kontracepciju koja nisu efikasna kao jedina metoda kontracepcije kada koristite lek
Ipertazin. Uz lek Ipertazin dobićete Karticu sa upozorenjima za pacijenta koju treba pažljivo da pročitate. Vaš
lekar i/ili ginekolog će utvrditi kontracepciju prikladnu za Vas.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nemojte da koristite lek Ipertazin ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću!

Testovi na trudnoću

Lek Ipertazin može naškoditi nerođenom detetu začetom pre početka ili tokom lečenja. Ukoliko ste žena u
reproduktivnom periodu, lekar će Vas zamoliti da uradite test na trudnoću pre terapije, kao i u redovnim
intervalima tokom trajanja terapije lekom Ipertazin.

Kontraceptivi

Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdan oblik kontrole rađanja (kontracepcije) dok uzimate
lek Ipertazin. Vaš lekar ili ginekolog će Vas posavetovati o pouzdanim metodama kontracepcije tokom
uzimanja leka. Lek Ipertazin može da učini hormonska sredstva za kontracepciju (npr. ona koja se uzimaju
oralno, ubrizgavanjem, ugradnjom ili kožne flastere) neefikasnim, i zato ova metoda nije pouzdana kada se
koristi sâma. Iz tog razloga je neophodno da, ako koristite hormonska sredstva za kontracepciju, koristite i
metodu fizičke barijere (npr. kondom za primenu kod žene, dijafragmu, kontraceptivni sunđer, ili Vaš
partner mora takođe koristiti kondom). Uz lek Ipertazin dobićete Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Potrebno je da je popunite i odnesete svom lekaru prilikom sledeće posete, kako bi on ili ginekolog mogao
da proceni da li je potrebno da koristite dodatnu ili drugu pouzdanu metodu kontracepcije. Preporučuju se
mesečni testovi na trudnoću dok uzimate lek Ipertazin ukoliko ste u reproduktivnom periodu.

Recite odmah svom lekaru ako zatrudnite dok uzimate lek Ipertazin, ili ako planirate da zatrudnite u bliskoj
budućnosti.

Dojenje

Odmah recite svom lekaru ukoliko dojite. Savetuje se da prekinete sa dojenjem ako Vam je propisan

lek

Ipertazin, jer nije poznato da li lek prelazi u majčino mleko.

Plodnost

Kod muškaraca koji koriste lek Ipertazin može da dođe do smanjenja broja spermatozoida. Ne može da se
isključi mogućnost da to utiče na Vašu sposobnost da imate dete. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja ili ste
zabrinuti zbog toga, obratite se svome lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Ipertazin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Međutim, lek Ipertazin može izazvati hipotenziju (sniženje Vašeg krvnog pritiska) što može učiniti da
osećate vrtoglavicu, uticati na Vaš vid i uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama. Zato, ako osećate vrtoglavicu dok uzimate lek Ipertazin, nemojte da vozite ili da rukujete
mašinama ili alatima.

3. Kako se uzima lek Ipertazin

Lečenje lekom Ipertazin treba započeti i pratiti jedino lekar sa iskustvom u lečenju PAH ili sistemske
skleroze. Lek Ipertazin uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim
sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uzimanje leka Ipertazin sa hranom ili pićima
Lek Ipertazin se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preporučena doza

Odrasli

Lečenje kod odraslih obično počinje dozom od 62,5 mg dva puta dnevno (ujutru i uveče) tokom prve 4
nedelje, a nakon toga će Vam lekar obično savetovati da uzmete tabletu od 125 mg dva puta dnevno, u
zavisnosti od toga kako reagujete na lek Ipertazin.

Deca i adolescenti

Preporuka za dozu kod dece postoji samo za PAH. Kod dece od 1 godine i starije, lečenje lekom Ipertazin
obično počinje sa 2 mg/kg telesne mase dva puta dnevno (ujutru i uveče). Vaš lekar će Vas savetovati u vezi
doziranja.

Ukoliko imate utisak da lek Ipertazin suviše jako ili suviše slabo deluje, porazgovarajte sa svojim lekarom da
biste utvrdili da li je potrebno promeniti Vašu dozu.

Kako uzimati lek Ipertazin

Tablete treba progutati sa vodom (ujutru i uveče). Tablete mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Ipertazin nego što treba
Ako uzmete više tableta nego što Vam je rečeno da uzmete, odmah se obratite svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ipertazin
Ako zaboravite da uzmete lek Ipertazin, uzmite dozu čim se setite, a zatim nastavite da uzimate svoje tablete
u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ipertazin
Nagli prekid lečenja može dovesti do pogoršanja simptoma. Ne prekidajte uzimanje leka Ipertazin osim
ukoliko Vam tako ne kaže lekar. Lekar će verovatno da Vam kaže da postepeno smanjujete dozu tokom
nekoliko dana pre potpunog prestanka korišćenja leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najozbiljnija neželjena dejstva su:

Poremećaj funkcije jetre koja može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji koriste lek.

Anemija (snižen nivo hemoglobina) koja može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji koriste lek.
Anemija nekada može da zahteva transfuziju krvi.

Funkcija jetre i krvna slika će se pratiti tokom terapije lekom Ipertazin (vidite odeljak 2). Važno je da
redovno radite ove testove, kako Vam je odredio Vaš lekar.
Znaci koji ukazuju na nepravilan rad Vaše jetre uključuju:

mučninu (nagon za povraćanjem)

povraćanje

groznicu (visoku telesnu temperaturu)

bol u stomaku (abdomenu)

žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača)

tamnu boju urina

svrab kože

letargiju ili umor (neuobičajen umor ili iscrpljenost)

sindrom sličan gripu (bol u zglobovima i mišićima sa groznicom)

Ako primetite bilo koji od ovih znakova, odmah recite svom lekaru!

Druga neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Glavobolja

Edemi (oticanje nogu i članaka ili drugi znaci zadržavanja tečnosti)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Pojava rumenila ili crvenilo kože

Reakcije preosetljivosti (uključujući zapaljenje kože, svrab i osip)

Gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje kiselog sadržaja iz želuca)

Dijareja (proliv)

Sinkopa (gubitak svesti)

Palpitacije (brzi ili nepravilni otkucaji srca)

Nizak krvni pritisak

Zapušenost nosa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Trombocitopenija (mali broj krvnih pločica)

Neutropenija/leukopenija (smanjen broj belih krvnih zrnaca)

Povišene vrednosti testova funkcije jetre, sa hepatitisom (zapaljenjem jetre) uključujući moguće
pogoršanje postojećeg hepatitisa i/ili žuticom (žutom prebojenošću kože ili beonjača)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Anafilaksa (opšta alergijska reakcija), angioedem (oticanje, najčešće predela oko očiju, usana, jezika ili
grla)

Ciroza (stvaranje ožiljaka) jetre, slabost jetre (teški poremećaj funkcije jetre)

Takođe je zabeležen i zamagljen vid sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih
podataka).

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata
Neželjena dejstva prijavljena kod dece lečene lekom Ipertazin ista su kao ona kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta.
Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem
neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije
možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Ipertazin

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ipertazin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon
,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Ipertazin
Aktivna supstanca je bosentan, monohidrat.

Ipertazin, 62,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 62,5 mg bosentana (u obliku bosentan, monohidrata).

Ipertazin, 125 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 125 mg bosentana (u obliku bosentan, monohidrata).

Pomoćne supstance:
Jezgro: skrob, preželatinizovan, kukuruzni; povidon K30; natrijum-skrobglikolat tip A; magnezijum-stearat
(E572).

Film obloga: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid,
crveni (E172); triacetin (E1518).

Kako izgleda lek Ipertazin i sadržaj pakovanja

Film tableta.
Ipertazin, film tableta, 62,5mg
Narandžastobele, okruge, obložene tablete, prečnika približno 6 mm i debljine 3,2 mm.

Ipertazin, film tableta, 125mg:
Narandžastobele, ovalne, obložene tablete, dužine približno 11 mm, širine 5,1 mm i debljine 4,2 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera (56 film tableta) i Uputstvo za
lek.

Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvole:
ALVOGEN PHARMA D.O.O.
Pašnjačka bb, Plandište, Barice

Proizvođač:
PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED
Julia House, Themistokli Dervi 3, Nikozija, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Septembar, 2017.

Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski
recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:
Ipertazin, film tablete, 56 x (62,5 mg)

Broj prve dozvole: 515-01-03880-16-001 od 22.09.2017.

Ipertazin, film tablete, 56 x (125 mg)

Broj prve dozvole: 515-01-03881-16-001 od 22.09.2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja kapaciteta za obavljanje fizičkih aktivnosti i
drugih simptoma, kod pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana kod:

Primarne (idiopatske i nasledne) plućne arterijske hipertenzije
Plućne arterijske hipertenzije kao posledice sklerodermije, bez značajne intersticijalne bolesti pluća
Plućne arterijske hipertenzije udružene sa kongenitalnim sistemsko-pulmonalnim šantom i Eisenmenger-

ovom fiziologijom

Takođe, pokazano je da je došlo do određenih poboljšanja i kod pacijenata sa plućnom arterijskom
hipertenzijom SZO funkcionalne klase II (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika
leka).

Lek Ipertazin je takođe indikovan za smanjenje broja novih ulkusa na prstima kod pacijenata sa sistemskom
sklerozom i aktivnim ulkusima na prstima (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika
leka).

Doziranje i način primene

Način primene
Tablete treba uzimati oralno ujutru i uveče, sa hranom ili bez nje. Film tablete potrebno je progutati sa
vodom.

Doziranje

Plućna arterijska hipertenzija

Lečenje treba da započne, i da ga prati, isključivo lekar koji ima iskustva u lečenju plućne arterijske
hipertenzije.

Odrasli
Kod odraslih pacijenata, lečenje lekom Ipertazin treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4
nedelje, a zatim povećati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke treba
primeniti i pri ponovnom uvođenju leka Ipertazin nakon prekida terapije (videti odeljak Posebna upozorenja
i mere opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji pokazali su da su koncentracije bosentana u plazmi kod
dece sa PAH-om uzrasta od 1 - 15 godina bile u proseku niže nego kod odraslih pacijenata i nije dolazilo do
njihovog povećanja sa povećanjem doze leka Ipertazin iznad 2 mg/kg telesne mase, ili povećanjem
učestalosti doziranja sa dva na tri puta dnevno (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka
karakteristika leka). Povećanje doze ili učestalosti doziranja verovatno neće dovesti do dodatne kliničke
koristi.

Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, kada se koristi kod dece sa PAH-om uzrasta 1 godine i starije,
preporučena početna i doza održavanja je 2 mg/kg telesne mase, ujutru i uveče.

Kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom (PPHN – persistant pulmonary hypertension of
newborn), nije se pokazala korist primene bosentana u standardnom lečenju. Nije moguće dati preporuke o
doziranju (videti odeljke Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka i Farmakokinetički podaci
Sažetka karakteristika leka).

Postupak u slučaju pogoršanja PAH

U slučaju pogoršanja kliničke slike (npr. smanjenje pređenog puta u 6-minutnom testu hoda za najmanje
10% u poređenju sa merenjima pre lečenja) uprkos lečenju lekom Ipertazin tokom najmanje 8 nedelja
(ciljnom dozom tokom najmanje 4 nedelje), treba razmotriti alternativnu terapiju. Međutim, kod pojedinih
pacijenata kod kojih nije došlo do poboljšanja posle 8 nedelja lečenja, odgovor na terapiju može se još uvek
javiti posle dodatnih 4 do 8 nedelja lečenja.

U slučaju kasnijeg pogoršanja kliničke slike uprkos primeni leka Ipertazin (tj. posle nekoliko meseci
lečenja), terapiju treba ponovo razmotriti. Kod pojedinih pacijenata koji nisu odgovorili na dozu od 125 mg
leka Ipertazin dva puta dnevno, može doći do blagog poboljšanja fizičkih sposobnosti kada se doza poveća
na 250 mg dva puta dnevno. Međutim, treba izvršiti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika, uzimajući u
obzir da je toksično delovanje na jetru dozno-zavisno (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka i Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Prekid lečenja

Nema dovoljno podataka o posledicama naglog prekida primene leka Ipertazin kod pacijenata sa plućnom
aterijskom hipertenzijom. Nema ni dokaza o akutnom pogoršanju bolesti (rebound efektu). Međutim, kako bi
se izbeglo moguće pogoršanje bolesti zbog potencijalnog rebound efekta, treba razmotriti postepeno

smanjivanje doze leka (prepoloviti dozu tokom 3 do 7 dana). Preporučuje se intenzivno praćenje pacijenata
za vreme obustavljanja terapije.

Kada se donese odluka o povlačenju leka Ipertazin iz terapije, to treba uraditi postepeno, uz uvođenje
alternativne terapije.

Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusima na prstima
Lečenje treba da započne i prati samo lekar sa iskustvom u lečenju sistemske skleroze.

Odrasli
Lečenje lekom Ipertazin treba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje i zatim povećati
dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke važe i pri ponovnom uvođenju leka
Ipertazin nakon prekida lečenja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Iskustvo iz kontrolisanih kliničkih studija u ovoj indikaciji ograničeno je na 6 meseci (videti odeljak
Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Treba redovno proveravati odgovor pacijenta na terapiju kao i potrebu za nastavkom terapije. Treba pažljivo
proceniti odnos koristi i rizika, s obzirom na to da je bosentan toksičan za jetru (videti odeljke Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Pedijatrijska populacija
Ne postoje podaci o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata mlađih od 18 godina. Farmakokinetički podaci
za lek Ipertazin kod male dece sa ovom bolešću nisu dostupni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lek Ipertazin je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije jetre (videti
odeljke Kontraindikacije, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci
Sažetka karakteristika leka). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasa A) (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika
leka).

Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.

Dopunska napomena
Na tržištu Republike Srbije nije dostupna formulacija i jačina leka namenjena za primenu kod dece,
pacijenata male telesne mase i onih koji teško gutaju film tablete.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista

pomoćnih supstanci.

Umerena do teška insuficijencija jetre, tj. Child-Pugh klasa B ili C (videti odeljak Farmakokinetički

podaci Sažetka karakteristika leka).

Početne vrednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin

aminotransferaze (ALT), 3 ili više puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of
normal, ULN; videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena ciklosporina A (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste

interakcija).

Trudnoća (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Plodnost, trudnoća i

dojenje).

Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (videti odeljke Posebna

upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i
Plodnost, trudnoća i dojenje).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Efikasnost leka Ipertazin nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom.
Prelazak na terapiju koja se preporučuje u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) bi trebalo razmotriti ako se
kliničko stanje pogorša (videti odeljak Doziranje i način primene).

Odnos koristi i rizika za bosentan nije utvrđen kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom SZO
funkcionalne klase I.

Terapiju lekom Ipertazin treba započeti jedino ako je sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mm Hg.
Nije pokazano da lek Ipertazin ima koristan efekat na izlečenje postojećih ulkusa na prstima.

Funkcija jetre

Povećanja vrednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena
sa primenom bosentana su dozno-zavisna. Promene vrednosti enzima jetre obično se javljaju u prvih 26
nedelja lečenja, ali se takođe mogu javiti i kasnije u toku lečenja (videti odeljak Neželjena dejstva).
Povećanje vrednosti enzima jetre delimično može biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije
žučnih soli iz hepatocita, kao i drugim, još neutvrđenim mehanizmima poremećaja funkcije jetre. Nije
isključen ni imunološki mehanizam niti nakupljanje bosentana u hepatocitima koje dovodi do citolize sa
potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik od disfunkcije jetre može takođe biti povećan kada se lekovi
koji su inhibitori pumpe za izlučivanje žučnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A (videti
odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), primenjuju istovremeno
sa bosentanom, ali su o ovome dostupni ograničeni podaci.

Vrednosti aminotransferaza jetre moraju biti izmereni pre početka lečenja i kasnije u mesečnim
intervalima za vreme trajanja lečenja lekom Ipertazin. Pored toga, vrednosti aminotransferaza jetre
moraju biti izmereni 2 nedelje posle bilo kog povećanja doze.

Preporuke u slučaju povećanja vrednosti ALT/AST

ALT/AST nivoi

Preporuke za lečenje i praćenje

> 3 i ≤ 5 x ULN

Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom za jetru; ako je potvrđen, odluka o
nastavku lečenja lekom Ipertazin, verovatno uz smanjenu dozu, ili prekidu primene leka
Ipertazin (videti odeljak Doziranje i način primene) treba da se donese na individualnoj
osnovi. Praćenje vrednosti aminotransferaza treba da se nastavi najmanje svake 2
nedelje. Ako se vrednosti aminotransferaza vrate na vrednosti pre lečenja, treba
razmotriti nastavak ili ponovno uvođenje leka Ipertazin u skladu sa uslovima opisanim
u nastavku.

> 5 i ≤ 8 x ULN

Rezultat treba da bude potvrđen drugim testom za jetru: ako je potvrđen, lečenje treba
da se zaustavi i vrednosti aminotransferaza prate najmanje svake 2 nedelje. Ako se
vrednosti aminotransferaza vrate na vrednosti pre lečenja, treba razmotriti ponovno
uvođenje leka Ipertazin u skladu sa uslovima opisanim u nastavku.

> 8 x ULN

Lečenje se mora prekinuti i ponovno uvođenje leka Ipertazin ne treba razmatrati

U slučaju udruženih kliničkih simptoma oštećenja jetre, tj. mučnine, povraćanja, groznice, abdominalnog
bola, žutice, neuobičajene letargije ili iscrpljenosti, sindroma sličnog gripu (artralgije, mialgije, groznice),
lečenje se mora prekinuti i ponovno uvođenje leka Ipertazin ne treba razmatrati.
Ponovno uvođenje terapije
Ponovno uvođenje lečenja lekom Ipertazin treba da bude razmotreno jedino ako potencijalne koristi od lečenja
lekom Ipertazin prevaziđu potencijalne rizike i kada su vrednosti aminotransferaza jetre u okviru vrednosti pre

lečenja. Savet hepatologa se preporučuje. Ponovno uvođenje mora pratiti smernice opisano u odeljku
Doziranje i način primene. Vrednosti aminotransferaza moraju zatim biti proveravane unutar 3 dana
posle ponovnog uvođenja, zatim ponovo posle sledeće 2 nedelje, a zatim u skladu sa preporukama gore
navedenim.

ULN = Upper Limit of Normal (gornja granica normalne vrednosti)

Koncentracija hemoglobina

Lečenje bosentanom je bilo udruženo sa dozno-zavisnim smanjenjima koncentracije hemoglobina (videti
odeljak Neželjena dejstva). U placebom kontrolisanim studijama, smanjenja koncentracije hemoglobina
povezana sa bosentanom nisu bila progresivna, i stabilizovala su se posle 4-12 nedelja lečenja. Preporučuje
se proveravanje koncentracije hemoglobina pre početka lečenja, svakog meseca za vreme prva 4 meseca i
zatim kvartalno. Ako se javi klinički značajno smanjenje u koncentraciji hemoglobina, dalja procena i
ispitivanje trebaju biti preduzeti da se odredi uzrok i potreba za specifičnim lečenjem. U postmarketinškom
periodu, bili su prijavljeni slučajevi anemije koji su zahtevali transfuziju eritrocita (videti odeljak Neželjena
dejstva).

Žene u reproduktivnom periodu

Pošto lek Ipertazin može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim, a uzimajući u obzir rizik da se plućna
arterijska hipertenzija pogoršava u trudnoći, kao i teratogene efekte primećene kod životinja:

Lečenje lekom Ipertazin ne sme biti započeto kod žena u reproduktivnom periodu osim ako ne

praktikuju upotrebu pouzdane kontracepcije i rezultat testa na trudnoću pre početka lečenja je
negativan

Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina metoda kontracepcije tokom lečenja lekom Ipertazin
Mesečni testovi na trudnoću se preporučuju tokom lečenja radi ranog otkrivanja trudnoće

Za više informacija, videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Plodnost,
trudnoća i dojenje.

Okluzivna bolest plućnih vena

Slučajevi plućnog edema su bili prijavljeni sa vazodilatatorima (uglavnom prostaciklinima) kada su se
koristili kod pacijenata sa okluzivnom bolešću plućnih vena. Zato, ukoliko se znakovi plućnog edema jave
kada se lek Ipertazin primenjuje kod pacijenata sa PAH-om, mogućnost udružene okluzivne bolesti vena
treba razmotriti. U postmarketinškom periodu bile su retke prijave plućnog edema kod pacijenata lečenih
bosentanom, kod kojih je postojala sumnja na dijagnozu okluzivne bolesti plućnih vena.

Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom insuficijencijom leve komore

Nije sprovedena specifična studija kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom i istovremenom disfunkcijom
leve komore. Međutim, 1611 pacijenata (804 pacijenta lečenih bosentanom i 807 pacijenata koji su dobijali
placebo) sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (Chronic Heart Failure, CHF) je bilo na terapiji u
prosečnom trajanju od 1,5 godine u placebom kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302 [ENABLE-
1&2]). U ovoj studiji bila je povećana incidencija hospitalizacije zbog CHF za vreme prvih 4-8 nedelja
lečenja bosentanom, koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj studiji retencija tečnosti se
manifestovala ranim dobijanjem na težini, smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidencije
edema nogu. Na kraju ove studije, nije bilo razlike u ukupnim hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije
niti mortaliteta između pacijenata koji su dobijali bosentan i onih koji su dobijali placebo. Zbog toga je
preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju pojave znakova retencije tečnosti (npr. povećanje težine),
naročito ukoliko istovremeno imaju tešku sistolnu disfunkciju. Ako se ovo javi, preporučuje se početak

lečenja diureticima, ili se doza postojećih diuretika treba povećati. Lečenje diureticima treba da bude
razmotreno kod pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti pre početka lečenja lekom Ipertazin.

Plućna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom

Postoji ograničeno iskustvo kliničkih studija sa upotrebom leka Ipertazin kod pacijenata sa PAH-om
udruženim sa HIV infekcijom, na terapiji antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak Farmakodinamski
podaci Sažetka karakteristika leka). Studija interakcije između bosentana i kombinacije lopinavira +
ritonavira kod zdravih ispitanika pokazala je povećane koncentracije bosentana u plazmi sa najvišim nivoom
u toku prva 4 dana lečenja (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Kada se
započinje lečenje lekom Ipertazin kod pacijenata kojima su propisani inhibitori proteaze sa pojačivačem
ritonavirom, pacijentovu podnošljivost leka Ipertazin potrebno je pratiti sa posebnom pažnjom na početku
faze uvođenja, zbog rizika od hipotenzije i testova funkcije jetre. Povećani dugoročni rizik od
hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih događaja ne može se isključiti kada se bosentan koristi u
kombinaciji sa antiretrovirusnim lekovima. Zbog potencijala za interakcije koje su vezane za indukcioni
efekat bosentana na CYP450 (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), koji
može uticati na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente treba takođe pažljivo pratiti u pogledu
njihove HIV infekcije.

Plućna hipertenzija kao posledica hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP)
Bezbednost i podnošljivost bosentana ispitana je u istraživačkoj, nekontrolisanoj 12-nedeljnoj studiji kod 11
pacijenata sa plućnom hipertenzijom kao posledicom teške HOPB (faza III prema klasifikaciji GOLD).
Uočeno je povećanje minutnog protoka respiratornih gasova i smanjenje zasićenosti kiseonikom, a najčešći
neželjeni događaj bio je dispnea, koja je nestala prekidom terapije bosentanom.

Istovremena primena sa drugim lekovima
Istovremena primena leka Ipertazin i ciklosporina A je kontraindikovana (videti odeljke Kontraindikacije i
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Istovremena primena leka Ipertazin sa glibenklamidom, flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za
više pojedinosti videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Istovremenu primenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 sa lekom Ipertazin treba izbegavati (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takođe sugerišu
indukciju CYP2C19. Posledično, koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće
smanjene kada se primene istovremeno sa bosentanom. Mogućnost izmene efikasnosti lekova koji se
metabolišu ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih lekova može da iziskuje prilagođavanje nakon
uvođenja, promene doze ili prekida istovremenog lečenja lekom Ipertazin.

Bosentan se metaboliše preko CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima može povećati koncentraciju
bosentana u plazmi (videti ketokonazol). Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije bio
ispitan. Kombinaciju treba primeniti sa oprezom.

Flukonazol i drugi inhibitori CYP2C9 i CYP3A4: Istovremena primena sa flukonazolom, koji inhibira
uglavnom CYP2C9, ali do određenog stepena i CYP3A4, može voditi velikom povećanju koncentracije
bosentana u plazmi. Kombinovanje se ne preporučuje. Iz istog razloga se ne preporučuje ni istovremena
primena jakog CYP3A4 inhibitora (kao što je ketokonazol, itrakonazol ili ritonavir) kao i CYP2C9 inhibitora
(kao što je vorikonazol) sa bosentanom.

Ciklosporin A: istovremena primena leka Ipertazin i ciklosporina A (inhibitora kalcineurina) je
kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije). Kod istovremene primene, početne koncentracije
bosentana bile su približno 30 puta veće od onih izmerenih samo sa bosentanom. U stanju ravnoteže,
koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta veće nego samo sa bosentanom. Mehanizam ove
interakcije je najverovatnije inhibicija preuzimanja bosentana u hepatocite, posredovanog transportnim

proteinima, koju prouzrokuje ciklosporin. Koncentracije ciklosporina A (CYP3A4 supstrata) u krvi smanjile
su se za približno 50%. Ovo je najverovatnije posledica indukcije CYP3A4 izazvane bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: istovremena primena takrolimusa ili sirolimusa sa bosentanom nije bila ispitana kod
ljudi, ali može dovesti do povećanja koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa istovremenom
primenom ciklosporina A. Takođe, bosentan može da smanji koncentracije takrolimusa i sirolimusa u
plazmi. Zbog toga, istovremena primena bosentana sa takrolimusom ili sirolimusom nije preporučljiva.
Pacijente kojima je potrebna ova kombinacija bi trebalo pažljivo pratiti zbog neželjenih događaja vezanih za
bosentan i zbog koncentracije takrolimusa ili sirolimusa u krvi.

Glibenklamid: istovremena primena bosentana od 125 mg dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je
koncentracije glibenklamida (CYP3A4 supstrata) u plazmi za 40%, sa snažnim značajnim smanjenjem
hipoglikemijskog efekta. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takođe smanjene za 29%. Pored toga,
povećana incidencija povišenih vrednosti aminotransferaza je bila primećena kod pacijenata koji su primali
istovremenu terapiju. I glibenklamid i bosentan inhibiraju pumpu za izlučivanje žučnih soli, što može da
objasni povišene vrednosti aminotransferaza. Ova kombinacija ne treba da se primenjuje. Nema dostupnih
podataka o lek-lek interakcijama sa drugim derivatima sulfoniluree.

Rifampicin: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa rifampicinom, jakim induktorom
CYP2C9 i CYP3A4, kod 9 zdravih ispitanika tokom 7 dana, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za
58%, i ovo smanjenje je moglo dostići skoro 90% u pojedinom slučaju. Kao rezultat, značajno smanjenje
efekta bosentana se očekuje kada se primeni istovremeno sa rifampicinom. Istovremena upotreba rifampicina
i bosentana se ne preporučuje. Podaci za druge CYP3A4 induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
i kantarion su nedostupni, ali njihova istovremena primena se očekuje da vodi smanjenju sistemske
izloženosti bosentanu. Klinički značajno smanjenje efikasnosti se ne može isključiti.

Lopinavir + ritonavir (i drugi inhibitori proteaze pojačani ritonavirom): istovremena primena 125 mg
bosentana dva puta dnevno sa 400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno, tokom 9,5 dana kod
zdravih dobrovoljaca, dala je početne koncentracije bosentana u plazmi koje su bile približno 48 puta više od
onih izmerenih nakon primene samo bosentana. Devetog dana, koncentracije bosentana u plazmi bile su
približno 5 puta više nego pri primeni samo bosentana. Inhibicija preuzimanja u hepatocite, posredovanog
transportnim proteinima, i inhibicija CYP 3A4, izazvane ritonavirom, koje smanjuju klirens bosentana, po
svemu sudeći su uzroci ove interakcije. Pri istovremenoj primeni sa lopinavirom i ritonavirom ili sa drugim
inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom, potrebno je da se prati podnošljivost leka Ipertazin.

Posle istovremene primene bosentana tokom 9,5 dana, izloženosti lopinaviru i ritonaviru u plazmi su se
smanjile na nivo koji nije bio klinički značajan (za približno 14%, odnosno 17%). Međutim, puna indukcija
od strane bosentana možda nije bila dostignuta, te dalje smanjenje inhibitora proteaze nije moguće isključiti.
Preporučuje se odgovarajuće praćenje terapije HIV infekcije. Slični efekti se mogu očekivati sa drugim
inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka).

Drugi antiretrovirusni lekovi: nema specifične preporuke za druge dostupne antiretrovirusne lekove zbog
nedostatka podataka. Zbog značajne hepatoksičnosti nevirapina koja se može udružiti sa toksičnim dejstvima
bosentana na jetru, ova kombinacija se ne preporučuje.

Hormonski kontraceptivi: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 7 dana sa
pojedinačnom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrži noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 mikrograma
smanjila je PIK noretisterona i etinilestradiola za 14%, odnosno 31%. Ipak, smanjenja izloženosti su bila čak
do 56%, odnosno 66%, po pojedinačom ispitaniku. Zbog toga se kontraceptivi bazirani samo na hormonima,
bez obzira na način primene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni oblici), ne smatraju
pouzdanom metodom kontracepcije (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i
Plodnost, trudnoća i dojenje).

Varfarin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6 dana smanjila je koncentracije u
plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko
iskustvo istovremene primene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom

nije pokazalo klinički značajne promene u vrednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl.
International Normalized Ratio, INR) ili dozi varfarina (između početne i krajnje vrednosti u kliničkim
studijama). Pored toga, učestalost promena u dozi varfarina za vreme studija zbog promena u INR ili zbog
neželjenih događaja bila je slična između pacijenata tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno
prilagođavanje doze varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primene bosentana, ali intenzivno
praćenje INR-a je preporučljivo, naročito u početku lečenja bosentanom i kod povećanja doze.

Simvastatin: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je
koncentracije u plazmi simvastatina (CYP3A4 supstrat), i njegovog aktivnog β-hidroksi kiselog metabolita
za 34%, odnosno 46%. Istovremena primena simvastatina nije uticala na koncentracije bosentana u plazmi.
Praćenje nivoa holesterola i naknadno prilagođavanje doziranja treba razmotriti.

Ketokonazol: istovremena primena 62,5 mg bosentana dva puta dnevno sa ketokonazolom, jakim
inhibitorom CYP3A4, tokom 6 dana, povećala je koncentracije bosentana u plazmi približno 2 puta. Nije
bilo neophodno prilagođavanje doze bosentana. Mada nije pokazano kroz in vivo studije, slična povećanja
koncentracija bosentana u plazmi se očekuju sa drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol
ili ritonavir). Ipak, kada se kombinuje sa CYP3A4 inhibitorom, kod pacijenata koji su slabi metabolizeri
CYP2C9, postoji rizik od povećanja koncentracija bosentana u plazmi što može biti jačeg intenziteta i time
voditi jačim štetnim događajima.

Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356, (BREATHE-3)) u kojoj je 10
pedijatrijskih pacijenata primalo kombinaciju bosentana i epoprostenola ukazuju da su posle primene obe,
pojedinačne i ponovljene doze, Cmax i PIK vrednosti bosentana bile slične kod pacijenata sa ili bez
kontinuirane infuzije epoprosterona (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Sildenafil: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno (stanje ravnoteže) sa 80 mg sildenafila
tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovelo je do smanjenja PIK-a
sildenafila za 63% i povećanja PIK bosentana za 50%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene.

Digoksin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno sa digoksinom, tokom 7 dana, smanjila
je PIK, Cmax i Cmin digoksina za 12%, 9%, odnosno 23%. Mehanizam interakcije bi mogla da bude
indukcija P-glikoproteina. Za ovu interakciju je malo verovatno da je klinički značajna.

Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovođene samo kod odraslih.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, videti odeljak
Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Ne postoje pouzdani podaci o upotrebi
bosentana kod trudnica. Potencijalni rizik za ljude je još uvek nepoznat. Lek Ipertazin je kontraindikovan
tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije).

Upotreba kod žena u reproduktivnom periodu
Pre početka lečenja lekom Ipertazin kod žena u reproduktivnom periodu, potrebno je proveriti da nisu trudne,
dati im odgovarajući savet o pouzdanim metodama kontracepcije, i započeti pouzdanu kontracepciju.
Pacijenti i lekari koji propisuju lek moraju biti svesni da zbog potencijalnih farmakokinetičkih interakcija,
lek Ipertazin može učiniti hormonske kontraceptive neefikasnim (videti odeljak Interakcije sa drugim
lekovima i druge vrste interakcija). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smeju da koriste
hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione, transdermalne ili implantabilne oblike) kao jedinu
metodu kontracepcije već moraju koristiti dodatnu ili alternativnu pouzdanu metodu kontracepcije. Ako
postoji bilo kakva sumnja o tome koji kontraceptiv treba savetovati pojedinačnom pacijentu, preporučuje se
konsultacija sa ginekologom. Zbog mogućeg izostanka efekta hormonske kontracepcije za vreme lečenja
lekom Ipertazin, i takođe imajući u vidu rizik da se plućna hipertenzija teško pogoršava sa trudnoćom,

mesečni testovi trudnoće za vreme lečenja lekom Ipertazin se preporučuju kako bi omogućili rano otkrivanje
trudnoće.

Dojenje
Nije poznato da li se bosentan izlučuje u humano mleko. Ne preporučuje se dojenje tokom terapije lekom
Ipertazin.

Fertilitet
Studije na životinjama su pokazale efekat na testise (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka
Sažetka karakteristika leka). U studiji u kojoj se proučavao uticaj bosentana na funkciju testisa kod
muškaraca sa PAH, 8 od 24 pacijenta je imalo smanjenu koncentraciju spermatozoida u odnosu na početne
vrednosti za najmanje 42%, nakon 3 ili 6 meseci lečenja bosentanom. Na osnovu ovih podataka i
prekliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost da bosentan može imati štetan uticaj na
spermatogenezu kod muškaraca. Kod dece muškog pola takođe ne može da se isključi dugoročan uticaj na
plodnost nakon lečenja bosentanom.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene specifične studije za procenu direktnog uticaja leka Ipertazin na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lek Ipertazin može izazvati hipotenziju sa simptomima
vrtoglavice, zamagljenog vida ili sinkope što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama.

Neželjena dejstva

U 20 placebom kontrolisanih studija, sprovedenih kod različitih terapijskih indikacija, ukupno 2486
pacijenata je lečeno bosentanom u dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacijenata je primalo
placebo. Prosečno trajanje lečenja je bilo 45 nedelja. Neželjene reakcije na lek su definisane kao događaji
koji su se javili kod najmanje 1% pacijenata koji su primali bosentan i sa učestalošću od najmanje 0,5%
većom nego kod onih koji su primali placebo. Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (11,5%),
edem/zadržavanje tečnosti (13,2%), abnormalni nalazi funkcije jetre (10,9%) i anemija/smanjenje
koncentracije hemoglobina (9,9%).

Lečenje bosentanom bilo je udruženo sa dozno-zavisnim povećanjima vrednosti aminotransferaza jetre i
smanjenjima koncentracije hemoglobina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka).

Neželjene reakcije primećene u 20 placebom kontrolisanih studija i postmarektinškom iskustvu sa
bosentanom poređane su prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100
i <1/10); povremene (≥1/1000 i < 1/100); retke (≥1/10000 i <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznate
učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti.
Nema klinički značajnih razlika u neželjenim reakcijama primećenim između ukupnog zbira podataka i
odobrenih indikacija.

Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjena reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Česte

Anemija, smanjenje koncentracije
hemoglobina, (videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka)

Nepoznate
učestalosti

Anemija ili smanjenje koncentracije
hemoglobina koje zahteva transfuziju
eritrocita

Povremena

Trombocitopenija

Povremene

Neutropenija, leukopenija

Poremećaji imunskog sistema

Česte

Reakcije preosetljivosti (uključujući
dermatitis, pruritus i osip)

Retke

Anafilaksa i/ili angioedem

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta

Glavobolja

Česta

Sinkopa

1, 4

Poremećaji oka

Nepoznate

Zamagljen vid

Kardiološki poremećaji

Česta

Palpitacije

1, 4

Vaskularni poremećaji

Česta

Crvenilo uz osećaj vrućine

Česta

Hipotenzija

1, 4

Respiratorni, torakalni i medijastinalni
poremećaji

Česta

Nazalna kongestija

Gastrointestinalni poremećaji

Česte

Gastroezofagealna refluksna bolest
Dijareja

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma česte

Abnormalni nalaz funkcije jetre,
(videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka)

Povremene

Povišene vrednosti aminotransferaza
udružene sa hepatitisom (uključujući
moguće pogoršanje postojećeg
hepatitisa) i/ili žuticom

(videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka)

Retke

Ciroza jetre, insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta

Eritem

Opšti poremećaji i reakcije na mestu
primene

Veoma česte

Edem, zadržavanje tečnosti

¹Podaci dobijeni iz postmarketinškog iskustva, učestalosti koje se baziraju na statističkom modelovanju

podataka iz placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja.
²Reakcije preosetljivosti prijavljene su kod 9,9% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,1% pacijenata
koji su primali placebo.

³Glavobolja je bila prijavljena kod 11,5% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,8% pacijenata koji su

primali placebo.

Ovi tipovi reakacije mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.

Edem ili zadržavanje tečnosti bili su prijavljeni kod 13,2% pacijenata koji su primali bonsentan i kod

10,9% pacijenata koji su primali placebo.

U postmarketinškom periodu, retki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre prijavljeni su nakon produžene terapije
lekom bosentan kod pacijenata sa višestrukim komorbiditetima i terapijama lekovima. Takođe je bilo i retkih
prijava insuficijencije jetre. Ovi slučajevi podržavaju veliku važnost striktnog pridržavanja mesečnog
rasporeda praćenja funkcije jetre za vreme terapije bosentanom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija

Nekontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata

Bezbednosni profil u prvoj nekontrolisanoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa film tabletom (BREATHE-3:
n = 19, medijana uzrasta 10 godina, [raspon 3 – 15 godina], otvoreno doziranje bosentan 2 mg/kg dva puta
dnevno; lečenje u trajanju od 12 nedelja) je bio sličan onom primećenom u pivotalnim studijama kod
odraslih pacijenata sa PAH-om. U BREATHE-3, najčešće neželjene reakcije bile su crvenilo (21%),
glavobolja i abnormalni nalaz funkcije jetre (svaki 16%).

Analiza objedinjenih podataka iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija sprovedenih kod pacijenata sa PAH-
om lečenih disperzibilnim tabletama bosentana od 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produžetak) je uključila
ukupno 100 dece na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan (n=33), 2 mg/kg tri puta na dan (n=31), ili
4 mg/kg dva puta na dan (n=36). Pri uključivanju u studiju, šest pacijenata je bilo uzrasta između 3 meseca i
1 godine, 15 dece je bilo uzrasta između 1 i 2 godine i 79 dece između 2 i 12 godina. Medijana vremena
trajanja terapije je bila 71,8 nedelja (raspon 0,4 – 258 nedelja).

Bezbednosni profil u ovoj analizi objedinjenih podataka nekontrolisanih pedijatrijskih studija je bio sličan
onom primećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH izuzev kod infekcija, koje su bile
češće prijavljene nego kod odraslih (69,0% u odnosu na 41,3%). Ova razlika u učestalosti infekcije može biti
delimično usled duže medijane vremena izloženosti pedijatrijske grupe (medijana 71,8 nedelja) u poređenju
sa grupom odraslih (medijana 17,4 nedelja). Najčešći neželjeni događaji su bili infekcije gornjeg
respiratornog trakta (25%), plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija (15%),
povraćanje (13%), bronhitis (10%), abdominalni bol (10%) i dijareja (10%). Nije bilo relevantne razlike u
učestalosti neželjenih događaja među pacijentima starijim i mlađim od 2 godine, međutim ovo je zasnovano
na samo 21 detetu mlađem od 2 godine, uključujući 6 pacijenata uzrasta od 3 meseca do 1 godine. Neželjeni
događaji poremećaja jetre i anemije/sniženja hemoglobin se javilo u 9% i 5% pacijenata.

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji, sprovedenoj na pacijentima sa PPHN-om (FUTURE-4),
ukupno 13 novorođenčadi je lečeno bosentanom u obliku disperzibilnih tableta dozom od 2 mg/kg dva puta
na dan (8 pacijenata je primalo placebo). Medijana trajanja lečenja bosentanom odnosno placebom, je bila
4,5 dana (raspon 0,5 – 10,0 dana) odnosno 4,0 dana (raspon 2,5 – 6,5 dana). Najčešći neželjeni događaji kod
pacijenata koji su primali bosentan i placebo su bili anemija ili smanjenje hemoglobina (kod 7 odnosno 2
pacijenta), generalizovani edem (kod 3 odnosno 0 pacijenata), i povraćanje (kod 2 odnosno 0 pacijenata).

Laboratorijske abnormalnosti

Abnormalnosti testa jetre

U ovom kliničkom programu, dozno-zavisna povećanja vrednosti aminotransferaza jetre su se generalno
javljala tokom prvih 26 nedelja lečenja, obično su se razvijala postepeno, i bila su uglavnom asimptomatska.
U postmarketinškom periodu su bili prijavljeni retki slučajevi ciroze jetre i insuficijencije jetre.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ova povećanja vrednosti aminotransferaza mogu da se
povuku spontano u nastavku lečenja sa održavajućom dozom leka bosentan ili nakon smanjenja doze, ali
prekid ili obustava mogu da budu neophodni (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka).

U 20 integrisanih placebom kontrolisanih studija, povećanja vrednosti aminotransferaza jetre ≥3 puta od
gornje granice normale (ULN) su primećena kod 11,2% pacijenata lečenih bosentanom u poređenju sa 2,4%
pacijenata koji su primali placebo. Povećanja do ≥ 8 x ULN primećena su kod 3,6% pacijenata lečenih
bosentanom i kod 0,4% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti aminotransferaza bila su udružena
sa povećanom koncentracijom bilirubina (≥ 2 x ULN) bez dokaza o bilijarnoj opstrukciji kod 0,2% (5
pacijenata) na bosentanu i kod 0,3% (6 pacijenata) na placebu.

U analizi objedinjenih podataka 100 pacijenata sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE

1/2 i FUTURE 3/produžetak, zabeleženo je povišenje vrednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN kod 2%

pacijenata.
U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novorođenčadi sa PPHN koji su bili na terapiji bosentanom 2
mg/kg dva puta na dan, tokom manje od 10 dana (raspon 0,5 – 10,0 dana) nije bilo slučajeva povišenja
vrednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN tokom terapije, ali jedan slučaj hepatitisa se pojavio 3 dana
nakon završetka terapije bosentanom.

Hemoglobin

Smanjenje koncentracije hemoglobina do ispod 10 g/dL u odnosu na osnovnu vrednost prijavljeno je kod
8,0% pacijenata lečenih bosentanom i kod 3,9% pacijenata lečenih placebom (videti odeljak Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U analizi objedinjenih podataka 100 dece sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 I
FUTURE 3/produžetak, smanjenje koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrednosti na manje od
10 g/dL je prijavljeno kod 10,0% pacijenata. Nije bilo smanjenja vrednosti ispod 8 g/dL.

U FUTURE-4 studiji, 6 od 13 novorođenčadi sa PPHN, na terapiji bosentanom, je imalo sniženje
koncentracije hemoglobina sa vrednosti koje su bile u granicama normale na početku lečenja do vrednosti
ispod donjih granica normale tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Bosentan je bio primenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih ispitanika i do 2000 mg/dan tokom 2
meseca kod pacijenata sa bolešću različitom od plućne hipertenzije. Najčešća neželjena reakcija bila je
glavobolja blagog do umerenog intenziteta.

Teško predoziranje može dovesti do pomenute hipotenzije zahtevajući aktivnu kardiovaskularnu podršku. U
postmarketinškom periodu prijavljen je jedan slučaj predoziranja sa 10000 mg bosentana uzetog od strane
adolescentnog pacijenta muškog pola. Imao je simptome mučnine, povraćanja, hipotenzije, vrtoglavice,
znojenja i zamagljen vid. U potpunosti se oporavio u roku od 24 sata uz podršku krvnog pritiska.
Napomena: bosentan se ne uklanja dijalizom.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro:
Skrob, preželatinizovan, kukuruzni
Povidon K30
Natrijum-skrobglikolat tip A
Magnezijum-stearat (E572)

Film obloga:
Hipromeloza (E464)
Titan-dioksid (E171)
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
Triacetin (E1518)

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

36 meseci

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera (56 film tableta) i Uputstvo za
lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.