KEYTRUDA 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

UPUTSTVO ZA LEK

KEYTRUDA

, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg

Pakovanje: bočica staklena, 1x 50 mg

Proizvođač:

SCHERING-PLOUGH LABO N.V.

Adresa:

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija

Podnosilac zahteva:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Adresa:

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

KEYTRUDA

, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

pembrolizumab

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih

bezbednosnih informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene
reakcije koja se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija, pogledajte informacije
na kraju odeljka 4.

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek jer sadrži Vama
važne podatke.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

- Važno je da sačuvate Karticu sa upozorenjima za vreme Vašeg lečenja.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru.

- Ukoliko primetite neko neželjeno dejstvo obratite se svom lekaru. Ovo se odnosi i na neko
neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Videti odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek KEYTRUDA i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što primite lek KEYTRUDA
3. Kako se upotrebljava lek KEYTRUDA
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek KEYTRUDA
6. Dodatne informacije

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

1. ŠTA JE LEK KEYTRUDA I ČEMU JE NAMENjEN

KEYTRUDA sadrži aktivnu supstancu pembrolizumab, protein koji deluje tako da pomaže Vašem
imunološkom sistemu u borbi protiv raka.

KEYTRUDA se koristi kod odraslih osoba za lečenje jedne vrste raka kože koji se zove melanom, a koji se
proširio ili se ne može ukloniti hirurškim zahvatom.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO PRIMITE LEK KEYTRUDA

Lek KEYTRUDA ne smete koristiti:
-

ako ste alergični na pembrolizumab ili neku od pomoćnih supstanci ovog leka (naveden u odeljku 6.
"Dodatne informacije"). Obratite se svom lekaru ukoliko niste sigurni.

Kada uzimate lek KEYTRUDA, posebno vodite računa:

Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek KEYTRUDA.

Pre nego što primite lek KEYTRUDA, recite svom lekaru ako:
-

imate autoimunu bolest (stanje u kojem telo napada vlastite ćelije)

imate upalu pluća ili upalu plućnog tkiva (koja se naziva pneumonitis)

ste ranije primali ipilimumab, drugi lek za lečenje melanoma, i imali ozbiljna neželjena dejstva zbog
tog leka

ste imali alergijsku reakciju na druga lečenja monoklonskim antitelima

imate ili ste imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV)

imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije
(SIDA)

imate oštećenje jetre ili Vam je jetra presađena

imate oštećenje bubrega ili Vam je bubreg presađen

Tokom lečenja lekom KEYTRUDA možete imati neka ozbiljna neželjena dejstva.
Ako imate bilo šta od navedenog, odmah pozovite ili posetite svog lekara. Vaš lekar Vam može dati druge
lekove kako bi se sprečile teže komplikacije i smanjili simptomi. Vaš lekar može odložiti sledeću dozu leka
KEYTRUDA ili prekinuti Vaše lečenje lekom KEYTRUDA.
-

upalu plućnog tkiva: znakovi i simptomi mogu uključivati nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili
kašalj

upalu creva: znakovi i simptomi mogu da uključuju proliv ili učestalije pražnjenje creva nego inače,
crne, katranaste i lepljive stolice ili stolice koje sadrže krv ili sluz, jake bolove u stomaku ili
osetljivost stomaka na dodir, mučninu, povraćanje

upalu jetre: znakovi i simptomi mogu da uključuju mučninu ili povraćanje, smanjen osećaj gladi, bol
sa desne strane stomaka, žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu mokraću ili povećanu sklonost ka
krvarenju ili nastanku modrica

upalu bubrega: znakovi i simptomi mogu da uključuju promene u količini ili boji mokraće

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

upalu žlezda koje luče hormone (posebno štitaste žlezde, hipofize i nadbubrežnih žlezda): znakovi i
simptomi mogu da uključuju ubrzane otkucaje srca, gubitak telesne mase, pojačano znojenje,
povećanje telesne mase, gubitak kose, osećaj hladnoće, zatvor, dublji glas, bolove u mišićima,
vrtoglavicu ili nesvesticu, glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajenu glavobolju

šećernu bolest tipa 1: znakovi i simptomi mogu da uključuju osećaj gladi ili žeđi jači nego obično,
učestaliju potrebu za mokrenjem ili gubitak telesne mase

upala očiju: znakovi i simptomi mogu da uključuju promene vida

upala mišića: znakovi i simptomi mogu da uključuju bol ili slabost u mišićima

upala gušterače (pankreasa): znakovi i simptomi mogu da uključuju bol u stomaku, mučninu i
povraćanje

upala kože: znakovi i simptomi mogu da uključuju osip

reakcije na infuziju: znakovi i simptomi mogu da uključuju nedostatak vazduha, svrab ili osip,
vrtoglavicu ili povišenu temperaturu.

Deca i adolescenti

KEYTRUDA ne sme da se primenjuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primena drugih lekova
Obavestite svog lekara:
-

Ako uzimate druge lekove koji slabe Vaš imunološki sistem. Primeri mogu da uključuju
kortikosteroide, poput prednizona. Ovi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka KEYTRUDA. Međutim,
jednom kad počnete lečenje sa lekom KEYTRUDA Vaš lekar može da Vam da kortikosteroide kako
bi se smanjila neželjena dejstva koja možete da imate uz lek KEYTRUDA.

Ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli da uzmete bilo koje druge lekove.

Primena leka KEYTRUDA u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća
-

Ne smete da primate lek KEYTRUDA ako ste trudni, osim ako Vam to izričito preporuči Vaš lekar.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli da budete trudni ili planirate da imate dete, obavestite o tome
svog lekara.

KEYTRUDA može da naškodi nerođenom detetu ili da uzrokuje njegovu smrt.

Ako ste žena koja može da zatrudni, morate koristiti odgovarajuću metodu kontrole začeća tokom
lečenja lekom KEYTRUDA i još najmanje 4 meseca nakon primanja poslednje doze.

Dojenje

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara.

Nemojte da dojite dok primate lek KEYTRUDA.

Nije poznato da li se lek KEYTRUDA izlučuje u majčino mleko.

Uticaj leka KEYTRUDA na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Nemojte da upravljate motornim vozilima niti da rukujete mašinama nakon što primite lek KEYTRUDA,
osim ako ste potpuno sigurni da se osećate dobro. Osećaj umora ili slabosti vrlo je često neželjeno dejstvo
leka KEYTRUDA. To može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK KEYTRUDA

Lek KEYTRUDA primaćete u bolnici ili klinici, pod nadzorom iskusnog lekara.
-

Lekar će Vam davati lek KEYTRUDA infuzijom u venu (intravenski, i.v.) tokom približno 30 minuta,
svake 3 nedelje.

Vaš lekar će odlučiti koliko ciklusa lečenja treba da primite.

Koliko leka KEYTRUDA ćete da primite?

Preporučena doza je 2 mg pembrolizumaba po kilogramu Vaše telesne mase.

Ako propustite da primite lek KEYTRUDA
-

Odmah pozovite lekara kako biste dogovorili novi termin.

Vrlo je važno da ne propustite da primite dozu ovog leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek KEYTRUDA
Prekid lečenja mogao bi da zaustavi dejstvo ovog leka. Nemojte da prekinete lečenje lekom KEYTRUDA
ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom.
Ako imate dodatnih pitanja o svom lečenju, obratite se svom lekaru.

Ove podatke ćete takođe da nađete i u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš lekar.
Važno je da sačuvate tu Karticu sa upozorenjima i pokažete je svom partneru ili osobi koja se brine o Vama.

4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da uzrokuje neželjena dejstva iako se ona neće javiti kod svakoga.

Tokom lečenja lekom KEYTRUDA možete da imate neka ozbiljna neželjena dejstva. Videti odeljak 2.

U kliničkim ispitivanjima su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

proliv; mučnina

svrab; osip kože

bol u zglobovima

osećaj umora

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
-

smanjeni broj krvnih pločica (povećana sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju)

smanjen osećaj gladi; gubitak telesne mase; promena čula ukusa

dehidratacija; suva usta

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

glavobolja

utrnulost; žmarci

slabost u šakama ili stopalima

suvo oko

nesvestica ili osećaj okretanja

navala vrućine

kašalj; nedostatak vazduha

nadutost; bol u stomaku; zatvor; povraćanje

gubitak kose; gubitak boje na nekim delovima kože; suva koža; svrab kože; pojačano znojenje

izdignut crveni kožni osip, ponekad praćen mehurićima, koji može da uključuje prošireno ljuštenje
kože

bol u zglobovima praćen oticanjem; bol u leđima; grčevi u mišićima; slabost, bol, ukočenost, tupi
bolovi ili osetljivost mišića na dodir; bol u rukama ili nogama

neuobičajen umor ili slabost; drhtavica; bolest nalik gripu; povišena temperatura

oticanje ruku ili nogu

upala sluznica (na primer u unutrašnjem delu usne duplje ili grla)

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca

povišene vrednosti enzima jetre u krvi

upala plućnog tkiva ili creva; problemi sa žlezdama, uključujući štitastu žlezdu i hipofizu

reakcija povezana sa infuzijom leka

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
-

upala jetre, bubrega, pankreasa ili očiju

šećerna bolest tipa 1

konjunktivitis; herpes zoster; gljivična infekcija; infekcija mokraćnih puteva; herpes u ustima;
infekcija korena dlake

odstupanja u nalazima testova krvi

osećaj konfuzije; poteškoće sa spavanjem; osećaj uznemirenosti; smanjen polni nagon; depresija

smanjenje osećaja i osetljivosti; smanjen osećaj u rukama ili nogama; sindrom nemirnih nogu;
poremećaj pamćenja; nevoljno drhtanje; poremećaj pažnje; pojačana osetljivost; utrnulost, žmarci ili
promena boje prstiju na rukama i nogama pri izlaganju hladnoći; nepodnošenje temperature;
poteškoće sa hodanjem

bol, nadraženost, svrab ili crvenilo oka; oslabljen ili zamagljen vid; promene vida; pojačano suzenje;
promena boje trepavica; neugodna osetljivost na svetlost

tečnost oko srca; nepravilni otkucaji srca; nizak krvni pritisak

problemi sa glasom; šištanje pri disanju; krvarenje iz nosa; prekomerno curenje nosa; kijanje; oticanje
lica

otežano gutanje; bol u ustima; iskašljavanje krvi; hemoroidi; problemi sa zubima; gasovi; ranice u
ustima; upala usana

blokirani žučni putevi

crvenilo, oticanje i/ili bolovi u dlanovima i/ili tabanima; problemi sa kožom nalik aknama; promene
boje kose; kvržice, izrasline ili ranice na koži; pojačana osetljivost kože na sunčevu svetlost;
zadebljala izraslina na koži, ponekad prekrivena ljuspicama; crvene potkožne kvržice osetljive na
dodir, uzrokovane upalom; promene u rastu kose

tumorski bol; bol u kostima; bol u vratu; bol u vilici

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

otkazivanje bubrega; otežano mokrenje

bol u karlici; erektilna disfunkcija; obilna menstruacija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK KEYTRUDA

Rok upotrebe

Neotvorena bočica:
18 meseci

Ovaj lek se ne sme upotrebiti nakon datuma isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i nalepnici bočice iza
oznake "EXP". Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje
Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj
temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lek mora da se odmah primeni. Ne zamrzavati
rekonstituisani ili razblaženi rastvor. Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja pre upotrebe
odgovornost su korisnika i ne smeju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da
uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vreme lek mora da se čuva
na temperaturi od 2°C-8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene
treba sačekati da se ugreju na sobnu temperaturu.

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme da se čuva za kasniju ponovnu upotrebu. Neupotrebljeni lek ili
otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek KEYTRUDA
Aktivna supstanca je pembrolizumab. Jedna bočica sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Pomoćne supstance su L-histidin/L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; saharoza i polisorbat 80.

Kako izgleda lek KEYTRUDA i sadržaj pakovanja

KEYTRUDA je beli do skoro beli kolač.
Rekonstituisani rastvor je tečnost bez vidljivih čestica.

Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 mL sa čepom od sive brombutil gume, aluminijumskim prstenom i
„flip-off” poklopcem boje avokada (zelene boje), koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Dostupna je u kutijama koje sadrže jednu staklenu bočicu.

Nosilac dozvole i Proizvođač
Nosilac dozvole
MERCK SHARP & DOHME D.O.O.
Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

SCHERING-PLOUGH LABO NV
Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2016.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04173-15-001 od 09.05.2016.

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije
Lek KEYTRUDA, kao monoterapija je indikovan za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili
metastatskog) melanoma kod odraslih.
Doziranje i način primene
Lečenje moraju da započnu i nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju kancera.

Doziranje
Preporučena doza leka KEYTRUDA je 2 mg/kg, primenjeno intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje.
Pacijente treba lečiti lekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Primećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih
lezija unutar prvih nekoliko meseci, nakon čega je usledilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastavak
lečenja kod klinički stabilnih pacijenata koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se progresija
bolesti ne potvrdi.

Odlaganje primene doze ili prekid lečenja (videti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka)

Tabela 1: Smernice za odlaganje ili prekid primene leka KEYTRUDA

Imunološki

uzrokovane

neželjene reakcije

Težina

Modifikacija lečenja

Pneumonitis

Pneumonitis 2. stepena

Odložiti*

Pneumonitis 3. ili 4. stepena, ili
rekurentan pneumonitis 2. stepena

Trajno prekinuti

Kolitis

Kolitis 2. ili 3. stepena

Odložiti*

Kolitis 4. stepena

Trajno prekinuti

Nefritis

Nefritis 2. stepena sa vrednostima
kreatinina >1,5 do 3 puta iznad gornje
granice normale (GGN)

Odložiti*

Nefritis ≥3. stepena sa vrednostima
kreatinina ≥3 puta iznad GGN-a

Trajno prekinuti

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Endokrinopatije

Simptomatski hipofizitis
Dijabetes

tipa 1

povezan

sa

hiperglikemijom >3. stepena (glukoza
>250 mg/dL ili >13,9 mmol/L) ili
povezan sa ketoacidozom
Hipertireoidizam ≥3. stepena

Odložiti*
Za pacijente sa 3. ili 4. stepenom
endokrinopatije

koja

se

poboljšala do 2. ili nižeg stepena
i koja se kontroliše supstitucijom
hormona, ukoliko je indikovano,
nastavak

lečenja

pembrolizumabom može da se
razmotri

nakon

postupnog

snižavanja doze kortikosteroida,
ukoliko

je

potrebno.

U

suprotnom,

lečenje

treba

prekinuti.
Hipotireoidizam može da se leči
supstitucionom terapijom bez
prekida lečenja.

Hepatitis

Hepatitis sa vrednostima aspartat
aminotransferaze (AST) ili alanin
aminotransferaze (ALT) >3 do 5 puta
iznad GGN ili ako je ukupni bilirubin
>1,5 do 3 puta iznad GGN (2. stepen)

Odložiti*

Hepatitis sa vrednostima AST ili ALT
>5 puta iznad GGN ili ako je ukupni
bilirubin

>3 puta

iznad

GGN

(≥3. stepena)

Trajno prekinuti

U slučaju metastaza na jetri sa
početnim vrednostima porasta AST ili
ALT 2. stepena, hepatitis u kojem AST
ili ALT porastu za ≥50% i povišenje
traje ≥1 nedelje

Trajno prekinuti

Reakcije na infuziju

Reakcija na infuziju 3. ili 4. stepena

Trajno prekinuti

Napomena: Stepeni toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene
događaje nacionalnog instituta za kancer verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).
* Dok se neželjene reakcije ne vrate na 0. ili 1. stepen.

Lečenje lekom KEYTRUDA mora da se trajno prekine:

u slučaju toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucionim

hormonima

ako doza kortikosteroida ne može da se smanji na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan

unutar 12 nedelja

ako se toksičnost povezana sa lečenjem ne poboljša do 0. ili 1. stepena unutar 12 nedelja nakon

poslednje doze leka KEYTRUDA

ako se drugi put ponovi događaj ≥ 3. stepena težine.

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Pacijentima lečenim lekom KEYTRUDA mora da se da Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju da se
obaveste o rizicima leka KEYTRUDA (takođe videti Uputstvo za lek).

Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nisu prijavljene razlike u bezbednosti ili efikasnosti između starijih pacijenata (≥65 godina) i
mlađih pacijenata (<65 godina). Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lek
KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Lek KEYTRUDA nije
ispitivan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Očni melanom
Podaci o bezbednosti i efikasnosti leka KEYTRUDA kod pacijenata sa očnim melanomom su ograničeni
(videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka KEYTRUDA kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema
dostupnih podataka o primeni kod dece.

Način primene
KEYTRUDA se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.

Za uputstva za rekonstituciju i razblaženje leka pre upotrebe videti odeljak Posebne mere opreza pri
odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih
supstanci.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Većina imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija koje se javljaju za vreme lečenja pembrolizumabom je
bila reverzibilna pa se zbrinjavala privremenim prekidom lečenja pembrolizumabom, primenom
kortikosteroida i/ili suportivnom terapijom. Imunološki uzrokovane neželjene reakcije javile su se takođe
nakon poslednje doze pembrolizumaba.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane neželjene reakcije, potrebno je obezbediti odgovaraȷ́uću
procenu radi potvrde etiologije ili isključivanja drugih uzroka. Zavisno od težine neželjene reakcije,
potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba i primeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1.

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

stepena, treba postepeno snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti sa snižavanjem doze tokom najmanje 1
meseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata kod kojih imunološki
uzrokovane neželjene reakcije nisu mogle da se kontrolišu upotrebom kortikosteroida, može da se razmotri
primena drugih sistemskih imunosupresiva.

Pembrolizumab može ponovno da se uvede u terapiju unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka
KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane na ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na
≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Lečenje pembrolizumabom mora da se trajno prekine u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki
uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucionim hormonima (videti
odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Imunološki uzrokovan pneumonitis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis (videti odeljak Neželjena dejstva).
Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis
mora da se potvrdi radiografskim snimanjem i moraju da se isključe drugi uzroci. U slučaju događaja ≥2.
stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze,
koja se zatim postepeno snižava), odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2. stepena, a
trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stepena, 4. stepena ili rekurentnog pneumonitisa 2. stepena (videti
odeljak Doziranje i način primene ). U ispitivanju u kojem je bilo uključeno 550 pacijenata sa
nemikrocelularnim karcionomom pluća prijavljen je jedan slučaj pneumonitisa sa smrtnim ishodom.

Imunološki uzrokovan kolitis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je
nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa, a druge uzroke isključiti. U slučaju
događaja ≥2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili
ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava), odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa 2.
ili 3. stepena i trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stepena (videti odeljak Doziranje i način primene ). Treba
razmotriti potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije.

Imunološki uzrokovan hepatitis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno
je nadzirati pacijente zbog mogućih promena u funkciji jetre (na početku lečenja, periodično tokom lečenja i
prema potrebi na osnovu kliničke procene) i pojave simptoma hepatitisa i isključiti druge uzroke. Potrebno
je primeniti kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2. stepena] i 1-2 mg/kg/dan [za
događaje ≥3. stepena] prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od
ozbiljnosti povećanja vrednosti enzima jetre, odložiti ili prekinuti primenu pembrolizumaba (videti odeljak
Doziranje i način primene ).

Imunološki uzrokovan nefritis
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno
je nadzirati pacijente zbog promena u funkciji bubrega i isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U
slučaju događaja ≥2. stepena potrebno je primeniti kortikosteroide (početna doza od 1-2 mg/kg/dan

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja
vrednosti kreatinina, treba odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa 2. stepena, i trajno prekinuti
u slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena (videti odeljak Doziranje i način primene ).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Tokom lečenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije, uključujući hipofizitis, dijabetes
melitus tipa 1, dijabetesnu ketoacidozu, hipotireoidizam i hipertireoidizam.

U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija možda će biti potrebna dugotrajna hormonska
supstituciona terapija.

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je hipofizitis (videti odeljak Neželjena dejstva).
Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma hipofizitisa (uključujući
hipopituitarizam i sekundarnu insuficijenciju nadbubrežnih žlezda) i isključiti druge uzroke. Potrebno je
primeniti kortikosteroide za lečenje sekundarne insuficijencije nadbubrežnih žlezda, kao i supstituciju drugih
hormona, ako je klinički indikovano, i odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju simptomatskog
hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola supstitucijom hormona. Može da se razmotri nastavak primene
pembrolizumaba, nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (videti odeljak
Doziranje i način primene ). Potrebno je nadzirati funkciju hipofize i vrednosti hormona kako bi se osigurala
odgovarajuća supstitucija hormona.

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljen je dijabetes melitus tipa 1, uključujući dijabetesnu
ketoacidozu (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijente je potrebno nadzirati zbog moguće pojave
hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma dijabetesa. Potrebno je primeniti insulin za dijabetes tipa 1 i
odložiti primenu pembrolizumaba u slučaju hiperglikemije 3. stepena do uspostavljanja metaboličke
kontrole (videti odeljak Doziranje i način primene ).

Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji štitaste žlezde, uključujući
hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kom trenutku tokom lečenja; stoga
je potrebno nadzirati pacijente zbog mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku lečenja,
periodično tokom lečenja i prema potrebi na osnovu kliničke procene) i pojave kliničkih znakova i simptoma
poremećaja štitaste žlezde. Hipotireoidizam može da se zbrine supstitucionom terapijom bez prekida lečenja
i bez kortikosteroida. Hipertireoidizam može da se zbrine simptomatski. Potrebno je odložiti primenu
pembrolizumaba u slučaju hipertireoidizma ≥ 3. stepena do poboljšanja do ≤1. stepena. Kod pacijenata sa
hipertireoidizmom 3. ili 4. stepena koji se poboljšao do 2. ili nižeg stepena, može da se razmotri nastavak
lečenja pembrolizumabom nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (videti
odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva). Treba nadzirati funkciju štitaste žlezde i vrednosti
hormona kako bi se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.

Ostale imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljene su i sledeće klinički značajne imunološki uzrokovane
neželjene reakcije: uveitis, artritis, miozitis, pankreatitis, teške kožne reakcije, mijastenični sindrom, optički
neuritis, rabdomioliza, hemolitička anemija i parcijalni napadi koji se javljaju kod pacijenata sa upalom
kojoj je žarište u moždanom parenhimu (videti odeljak Neželjena dejstva).

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu pembrolizumaba i primeniti
kortikosteroide.

Pembrolizumab može da se ponovno uvede u terapiju unutar 12 nedelja nakon poslednje doze leka
KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na
≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Lečenje pembrolizumabom mora da se trajno prekine u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki
uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Reakcije na infuziju
Kod pacijenata lečenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (videti odeljak Neželjena
dejstva). U slučaju teških reakcija na infuziju, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti lečenje
pembrolizumabom (videti odeljak Doziranje i način primene ). Pacijenti sa blagom ili umerenom reakcijom
na infuziju mogu da nastave da primaju pembrolizumab pod strogim nadzorom; može da se razmotri
premedikacija antipiretikom i antihistaminikom.

Pacijenti koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja
Sledeći pacijenti nisu bili uključeni u klinička ispitivanja: pacijenti sa infekcijom HIV, hepatitisom B ili
hepatitisom C; aktivnom sistemskom autoimunom bolešću; prethodnim pneumonitisom; teškom
preosetljivosti na drugo monoklonsko antitelo u istoriji bolesti; pacijenti koji primaju imunosupresivnu
terapiju i oni koji su u anamnezi imali teške imunološki uzrokovane neželjene reakcije tokom lečenja
ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtevala
lečenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od 12 nedelja. Pacijenti sa
aktivnim infekcijama nisu bili uključeni u klinička ispitivanja pa su morali da izleče infekciju pre primanja
pembrolizumaba. Pacijenti sa aktivnim infekcijama koje su nastupile tokom lečenja pembrolizumabom
primili su odgovarajuću terapiju. Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin> 1,5 x
GGN) ili jetre (bilirubin> 1,5 x GGN, ALT, AST> 2,5 x GGN u odsustvu metastaza na jetri) na početku
ispitivanja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja, stoga su podaci ograničeni kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega i umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab može da se primenjuje uz
odgovarajuć́u medicinsku negu kod tih pacijenata.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta
Svi lekari koji propisuju lek KEYTRUDA moraju da budu upoznati sa informacijama za lekare i
Smernicama za lečenje. Lekar koji propisuje lek mora da razgovara sa pacijentom o rizicima lečenja lekom
KEYTRUDA. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lek da dobije i Karticu sa upozorenjima za
pacijenata.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Nisu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između pembrolizumaba i drugih lekova.
Budući da se pembrolizumab uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije sa
drugim lekovima.

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre uvođenja pembrolizumaba u
terapiju, jer ti lekovi mogu da utiču na farmakodinamsku aktivnost i efikasnost pembrolizumaba. Međutim,
sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se koriste za lečenje imunološki uzrokovanih
neželjenih reakcija, nakon uvođenja pembrolizumaba (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka).

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća
Nema podataka o primeni pembrolizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja
pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja; međutim, na modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo
se da blokada PD-L1 signalizacije remeti toleranciju na plod i rezultira povećanom stopom gubitka ploda
(videti odeljak 5.3). Ovi rezultati upućuju na mogući rizik da bi zbog mehanizma delovanja pembrolizumaba
njegova primena u trudnoći mogla da naškodi plodu, uključujući povećane stope pobačaja ili
mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4 (IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru, a budući
da je pembrolizumab IgG4, može da dođe do njegovog prenosa sa majke na plod u razvoju. Pembrolizumab
ne sme da se koristi u trudnoći, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva lečenje
pembrolizumabom.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja pembrolizumabom i
još najmanje 4 meseca nakon poslednje doze pembrolizumaba.

Dojenje
Nije poznato da li se pembrolizumab izlučuje u majčino mleko. Kako je poznato da antitela mogu da se
izlučuju u majčino mleko, ne može da se isključi rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
dojenje ili prekinuti lečenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja
pembrolizumabom za ženu.

Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o mogućim efektima pembrolizumaba na plodnost. Iako nisu sprovedena
ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti prilikom primene pembrolizumaba, u jednomesečnim i
šestomesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza nisu zabeleženi primetni efekti na reproduktivne
organe mužjaka i ženki majmuna (videti odeljak 5.3).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Pembrolizumab može imati mali uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Prijavljen je umor nakon primene pembrolizumaba (videti odeljak Neželjena dejstva).

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Pembrolizumab se najčešće povezuje sa imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama. Većina njih,
uključujući teške reakcije, se povukla nakon uvođenju odgovarajućeg lečenja ili obustavljanja primene
pembrolizumaba (videti "Opis odabranih neželjenih reakcija" niže).

Bezbednost pembrolizumaba procenjena je kod 1012 pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali lek
u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje). U toj populaciji pacijenata
najčešće neželjene reakcije (>10%) kod primene pembrolizumaba su bile proliv (15%), mučnina (12%),
pruritus (25%), osip (25%), artralgija (13%) i umor (33%). Većina prijavljenih neželjenih reakcija bila
je 1. ili 2. stepena težine. Najozbiljnije neželjene reakcije bile su imunološki uzrokovane neželjene reakcije i
teške reakcije na infuziju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod više od jednog od 1012 pacijenata sa uznapredovalim melanomom
lečenih pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima prikazane su u Tabeli 2. Te neželjene reakcije su
navedene prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta
(≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma retka
(< 1/10 000).
Unutar svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji su lečeni
pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima

Infekcije i infestacije
Povremena

divertikulitis, pneumonija, konjunktivitis, herpes zoster, infekcija
kandidom, grip, infekcija mokraćnih puteva, oralni herpes, nazofaringitis,
folikulitis

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Povremena

tumorska bol

Retka

akrokordon, tumorski otok

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česta

anemija, trombocitopenija

Povremena

neutropenija, limfopenija, leukopenija, eozinofilija

Retka

imuna trombocitopenična purpura, hemolitička anemija, pancitopenija

Imunološki poremećaji
Retka

autoimuni poremećaj

Endokrinološki poremećaji
Česta

hipofizitis*, hipertireoidizam, hipotireoidizam

Povremena

insuficijencija nadbubrežnih žlezda, tireoiditis*

Poremećaji metabolizma i ishrane

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Česta

smanjen apetit, dehidratacija

Povremena

dijabetes melitus tipa 1, hiponatremija, hipokalemija, hiperglikemija,
hipofosfatemija, hipoalbuminemija, hipertrigliceridemija, hipokalcemija,
hipomagnezemija, hiperholesterolemija, hiperkalcemija, hiperurikemija

Psihijatrijski poremećaji
Povremena

stanje konfuzije*, insomnija, anksioznost, smanjen libido, depresija

Retka

afektivni poremećaj, agitiranost, halucinacije, trans

Poremećaji nervnog sistema
Česta

glavobolja, disgeuzija, periferna neuropatija, nesvestica, parestezija

Povremena

hipoestezija, letargija, neuralgija, periferna senzorna neuropatija,
hipogeuzija, sindrom nemirnih nogu, hipotonija, poremećaj pamćenja,
tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaj pažnje, hiperestezija,
hipersomnija

Retka

edem mozga, encefalopatija, epilepsija, neinfektivni meningitis,
miastenični sindrom, konvulzije, dizartija, parcijalni napadi, sinkopa

Poremećaji na nivou oka
Česta

suvo oko

Povremena

uveitis*, bol u oku, poremećaj vida, očni pruritus, zamagljen vid, pojačana
lakrimacija, očna hiperemija, iritacija oka, promena boje trepavica,
fotofobija, mrlje u staklastom telu

Retka

diplopija, poremećaj oka, poremećaj očnog kapka, makularna
degeneracija, periorbitalni edem, fotopsija

Poremećaji na nivou uha i labirinta
Česta

vertigo

Retka

pozicioni vertigo

Kardiološki poremećaji
Povremena

perikardijalni izliv, palpitacije

Retka

atrijalna fibrilacija

Vaskularni poremećaji
Česta

navala vrućine

Povremena

hipotenzija, crvenilo praćeno osećajem vrućine, Raynaud-ov fenomen

Retka

hipertenzija, limfoedem, vaskulitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta

pneumonitis*, dispneja, kašalj

Povremena

pleuralni bol, disfonija, šištanje pri disanju, kongestija nosa, orofaringealni
bol, hemoptiza, produktivan kašalj, bolno disanje, epistaksa, rinoreja,
kijanje

Retka

pleuralni izliv, kongestija respiratornog trakta

Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta

dijareja, mučnina

Česta

kolitis*, povraćanje, bol u abdomenu*, konstipacija, suva usta, distenzija
abdomena

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Povremena

pankreatitis, disfagija, bol u ustima, gastroezofagusna refluksna bolest,
dispepsija, gastritis, hemoroidi, poremećaj zuba, flatulencija, bol u
desnima, stomatitis, helitis

Retka

perforacija tankog creva, krvarenje iz gornjeg dela gastrointestinalnog
trakta, epigastrična neugodnost, glositis, demineralizacija zuba

Hepatobilijarni poremećaji
Povremena

hepatitis*, holestaza

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma česta

osip*, pruritus*

Česta

teške kožne reakcije*, vitiligo*, suva koža, eritem, ekcem, hiperhidroza*,
hipopigmentacija kože, alopecija

Povremena

sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, psorijaza, akneiformni
dermatitis,

dermatitis,

promene

boje

kose,

papule,

reakcija

fotosenzitivnosti, poremećaj kože, lezija na koži, izraslina na koži,
abnormalan rast kose i dlaka, lihenoidna keratoza, promena boje kože,
hiperpigmentacija kože, nodozni eritem, poremećaj pigmentacije,
ulceracija na koži

Retka

akne, kontaktni dermatitis

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Veoma česta

Artralgija

Česta

mialgija, slabost mišića, bol u mišićima i kostima*, bol u ekstremitetima,
bol u leđima, artritis, grčevi u mišićima, mišićno-koštana ukočenost

Povremena

miozitis*, ukočenost zglobova, oticanje zglobova, reumatska polimijalgija,
poliartritis, bol u vilici, bol u kostima, bol u slabinama, sinovitis, bol u
vratu, trzanje mišića

Retka

plantarni fascitis, artropatija, bol u tetivama, tendonitis, tenosinovitis

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremena

nefritis*, akutna insuficijencija bubrega, insuficijencija bubrega, hronična
insuficijencija bubrega, polakizurija, dizurija

Retka

urinarna inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremena

bol u karlici, erektilna disfunkcija, menoragija

Retka

dismenoreja, hematospermija, genitalni pruritus, skrotalni eritem

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma česta

Umor

Česta

astenija, pireksija, upala sluznice, periferni edem, bolest nalik gripu,
drhtavica

Povremena

generalizovani edem, bol, bol u grudima, upala, poremećaj hoda,
nelagodnost u grudima, nepodnošenje temperature, malaksalost, edem,
edem lica, kseroza, osećaj vrućine, žeđ

Retka

upalni bol, lokalni otok, lokalizovani edem, reakcija na mestu primene
injekcije, oticanje

Laboratorijska ispitivanja

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Česta

povišene vrednosti aspartat aminotransferaze*, povišene vrednosti alanin
aminotransferaze*, smanjenje telesne mase, povišene vrednosti alkalne
fosfataze u krvi

Povremena

povišene vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povišene vrednosti
gamaglutamiltransferaze, povišene vrednosti amilaze, povišene vrednosti
glukoze u krvi, povišene vrednosti kreatinina u krvi, povišene vrednosti
bilirubina u krvi, snižene vrednosti TSH u krvi, povišene vrednosti TSH,
povišene vrednosti trijodtironina, povišene vrednosti triglicerida u krvi,
snižene vrednosti tiroksina, povišene vrednosti holesterola u krvi, povišene
vrednosti slobodnog tiroksina, povišene vrednosti transaminaza, povećanje
telesne mase, povišene vrednosti kalcijuma u krvi

Retka

pozitivna autoantitela, produženje QT intervala na elektrokardiogramu,
produženo aktivirano parcijalno protrombinsko vreme, snižene vrednosti
testosterona u krvi, povišene vrednosti mokraćne kiseline u krvi, povišen
CRP, povećan broj eozinofila

Povrede itrovanja
Česta

reakcija na infuziju*

* Izrazi predstavljaju grupu povezanih događaja koji opisuju medicinsko stanje, a ne pojedinačni
događaj.
Hipofizitis uključuje hipopituitarizam; tiroiditis uključuje autoimuni tiroiditis; stanje konfuzije uključuje
dezorijentaciju; uveitis uključuje iritis i iridociklitis; pneumonitis uključuje intersticijsku bolest pluća;
kolitis uključuje mikroskopski kolitis i enterokolitis; abdominalni bol uključuje nelagodnost u abdomenu,
bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena; hepatitis uključuje autoimuni hepatitis; osip
uključuje eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip,
papularni osip, pruritički osip i vezikularni osip; pruritus uključuje urtikariju i generalizovani pruritus;
teške kožne reakcije uključuju eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, eksfolijativni osip, Stevens-
Johnson-ov sindrom; pruritus ≥ 3. stepena, osip, generalizovani osip i makulo-papularni osip ; vitiligo
uključuje depigmentaciju kože; hiperhidroza uključuje noćno preznojavanje; bol u mišićima i kostima
uključuje mišićno-koštanu nelagodnost; miozitis uključuje miopatiju i rabdomiolizu; nefritis uključuje
autoimuni nefritis i tubulointersticijski nefritis; reakcija na infuziju uključuje preosetljivost na lek,
anafilaktičku reakciju, preosetljivost i sindrom otpuštanja citokina.

Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci o sledećim imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama zasnovani su na kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata koji su primili pembrolizumab u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedelje ili 10 mg/kg
svake 2 ili 3 nedelje) (videti odeljak 5.1). Smernice za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija su opisane
u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka .

Imunološki uzrokovane neželjene reakcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka)

Imunološki uzrokovan pneumonitis
Pneumonitis se javio kod 26 (2,6 %) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena
kod 9 (0,9%) pacijenata i slučajeve 3. stepena kod 5 (0,5%) pacijenata. Medijana vremena do nastupa
pneumonitisa iznosila je 4,3 meseca (raspon: 2 dana do 19,3 meseca). Medijana trajanja iznosila je 2,8

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

meseci (raspon: 2 dana do 15,1 mesec). Pneumonitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 8
(0,8%) pacijenata. Pneumonitis se povukao kod 17 pacijenata. Pneumonitis 1. stepena i dalje je bio prisutan
kod 8 (0,8%) pacijenata, a pneumonitis 3. stepena kod 1 (0,1%) pacijenta .

Imunološki uzrokovan kolitis
Kolitis se javio kod 16 (1,6%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 5
(0,5%) pacijenata i slučajeve 3. stepena kod 9 (0,9%) pacijenata. Medijana vremena do nastupa kolitisa
iznosila je 4,2 meseca (raspon: 10 dana do 9,7 meseci). Medijana trajanja iznosila je 1,4 meseca (raspon:
4 dana do 7,2 meseca). Kolitis je doveo do prekida lečenja pembrolizumabom kod 6 (0,6%) pacijenata.
Kolitis se povukao kod 15 pacijenata.

Imunološki uzrokovan hepatitis
Hepatitis se javio kod 8 (0,8%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 2
(0,2%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 4 (0,4%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do nastupa hepatitisa iznosila je 22 dana (raspon: 8 dana do 21,4 meseca). Medijana
trajanja iznosila je 1,3 meseca (raspon: 1,1 nedelju do 2,2 meseca). Hepatitis je doveo do prekida lečenja
pembrolizumabom kod 2 (0,2%) pacijenta. Hepatitis se povukao kod 6 pacijenata.

Imunološki uzrokovan nefritis
Nefritis se javio kod 4 (0,4%) pacijenta lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 2
(0,2%) pacijenta, slučaj 3. stepena kod 1 (0,1%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do nastupa nefritisa iznosila je 6,8 meseci (raspon: 12 dana do 12,8 meseci). Medijana
trajanja iznosila je 1,1 mesec (raspon: 2,1 nedelju do 3,3 meseca). Nefritis je doveo do prekida lečenja
pembrolizumabom kod 1 (0,1%) pacijenta. Nefritis se povukao kod 3 pacijenta.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Hipofizitis se javio kod 10 (1,0%) pacijenta lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod
4 (0,4%) pacijenta, slučajeve 3. stepena kod 3 (0,3%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do nastupa hipofizitisa iznosila je 1,5 meseci (raspon: 1 dan do 6,5 meseci). Medijana
trajanja iznosila je 3,4 meseca (raspon: 0,8-12,7 meseci). Hipofizitis je doveo do prekida lečenja
pembrolizumabom kod 4 (0,4%) pacijenta. Hipofizitis se povukao kod 4 pacijenta, od kojih kod 2 sa
posledicama.

Hipertireoidizam se javio kod 24 (2,4%) pacijenta lečenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2.
stepena kod 4 (0,4%) pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 2 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa
hipertireoidizma iznosila je 1,4 meseca (raspon: 1 dan do 21,9 meseci). Medijana trajanja iznosila je 1,8
meseci (raspon: 1,4 nedelje do 12,8 meseci). Hipertireoidizam je doveo do prekida lečenja
pembrolizumabom kod 2 (0,2%) pacijenta. Hipertireoidizam se povukao kod 19 (79%) pacijenta.

Hipotireoidizam se javio kod 75 (7,4%) pacijenata lečenih pembrolizumabom, uključujući slučaj 3. stepena
kod 1 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa hipotireoidizma iznosila je 3,5 meseci (raspon: 5 dana
do 18,9 meseci). Medijana trajanja iznosila je 7,9 meseci (raspon: 6 dana do 24,3 meseca). Hipotireoidizam
nije doveo do prekida lečenja pembrolizumabom ni kod jednog pacijenta. Hipotireoidizam se povukao kod 9
(12%) pacijenata.

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima kod 997 pacijenata lečenih pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedelje
ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje, jedan (0,4%) od 268 pacijenata koji su mogli da budu testirani imao je
pozitivna antitela na pembrolizumab koja su se razvila tokom lečenja. U tom jednom slučaju je utvrđeno da
su antitela protiv pembrolizumaba bila neutrališuća i nisu imala vidljivih kliničkih posledica.

U podgrupi koja je uključivala 334 pacijenta lečenih pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedelje,
nijedan od 220 pacijenata koji su mogli da budu testirani nije imao antitela na pembrolizumab koja su se
razvila tokom lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje
Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma
neželjenih reakcija i treba uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Lista pomoćnih supstanci
L-histidin/L-histidin-hidrohlorid, monohidrat
Saharoza
Polisorbat 80

Inkompatibilnost
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih
navedenih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i
druga uputstva za rukovanje lekom).
Rok upotrebe

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

Neotvorena bočica
18 meseci

Nakon rekonstitucije
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj
temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lek mora da se odmah primeni. Ne zamrzavati
rekonstituisani ili razblaženi rastvor. Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja pre upotrebe
odgovornost su korisnika i ne smeju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da
uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vreme lek mora da se čuva
na temperaturi od 2°C-8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene
treba sačekati da se ugreju na sobnu temperaturu.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja leka videti u odeljku Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 mL sa čepom od sive brombutil gume, aluminijumskim prstenom i
„flip-off” poklopcem boje avokada (zelene boje), koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu staklenu.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)
Priprema i primena

Bočica liofiliziranog praška pre rekonstitucije može da se čuva van frižidera (na temperaturi ispod ili
na 25°C) tokom najviše 24 sata.

U aseptičnim uslovima dodaje se 2,3 mL vode za injekcije kako bi se dobio rastvor leka KEYTRUDA
koncentracije 25 mg/mL (pH 5,2-5,8).

Kako bi se izbeglo stvaranje pene, voda se dodaje niz zid bočice, a ne direktno na liofilizirani prašak.

Polako okretati bočicu kako bi se liofilizirani prašak rekonstituisao. Sačekati do 5 minuta kako bi
mehurići nestali. Bočicu ne tresti..

Lekove za parenteralnu primenu treba pre primene vizualno pregledati kako bi se uočilo moguće
prisustvo čestica i promena boje. Rekonstituisani lek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentni,
bezbojan do bledo žut rastvor. Bočicu treba baciti ako se u njoj primete vidljive čestice.

Treba izvući željeni volumen od najviše 2 mL (50 mg) leka KEYTRUDA i preneti ga u kesu za
intravensku primenu koja sadrži 0,9 % rastvor natrijum-hlorida ili rastvor glukoze od 5% kako bi se
pripremio razblaženi rastvor konačne koncentracije od 1 do 10 mg/mL. Razblaženi rastvor treba
promešati nežno ga okrećući.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora tokom 24 sata na
sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lek mora da se odmah

Broj rešenja: 515-01-04173-15-001 od 09.05.2016. za lek KEYTRUDA

; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 50 mg; bočica

staklena, 1 x 50 mg

upotrebiti. Ne zamrzavati rekonstituisani ili razblaženi rastvor. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje i
uslovi čuvanja pre upotrebe odgovornost su korisnika i ne smeju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj
24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na
25°C); preostalo vreme lek mora da se čuva na temperaturi od 2°C-8°C. Ako se bočice i/ili kesa za
intravensku primenu čuvaju u frižideru, pre primene treba sačekati da se ugreju na sobnu temperaturu.
Primeniti rastvor za infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni
(in-line) ili pričvršćeni (add-on) filter veličine 0,2-5 mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.

Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove istom infuzionom linijom.

KEYTRUDA je namenjena isključivo za jednokratnu upotrebu. Sav lek koji je preostao u bočici treba
baciti.

Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.