KEYTRUDA 25mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA LEK

KEYTRUDA

, 25 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

pembrolizumab

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih

informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene reakcije koja se kod Vas
javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija, pogledajte informacije na kraju odeljka 4.

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Važno je da sačuvate Karticu sa upozorenjima za vreme Vašeg lečenja.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru. Ovo uključuje i bilo koje
neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek KEYTRUDA i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što primite lek KEYTRUDA
3. Kako se primenjuje lek KEYTRUDA
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek KEYTRUDA
6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek KEYTRUDA i čemu je namenjen

Lek KEYTRUDA sadrži aktivnu supstancu pembrolizumab, koji je monoklonsko antitelo. KEYTRUDA
deluje tako da pomaže Vašem imunološkom sistemu u borbi protiv raka.

KEYTRUDA se koristi kod odraslih osoba za lečenje:

jedne vrste raka kože koji se zove melanom

jedne vrste raka pluća koji se zove nesitnoćelijski karcinom pluća.

Pacijentima se lek KEYTRUDA daje kada im se rak proširio ili ne može da se ukloni hirurškim zahvatom.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek KEYTRUDA

Lek KEYTRUDA ne smete primati:
-

ako ste alergični (preosetljivi) na pembrolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka
(navedene u odeljku 6). Obratite se svom lekaru ukoliko niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza
Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek KEYTRUDA.

Pre nego što primite lek KEYTRUDA, recite svom lekaru ako:
-

imate autoimunsku bolest (stanje u kojem telo napada vlastite ćelije)

imate zapaljenje pluća ili zapaljenje plućnog tkiva (koja se naziva pneumonitis)

ste ranije primali ipilimumab, drugi lek za lečenje melanoma, i imali ozbiljna neželjena dejstva zbog
tog leka

ste imali alergijsku reakciju na druga lečenja monoklonskim antitelima

imate ili ste imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV)

imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije
(AIDS-SIDA)

imate oštećenje jetre ili Vam je jetra presađena

imate oštećenje bubrega ili Vam je bubreg presađen

Tokom lečenja lekom KEYTRUDA možete imati neka ozbiljna neželjena dejstva.
Ako imate bilo koje od navedenih stanja, odmah pozovite ili posetite svog lekara. Vaš lekar Vam može dati
druge lekove kako bi se sprečile teže komplikacije i smanjili simptomi. Vaš lekar može odložiti sledeću dozu
leka KEYTRUDA ili prekinuti Vaše lečenje lekom KEYTRUDA.

zapaljenje plućnog tkiva, koje može da uključuje nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili kašalj

zapaljenje creva, koje može da uključuje proliv ili učestalije pražnjenje creva nego inače, crne,
katranaste i lepljive stolice ili stolice koje sadrže krv ili sluz, jake bolove u stomaku ili osetljivost
stomaka na dodir, mučninu, povraćanje

zapaljenje jetre, koje može da uključuje mučninu ili povraćanje, smanjen osećaj gladi, bol sa desne
strane stomaka, žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu mokraću ili povećanu sklonost ka krvarenju
ili nastanku modrica

zapaljenje bubrega, koje može da uključuje promene u količini ili boji mokraće

zapaljenje žlezda koje luče hormone (posebno štitaste žlezde, hipofize i nadbubrežnih žlezda), koje
može da uključuje ubrzane otkucaje srca, gubitak telesne mase, pojačano znojenje, povećanje telesne
mase, gubitak kose, osećaj hladnoće, zatvor, dublji glas, bolove u mišićima, vrtoglavicu ili nesvesticu,
glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajenu glavobolju

šećernu bolest tipa 1, koja može da uključuje osećaj gladi ili žeđi jači nego obično, učestaliju potrebu
za mokrenjem ili gubitak telesne mase

zapaljenje očiju, koje može da uključuje promene vida

zapaljenje mišića, koje može da uključuje bol ili slabost u mišićima

zapaljenje gušterače (pankreasa), koja može da uključuje bol u stomaku, mučninu i povraćanje

zapaljenje kože, koja može da uključuje osip

reakcije na infuziju, koje mogu da uključuje nedostatak vazduha, svrab ili osip, vrtoglavicu ili
povišenu telesnu temperaturu (groznicu).

Deca i adolescenti
Lek KEYTRUDA se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i KEYTRUDA
Obavestite svog lekara:
-

Ako uzimate druge lekove koji slabe Vaš imunološki sistem. Primeri mogu da uključuju
kortikosteroide, poput prednizona. Ovi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka KEYTRUDA. Međutim,
jednom kad počnete lečenje sa lekom KEYTRUDA Vaš lekar može da Vam da kortikosteroide kako
bi se smanjila neželjena dejstva koja možete da imate uz lek KEYTRUDA.

Ako uzimate, donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje
Trudnoća
-

Ne smete da primate lek KEYTRUDA ako ste trudni, osim ako Vam to izričito preporuči Vaš lekar.

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obavestite o tome svog lekara.

KEYTRUDA može da naškodi nerođenom detetu ili da uzrokuje njegovu smrt.

Ako ste žena koja može da zatrudni, morate koristiti odgovarajuću metodu kontrole začeća tokom
lečenja lekom KEYTRUDA i još najmanje 4 meseca nakon primanja poslednje doze.

Dojenje
-

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara.

Nemojte da dojite dok primate lek KEYTRUDA.

Nije poznato da li se lek KEYTRUDA izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama nakon što primite lek KEYTRUDA, osim ako ste
potpuno sigurni da se osećate dobro. Osećaj umora ili slabosti je veoma često neželjeno dejstvo leka
KEYTRUDA. To može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

3. Kako se primenjuje lek KEYTRUDA

Lek KEYTRUDA primaćete u bolnici ili klinici, pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju raka.
-

Lekar će Vam davati lek KEYTRUDA infuzijom u venu (intravenski, i.v.) tokom približno 30 minuta,
svake 3 nedelje.

Vaš lekar će odlučiti koliko ciklusa lečenja treba da primite.

Preporučena doza je:

200 mg pembrolizumaba ako imate nesitnoćelijski karcinom pluća, koji prethodno nije lečen
hemioterapijom.

2 mg pembrolizumaba po kilogramu Vaše telesne mase ako imate melanom ili ako imate
nesitnoćelijski karcinom pluća. koji je prethodno lečen hemioterapijom.

Ako ste zaboravili da primite lek KEYTRUDA
-

Odmah pozovite lekara kako biste dogovorili novi termin.

Veoma je važno da ne propustite da primite dozu ovog leka.

Ako naglo prestanete da primate lek KEYTRUDA
Prekid lečenja mogao bi da zaustavi dejstvo ovog leka. Nemojte da prekinete lečenje lekom KEYTRUDA
ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom.
Ako imate dodatnih pitanja o svom lečenju, obratite se svom lekaru.

Ove podatke ćete takođe naći u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš lekar. Važno je
da sačuvate tu Karticu sa upozorenjima i pokažete je svom partneru ili negovatelju.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom lečenja lekom KEYTRUDA možete da imate neka ozbiljna neželjena dejstva. Videti odeljak 2.

U kliničkim ispitivanjima su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
-

proliv; mučnina

svrab; osip kože

bol u zglobovima

osećaj umora

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
-

smanjeni broj crvenih krvnih ćelija

problemi sa štitastom žlezdom; naleti vrućine

smanjen osećaj gladi

glavobolja; vrtoglavica; promena čula ukusa

zapaljenje pluća; nedostatak vazduha; kašalj

zapaljenje creva; suva usta

suvo oko

bol u stomaku; zatvor; povraćanje

izdignut crveni kožni osip, ponekad praćen mehurićima; gubitak boje na nekim delovima kože; suva
koža koja svrbi;

bol i osetljivost mišića; bol u mišićima i kostima; bol u rukama ili nogama; bol u zglobovima praćen
oticanjem

oticanje; neuobičajen umor ili slabost; drhtavica bolest nalik gripu; povišena telesna temperatura

povišene vrednosti enzima jetre u krvi; odstupanja u nalazima testova funkcije bubrega

reakcija povezana sa infuzijom ovog leka

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
-

smanjen broj belih krvnih ćelija (neutrofili, leukociti, limfociti i eozinofili); smanjen broj krvnih
pločica (povećana sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju)

zapaljenjea hipofize, žlezde smeštene na bazi mozga; smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode
nadbubrežne žlezde; zapaljenje štitaste žlezde

šećerna bolest tipa 1; smanjene koncentracije natrijuma, kalijuma i kalcijuma u krvi

poteškoće sa spavanjem

epileptični napadi; manjak energije; zapaljenje nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, žmarce ili
žareći bol u rukama i nogama

zapaljenje očiju; bol, nadraženost, svrab ili crvenilo oka; neugodna osetljivost na svetlost; mrlje u
vidnom polju

visok krvni pritisak

zapaljenje gušterače (pankreasa)

zapaljenje jetre

zadebljanje na koži, ponekad prekrivena ljuspicama; gubitak kose; zapaljenje kože; problemi sa kožom
nalik aknama; promene boje kose; kvržice, izrasline ili ranice na koži

zapaljenje ovojnice koja okružuje tetive

zapaljenje bubrega

povišene vrednosti amilaze, enzima koji razgrađuje skrob; povišene koncentracije kalcijuma u krvi

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):
-

zapaljenski odgovor usmeren protiv krvnih pločica ili crvenih krvnih ćelija

privremeno zapaljenje nerava koje uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta; stanje u kojem mišići
postaju slabi i lako se zamaraju

otvor na tankom crevu

crvene kvržice ispod kože, osetljive na dodir

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek KEYTRUDA

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek KEYTRUDA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon
,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili
na 25 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lek mora da se primeni odmah. Ne zamrzavati razblaženi rastvor.
Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne smeju da
budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj
temperaturi (ispod ili na 25 °C); preostalo vreme lek mora da se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ako se
bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se ugreju na sobnu
temperaturu.

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme da se čuva za kasniju ponovnu upotrebu. Neupotrebljeni lek ili
otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek KEYTRUDA

Aktivna supstanca je pembrolizumab.
Jedna bočica od 4 mL sadrži 100 mg pembrolizumaba.
Jedan mL koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Pomoćne supstance su L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; saharoza, polisorbat 80 i voda
za injekcije.

Kako izgleda lek KEYTRUDA i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

KEYTRUDA je bistar do blago opalescentan, bezbojan do slabo žut rastvor (pH 5,2 – 5,8).

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) zapremine 10 mL, sa sivim čepom od hlorbutilgume i flip-off
zatvaračem (aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem tamno plave boje).
Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole
MERCK SHARP & DOHME D.O.O.
Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač
SCHERING-PLOUGH LABO NV
Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Mart, 2017.

Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:
515-01-04388-16-001 od 27.03.2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili
metastatskog) melanoma kod odraslih.

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za prvu liniju terapije metastatskog nesitnoćelijskog
karcinoma pluća (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) kod odraslih pacijenata čiji tumori
eksprimiraju PD-L1 sa TPS ≥50% (engl. tumor proportion score - TPS), i koji nisu pozitivni na tumorske
mutacije gena EGFR ili ALK.

Lek KEYTRUDA, kao monoterapija, je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog
NSCLC kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 sa TPS ≥1% i koji su prethodno primili najmanje jedan
hemioterapijski protokol. Pacijenti pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK bi takođe trebalo da
prime ciljanu terapiju pre nego što prime lek KEYTRUDA.

Doziranje i način primene
Lečenje moraju da započnu i nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju kancera.

Testiranje na PD-L1 za pacijente sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC)
Izbor pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća za lečenje trebalo bi da se zasniva na tumorskoj
ekspresiji PD-L1 potvrđenoj validiranim testom (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka
karakteristika leka).

Doziranje
Lek KEYTRUDA treba primeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje.

Preporučena doza leka KEYTRUDA je

200 mg za NSCLC koji nije prethodno lečen hemioterapijom

2 mg/kg za NSCLC koji je prethodno lečen hemioterapijom ili za melanom

Pacijente treba lečiti lekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Primećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih
lezija unutar prvih nekoliko meseci, nakon čega je usledilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastavak
lečenja kod klinički stabilnih pacijenata koji pokazuju početne znake progresije bolesti, dok se progresija
bolesti ne potvrdi.

Odlaganje primene doze ili prekid lečenja (videti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka)

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje lečenja za lek KEYTRUDA

Imunološki uzrokovane
neželjene reakcije

Težina

Prilagođavanje lečenja

Pneumonitis

2. stepena

Odložiti*

3. ili 4. stepena, ili rekurentan
pneumonitis 2. stepena

Trajno prekinuti

Kolitis

2. ili 3. stepena

Odložiti*

4. stepena

Trajno prekinuti

Nefritis

2. stepena sa vrednostima kreatinina
>1,5 do ≤3 puta iznad gornje granice
normale (GGN)

Odložiti*

≥3. stepena sa vrednostima kreatinina >3
puta iznad GGN-a

Trajno prekinuti

Endokrinopatije

Simptomatski hipofizitis
Dijabetes tipa 1 povezan sa
hiperglikemijom >3. stepena (glukoza
>250 mg/dL ili >13,9 mmol/L) ili
povezan sa ketoacidozom
Hipertireoidizam ≥3. stepena

Odložiti*
Za pacijente sa 3. ili 4. stepenom
endokrinopatije koja se poboljšala
do 2. ili nižeg stepena i koja se
kontroliše supstitucijom hormona,
ukoliko je indikovano, nastavak
lečenja pembrolizumabom može
da se razmotri nakon postupnog
snižavanja doze kortikosteroida,
ukoliko je potrebno. U
suprotnom, lečenje treba
prekinuti.
Hipotireoidizam može da se leči
supstitucionom terapijom bez
prekida lečenja.

Hepatitis

2. stepena sa vrednostima aspartat
aminotransferaze (AST) ili alanin
aminotransferaze (ALT) >3 do 5 puta
iznad GGN ili ako je ukupni bilirubin
>1,5 do 3 puta iznad GGN

Odložiti*

≥3. stepena sa vrednostima AST ili ALT
>5 puta iznad GGN ili ako je ukupni
bilirubin >3 puta iznad GGN

Trajno prekinuti

U slučaju metastaza na jetri sa početnim
vrednostima porasta AST ili ALT
2. stepena, hepatitis u kojem AST ili
ALT porastu za ≥50% i povišenje traje
≥1 nedelje

Trajno prekinuti

Reakcije na infuziju

3. ili 4. stepena

Trajno prekinuti

Napomena: Stepeni toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene
događaje nacionalnog instituta za kancer verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).
* Dok se neželjene reakcije ne vrate na 0. ili 1. stepen.

Lečenje lekom KEYTRUDA se mora trajno prekinuti:

u slučaju toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucionim

hormonima

ako doza kortikosteroida ne može da se smanji na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan

unutar 12 nedelja

ako se toksičnost povezana sa lečenjem ne poboljša do 0. ili 1. stepena unutar 12 nedelja nakon

poslednje doze leka KEYTRUDA

ako se drugi put ponovi događaj ≥ 3. stepena težine.

Pacijentima lečenim lekom KEYTRUDA mora da se da Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju da se
obaveste o rizicima primene leka KEYTRUDA (takođe videti Uputstvo za lek).

Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nisu prijavljene razlike u bezbednosti ili efikasnosti između starijih pacijenata (≥65 godina) i
mlađih pacijenata (<65 godina). Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek
KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Lek KEYTRUDA nije
ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke Posebna upozorenja
i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Očni melanom
Podaci o bezbednosti i efikasnosti leka KEYTRUDA kod pacijenata sa očnim melanomom su ograničeni
(videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Funkcionalni ECOG status ≥ 2 (eng. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
Pacijenti sa funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2 nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (videti odeljke
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka KEYTRUDA kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.

Način primene
Lek KEYTRUDA se mora primenjvati kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta. KEYTRUDA se ne
sme primenjivati intravenski brzom ili bolusnom injekcijom.

Za uputstva za razblaženje leka pre upotrebe, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala
koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista
pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Procena PD-L1 statusa
Prilikom procenjivanja PD-L1 statusa tumora, važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju
kako bi se umanjila mogućnost lažno negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.

Imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Većina imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija koje se javljaju za vreme lečenja pembrolizumabom je
bila reverzibilna pa se zbrinjavala privremenim prekidom lečenja pembrolizumabom, primenom
kortikosteroida i/ili suportivnom terapijom. Imunološki uzrokovane neželjene reakcije javile su se takođe
nakon poslednje doze pembrolizumaba.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane neželjene reakcije, potrebno je obezbediti odgovaraȷ́uću
procenu radi potvrde etiologije ili isključivanja drugih uzroka. Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno
je odložiti primenu pembrolizumaba i primeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stepena, treba
postepeno snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti sa snižavanjem doze tokom najmanje 1 meseca. Na
osnovu ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata kod kojih imunološki uzrokovane
neželjene reakcije nisu mogle da se kontrolišu upotrebom kortikosteroida, može da se razmotri primena
drugih sistemskih imunosupresiva.

Pembrolizumab može ponovno da se uvede u terapiju unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka
KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane na ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na
≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Lečenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki
uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucijom hormona (videti
odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Imunološki uzrokovan pneumonitis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis (videti odeljak Neželjena dejstva),
uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i
simptoma pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis mora da se potvrdi radiografskim snimanjem i moraju da se
isključe drugi uzroci. U slučaju događaja ≥2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza 1-2
mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava), odložiti primenu
pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2. stepena, a trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stepena, 4.
stepena ili rekurentnog pneumonitisa 2. stepena (videti odeljak Doziranje i način primene).

Imunološki uzrokovan kolitis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je
nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa, a druge uzroke isključiti. U slučaju
događaja ≥2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili
ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava), odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa 2.
ili 3. stepena i trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stepena (videti odeljak Doziranje i način primene). Treba
razmotriti potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije.

Imunološki uzrokovan hepatitis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno
je nadzirati pacijente zbog mogućih promena u funkciji jetre (na početku lečenja, periodično tokom lečenja i
prema potrebi na osnovu kliničke procene) i pojave simptoma hepatitisa i isključiti druge uzroke. Potrebno je
primeniti kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2. stepena] i 1-2 mg/kg/dan [za
događaje ≥3. stepena] prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od
ozbiljnosti povećanja vrednosti enzima jetre, odložiti ili prekinuti primenu pembrolizumaba (videti odeljak
Doziranje i način primene).

Imunološki uzrokovan nefritis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno
je nadzirati pacijente zbog promena u funkciji bubrega i isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U
slučaju događaja ≥2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza od 1-2 mg/kg/dan
prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja
vrednosti kreatinina, treba odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa 2. stepena, i trajno prekinuti
u slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena (videti odeljak Doziranje i način primene).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Tokom lečenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije, uključujući hipofizitis, dijabetes
melitus tipa 1, dijabetesnu ketoacidozu, hipotireoidizam i hipertireoidizam.

U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija možda će biti potrebna dugotrajna hormonska
supstituciona terapija.

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je hipofizitis (videti odeljak Neželjena dejstva).
Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma hipofizitisa (uključujući
hipopituitarizam i sekundarnu insuficijenciju nadbubrežnih žlezda) i isključiti druge uzroke. Potrebno je
primeniti kortikosteroide za lečenje sekundarne insuficijencije nadbubrežnih žlezda, kao i supstituciju drugih
hormona, ako je klinički indikovano, i odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju simptomatskog
hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola supstitucijom hormona. Može da se razmotri nastavak primene
pembrolizumaba, nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (videti odeljak
Doziranje i način primene). Potrebno je nadzirati funkciju hipofize i vrednosti hormona kako bi se osigurala
odgovarajuća supstitucija hormona.

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je dijabetes melitus tipa 1, uključujući dijabetesnu
ketoacidozu (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijente je potrebno nadzirati zbog moguće pojave
hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma dijabetesa. Potrebno je primeniti insulin za dijabetes tipa 1 i
odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju hiperglikemije 3. stepena do uspostavljanja metaboličke kontrole
(videti odeljak Doziranje i način primene).

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji štitaste žlezde, uključujući
hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kom trenutku tokom lečenja; stoga
je potrebno nadzirati pacijente zbog mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku lečenja,
periodično tokom lečenja i prema potrebi na osnovu kliničke procene) i pojave kliničkih znakova i simptoma
poremećaja štitaste žlezde. Hipotireoidizam može da se zbrine supstitucionom terapijom bez prekida lečenja
i bez kortikosteroida. Hipertireoidizam može da se zbrine simptomatski. Potrebno je odložiti primenu
pembrolizumaba u slučaju hipertireoidizma ≥ 3. stepena do poboljšanja do ≤1. stepena. Kod pacijenata sa
hipertireoidizmom 3. ili 4. stepena koji se poboljšao do 2. ili nižeg stepena, može da se razmotri nastavak
lečenja pembrolizumabom nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (videti
odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva). Treba nadzirati funkciju štitaste žlezde i vrednosti
hormona kako bi se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.

Ostale imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljene su i sledeće klinički značajne imunološki uzrokovane
neželjene reakcije: uveitis, artritis, miozitis, pankreatitis, teške kožne reakcije, Guillain Barré-ov sindrom,
miastenični sindrom, hemolitička anemija i parcijalni napadi koji se javljaju kod pacijenata sa
inflamantornim žarištem u moždanom parenhimu (videti odeljak Neželjena dejstva).

Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba i primeniti
kortikosteroide.

Pembrolizumab se može ponovno uvesti u terapiju unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka
KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na
≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Lečenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki
uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Reakcije na infuziju
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (videti odeljak Neželjena
dejstva). U slučaju teških reakcija na infuziju, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti lečenje
pembrolizumabom (videti odeljak Doziranje i način primene). Pacijenti sa blagom ili umerenom reakcijom
na infuziju mogu da nastave da primaju pembrolizumab pod strogim nadzorom; može da se razmotri
premedikacija antipiretikom i antihistaminikom.

Pacijenti koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja
Pacijenti sa sledećim stanjima nisu bili uključeni u klinička ispitivanja: aktivnim metastazama u centralnom
nervnom sistemu (CNS); ECOG PS ≥ 2; infekcijom HIV-om, virusom hepatitisa B ili hepatitisa C; aktivnom
sistemskom autoimunskom bolešću; intersticijskom bolešću pluća; prethodnim pneumonitisom koji je
zahtevao sistemsku terapiju kortikosteroidima; teškom preosetljivošću na drugo monoklonsko antitelo u
istoriji bolesti; pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u anamnezi imali teške
imunološki uzrokovane neželjene reakcije tokom lečenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost
4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtevala lečenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili
ekvivalentne doze) duže od 12 nedelja. Pacijenti sa aktivnim infekcijama nisu bili uključeni u klinička
ispitivanja pa su morali da izleče infekciju pre primanja pembrolizumaba. Pacijenti sa aktivnim infekcijama
koje su nastupile tokom lečenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju. Pacijenti sa klinički
značajnim poremećajima bubrega (kreatinin > 1,5 x GGN) ili jetre (bilirubin > 1,5 x GGN, ALT, AST > 2,5
x GGN u odsustvu metastaza na jetri) na početku ispitivanja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja, stoga
su podaci ograničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i umerenim do teškim
oštećenjem funkcije jetre.

Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab može da se primenjuje uz
odgovarajuć́u medicinsku negu kod tih pacijenata.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta
Svi lekari koji propisuju lek KEYTRUDA moraju da budu upoznati sa informacijama za lekare i
Smernicama za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora da razgovara sa pacijentom o rizicima lečenja lekom
KEYTRUDA. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lek da dobije i Karticu sa upozorenjima za
pacijenata.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između pembrolizumaba i drugih lekova.
Budući da se pembrolizumab uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije sa
drugim lekovima.

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre uvođenja pembrolizumaba u
terapiju, jer ti lekovi mogu da utiču na farmakodinamsku aktivnost i efikasnost pembrolizumaba.
Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se koriste za lečenje imunološki
uzrokovanih neželjenih reakcija, nakon uvođenja pembrolizumaba (videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije tokom lečenja
pembrolizumabom i još najmanje 4 meseca nakon poslednje doze pembrolizumaba.

Trudnoća
Nema podataka o primeni pembrolizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja
pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja; međutim, na modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo

se da blokada PD-L1 signalizacije remeti toleranciju na plod i rezultira povećanom stopom gubitka ploda
(videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Ovi rezultati upućuju na
mogući rizik da bi zbog mehanizma delovanja pembrolizumaba njegova primena u trudnoći mogla da
naškodi plodu, uključujući povećane stope pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani
imunoglobulini G4 (IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru, stoga, budući da je pembrolizumab IgG4, može
da dođe do njegovog prenosa sa majke na plod u razvoju. Pembrolizumab ne sme da se koristi u trudnoći,
osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva lečenje pembrolizumabom.

Dojenje
Nije poznato da li se pembrolizumab izlučuje u majčino mleko. Kako je poznato da antitela mogu da se
izlučuju u majčino mleko, ne može da se isključi rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
dojenje ili prekinuti lečenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja
pembrolizumabom za ženu.

Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o mogućim efektima pembrolizumaba na plodnost. U jednomesečnim i
šestomesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza nisu zabeleženi primetni efekti na reproduktivne
organe mužjaka i ženki majmuna (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka
karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Pembrolizumab može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Prijavljen je umor nakon primene pembrolizumaba (videti odeljak Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila
Pembrolizumab se najčešće povezuje sa imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama. Većina njih,
uključujući teške reakcije, se povukla nakon uvođenja odgovarajućeg lečenja ili obustavljanja primene
pembrolizumaba (videti ,,Opis odabranih neželjenih reakcija” niže).

Bezbednost pembrolizumaba procenjena je kod 2953 pacijenta sa uznapredovalim melanomom ili NSCLC
koji su u kliničkim ispitivanjima primali lek u jednoj od četiri doze (2 mg/kg svake 3 nedelje, 200 mg svake
3 nedelje, ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje). U ovoj populaciji pacijenata najčešće neželjene reakcije (>10%)
pri primeni pembrolizumaba su bile umor (24%), osip (19%), pruritus (17%), dijareja (12%), mučnina (11%)
i artralgija (10%). Većina prijavljenih neželjenih reakcija bila je 1. ili 2. stepena težine. Najozbiljnije
neželjene reakcije bile su imunološki uzrokovane neželjene reakcije i teške neželjene reakcije povezane sa
primenom infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod 2953 pacijenta lečenih pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima
prikazane su u Tabeli 2. Te neželjene reakcije su navedene prema klasfikaciji sistema organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do
< 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retka (< 1/10000).
Unutar svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su lečeni pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima

Poremećaji krvi i limfnog sistema
Česta

Anemija

Povremena

neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija, eozinofilija

Retka

imuna trombocitopenijska purpura, hemolitička anemija

Poremećaji imunskog sistema
Česta

reakcija na infuziju

a

Endokrini poremećaji
Česta

hipertireoidizam, hipotireoidizam

b

Povremena

hipofizitis

c

, insuficijencija nadbubrežnih žlezda, tireoiditis

Poremećaji metabolizma i ishrane
Česta

smanjen apetit

Povremena

dijabetes melitus tipa 1

d

,hiponatremija, hipokalemija, hipokalcemija

Psihijatrijski poremećaji
Povremena

nesanica

Poremećaji nervnog sistema
Česta

glavobolja, nesvestica, disgeuzija

Povremena

epilepsija, letargija, periferna neuropatija

Retka

Guillain-Barré-ov sindrom, miastenični sindrom

Poremećaji oka
Česta

suvo oko

Povremena

uveitis

e

Vaskularni poremećaji
Povremena

hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta

pneumonitis

f

, dispnea, kašalj

Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta

dijareja, mučnina

Česta

kolitis

g

, povraćanje, bol u abdomenu

h

, konstipacija, suva usta

Povremena

pankreatitis

i

Retka

perforacija tankog creva

Hepatobilijarni poremećaji
Povremena

hepatitis

j

Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta

osip

k

, pruritus

l

Česta

teške kožne reakcije

m

, vitiligo

n

, suva koža, eritem, ekcem

Povremena

lihenoidna keratoza

, psorijaza, alopecija, dermatitis, akneiformni dermatitis,

promene boje kose, papule

Retka

nodozni eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta

Artralgija

Česta

miozitis

p

, bol u mišićima i kostima

q

, bol u ekstremitetima, artritis

r

Povremena

tenosinovitis

s

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremena

nefritis

t

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma česta

umor

Česta

astenija, edem

u

, pireksija, bolest nalik gripu, drhtavica

Ispitivanja
Česta

povišene vrednosti alanin aminotransferaze, povišene vrednosti aspartat
aminotransferaze, povišene vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povišene
vrednosti kreatinina u krvi

Povremena

povišene vrednosti amilaze, povišene vrednosti bilirubina u krvi,
hiperkalcemija

*Sledeći izrazi predstavljaju grupu povezanih događaja koji opisuju medicinsko stanje, a ne pojedinačni
događaj.

a. reakcije na infuziju (preosetljivost na lek, anafilaktička reakcija, preosetljivost i sindrom oslobađanja

citokina)

b. hipotireoidizam (miksedem)

c. hipofizitis (hipopituitarizam)
d. dijabetes melitus tipa 1 (dijabetesna ketoacidoza)
e. uveitis (iritis i iridociklitis)
f. pneumonitis (intersticijska bolest pluća)
g. kolitis (mikroskopski kolitis i enterokolitis)
h. bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu

abdomena)

i.

pankreatitis (autoimunski pankreatitis i akutni pankreatitis)

j.

hepatitis (autoimunski hepatitis i oštećenja jetre uzrokovana primenom leka)

k. osip (eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip,

papularni osip, pruritički osip, vezikularni osip i genitalni osip)

l.

pruritus (urtikarija, papularna urtikarija, generalizovni pruritus i genitalni pruritus)

m. teške kožne reakcije (eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, eksfolijativni osip, pemfigoid,

Stevens-Johnson-ov sindrom i sledeća neželjena dejstva ≥3. stepena: pruritus, osip, generalizovani
osip i makulopapularni osip)

n. vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i hipopigmentacija očnog kapka)
o. lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)
p. miozitis (mialgija, miopatija, reumatska polimialgija i rabdomioliza)
q. bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana nelagodnost, bol u leđima, mišićno-koštana ukočenost,

bol u mišićima i kostima u predelu grudnog koša i tortikolis)

r. artritis (oticanje zglobova, poliartritis i zglobna efuzija)
s. tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)
t. nefritis (autoimunski nefritis, tubulointersticijski nefritis i insuficijencija bubrega ili akutna

insuficijencija bubrega uz dokaze nefritisa)

u. edem (periferni edem, generalizovani edem, preopterećenje tečnošću, retencija tečnosti, edem očnog

kapka, edem usana, edem lica, lokalizovani edem i periorbitalni edem)

Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci o sledećim imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama zasnovani su na kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata koji su primili pembrolizumab u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedelje ili 10 mg/kg
svake 2 ili 3 nedelje) (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka). Smernice za
zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija su opisane u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka.

Imunološki uzrokovane neželjene reakcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka)

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio kod 103 (3,5%) pacijenta lečena pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2.

stepena kod 40 (1,4%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 27 (0,9%) pacijenata, slučajeve 4. stepena kod
9 (0,3%) pacijenata i slučajeve 5. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do pojave pneumonitisa
iznosila je 3,1 meseca (raspon: 2 dana do 19,3 meseca). Medijana trajanja iznosila je 1,8 meseci (raspon: 1
dan do 17,2+ meseca). Pneumonitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 42 (1,4%)
pacijenata. Pneumonitis se povukao kod 61 pacijenta.

Imunološki uzrokovan kolitis
Kolitis se javio kod 51 (1,7%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 11
(0,4%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 32 (1,1%) pacijenta i slučajeve 4. stepena kod 2 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do pojave kolitisa iznosila je 3,5 meseci (raspon: 7 dana do 16,2 meseca).
Medijana trajanja iznosila je 1,4 meseca (raspon: 1 dan do 8,7+ meseci). Kolitis je doveo do prekida lečenja
pembrolizumabom kod 15 (0,5%) pacijenata. Kolitis se povukao kod 43 pacijenta.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio kod 19 (0,6%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena

kod 4 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3. stepena kod 12 (0,4%) pacijenata i slučajeve 4. stepena kod 2 (< 0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa hepatitisa iznosila je 1,3 meseca (raspon: 8 dana do 21,4 meseca).

Medijana trajanja iznosila je 1,8 meseci (raspon: 8 dana do 20,9+ meseci). Hepatitis je doveo do prekida
lečenja pembrolizumabom kod 6 (0,2%) pacijenata. Hepatitis se povukao kod 15 pacijenata.

Imunološki uzrokovan nefritis
Nefritis se javio kod 10 (0,3%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 3
(0,1%) pacijenta, slučajeve 3. stepena kod 5 (0,2%) pacijenata i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do nastupa nefritisa iznosila je 5,0 meseci (raspon: 12 dana do 12,8 meseci). Medijana
trajanja iznosila je 2,5 meseca (raspon: 12 dana do 8,9+ meseci). Nefritis je doveo do prekida lečenja
pembrolizumabom kod 3 (0,1%) pacijenta. Nefritis se povukao kod 6 pacijenata.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Hipofizitis se javio kod 18 (0,6%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena
kod 6 (0,2%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 9 (0,3%) pacijenata i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do pojave hipofizitisa iznosila je 4,0 meseci (raspon: 1 dan do 11,9 meseci).
Medijana trajanja iznosila je 4,7 meseci (raspon: 8+ dana do 12,7+ meseci). Hipofizitis je doveo do prekida
lečenja pembrolizumabom kod 4 (0,1%) pacijenta. Hipofizitis se povukao kod 7 pacijenata, od kojih kod 2 sa
posledicama.

Hipertireoza se javila kod 108 (3,7%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena
kod 26 (0,9%) pacijenata i slučajeve 3. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do pojave
hipertireoze iznosila je 1,4 meseca (raspon: 1 dan do 21,9 meseci). Medijana trajanja iznosila je 2,0 meseca
(raspon: 10 dana do 15,0+ meseci). Hipertireoza je dovela do prekida lečenja pembrolizumabom kod 2
(<0,1%) pacijenta. Hipertireoza se povukla kod 82 (76%) pacijenta.

Hipotireoza se javila kod 251 (8,5%) pacijenta lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena
kod 182 (6,2%) pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do pojave
hipotireoze iznosila je 3,5 meseci (raspon: 1 dan do 18,9 meseci). Medijana trajanja nije dosegnuta (raspon: 2
dana do 27,7+ meseci). Hipotireoza je dovela do prekida lečenja pembrolizumabom kod jednog (<0,1%)
pacijenta. Hipotireoza se povukla kod 51 (20%) pacijenata, kod 2 sa posledicama.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata lečenih pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedelje, 200
mg svake 3 nedelje, ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje, 26 (2,0%) od 1289 pacijenata koji su mogli da budu
testirani imalo je pozitivna antitela na pembrolizumab koja su se razvila tokom lečenja. Nije bilo dokaza da
je došlo do promena farmakokinetičkog ili bezbednosnog profila sa razvojem anti-pembrolizumab vezujućih
antitela.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma
neželjenih reakcija i trebalo bi uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje.
Lista pomoćnih supstanci

L-histidin
L-histidin-hidrohlorid, monohidrat
Saharoza
Polisorbat 80
Voda za injekcije

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su
navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i
druga uputstva za rukovanje lekom.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica
2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili
na 25 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lek mora da se primeni odmah. Ne zamrzavati razblaženi rastvor.
Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne smeju da
budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj
temperaturi (ispod ili na 25 °C); preostalo vreme lek mora da se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ako se
bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se ugreju na sobnu
temperaturu.

Posebne mere opreza pri čuvanju
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I) zapremine 10 mL, sa sivim čepom od hlorbutilgume i flip-off
zatvaračem (aluminijumskim prstenom i plastičnim poklopcem tamno plave boje).
Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Priprema i primena infuzije

Nemojte tresti bočicu.

Sačekati da se bočica ugreje do sobne temperature (25 °C ili manje).

Bočica sa tečnošću se može pre razblaživanja čuvati van frižidera (na temperaturi od 25 °C ili manje)
najviše 24 sata.

Lekove za parenteralnu primenu bi trebalo pre primene vizualno pregledati kako bi se uočilo moguće
prisustvo čestica i promena boje. Koncentrat je bistar do blago opalescentni, bezbojan do bledo žut
rastvor. Bacite bočicu ako se u njoj primete vidljive čestice.

Trebalo bi izvući željeni volumen od najviše 4 mL (100 mg) koncentrata i preneti ga u kesu za
intravensku primenu koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvor glukoze od

50 mg/mL (5%) kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne koncentracije od 1 do 10 mg/mL.
Svaka bočica sadrži višak punjenja od 0,25 mL (jedna bočica sadrži ukupno 4,25 mL) kako bi se
osiguralo izvlačenje 4 mL koncentrata. Razblaženi rastvor treba promešati nežno ga okrećući.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi
(ispod ili na 25 °C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lek se mora odmah upotrebiti. Razblaženi rastvor
ne sme se zamrzavati. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje i uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost
su korisnika i ne smeju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da
uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25 °C); preostalo vreme lek mora da se
čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u
frižideru, pre primenese mora sačekati da se ugreju na sobnu temperaturu. Primeniti rastvor za infuziju
intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (in-line) ili pričvršćeni (add-on)
filter veličine 0,2-5 mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.

Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove istom infuzionom linijom.

Lek KEYTRUDA je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Bacite sav lek koji je preostao u
bočici.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.