Methotrexate Pfizer 50mg/2mL rastvor za injekciju

UPUTSTVO ZA LEK

Methotrexate Pfizer, 50 mg/2 mL, rastvor za injekciju

Methotrexate Pfizer, 500 mg/20 mL, rastvor za injekciju

metotreksat

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje
su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj
sestri . Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Methotrexate Pfizer i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što primite lek Methotrexate Pfizer

3.

Kako se primenjuje lek Methotrexate Pfizer

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Methotrexate Pfizer

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Methotrexate Pfizer i čemu je namenjen

Lek Methotrexate Pfizer je rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat spada
u grupu lekova protiv kancera (raka) koji se nazivaju antineoplastici. Metotreksat deluje tako što sprečava
rast određenih ćelija. Koristi se za lečenje različitih vrsta kancera, a takođe i za teške oblike psorijaze
(oboljenje kože).

Lek Methotrexate Pfizer se može koristiti za lečenje drugih stanja koja nisu pomenuta gore. Vaš lekar će
Vam reći za koje specifično stanje Vam je ovaj lek propisan.

Lek Methotrexate Pfizer se koristi u skladu sa preporukama lekara specijaliste.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Methotrexate Pfizer

Lek Methotrexate Pfizer ne smete primati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog
leka (navedene u odeljku 6).

ako imate oboljenje bubrega ili teško oštećenu funkciju bubrega

ako imate oboljenje jetre ili teško oštećenu funkciju jetre

ako je Vaš imuni sistem oslabljen usled teških infekcija ili infekcija koje se ponavljaju

ako imate mali broj krvnih ćelija, što dovodi do anemije

ako primate terapiju zračenjem (radioterapiju rendgenskim zracima, ultraljubičastim zracima)

ako imate čir na želucu ili ulcerozni kolitis (krvarenje u crevima)

ako konzumirate alkohol u velikim kolčinama

ako imate infekciju

ako ste trudni, planirate da zatrudnite ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Vi i Vaš partner morate koristiti pouzdane metode kontracepcije tokom terapije lekom Methotrexate Pfizer.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek
Methotrexate Pfizer.

Svi lekovi imaju svoje koristi i rizike. Vaš lekar je procenio rizik primene leka Methotrexate Pfizer po Vas i
koristi koje se očekuju da ćete imati od ovog leka.

Ovaj lek ćete primati na klinici ili u bolnici, pod stručnim nadzorom specijalizovano obučenog medicinskog
osoblja za rukovanje ovim lekovima. Ukoliko je moguće, pažljivo pročitajte ovo Uputstvo pre nego što primite
ovaj lek. U nekim slučajevima ovo Uputstvo možete dobiti nakon primene ovog leka.

Recite Vašem lekaru:

1. ukoliko imate alergije na:

bilo koji drugi lek

bilo koje druge supstance, kao što su hrana, konzervansi ili boje

2. ukoliko ste trudni ili nameravate da zatrudnite:
Ukoliko se primenjuje tokom trudnoće, Methotrexate Pfizer može uticati na razvoj ploda. Lek Methotrexate
Pfizer se ne sme koristiti tokom trudnoće.

3. ukoliko dojite ili nameravate da dojite:
Lek Methotrexate Pfizer prelazi u mleko dojilja i ne sme se koristiti tokom dojenja.

4. ukoliko imate ili ste imali neko od sledećih medicinskih stanja:

bilo kakvu infekciju ili poremećaj imunog sistema, npr. sinuzitis, gnojni proces na zubu itd.

čir na želucu ili ulcerozni kolitis (krvarenje u crevima)

nakupljanje tečnosti ili otok trbuha ili želuca

groznicu, nazeb, zapaljenje grla ili rane u ustima

krvarenje ili pojavu modrica češće nego obično

zamor, glavobolju, nedostatak daha, vrtoglavicu, ukoliko ste bledi.

Ukoliko niste rekli lekaru ili farmaceutu za neko od gore navedenih stanja, recite im pre nego što dobijete lek
Methotrexate Pfizer.

Drugi lekovi i Methotrexate Pfizer

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete
možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi primenjeni istovremeno sa metotreksatom mogu uticati jedni na druge. Ti lekovi su:

drugi lekovi protiv kancera, kao što su cisplatin, merkaptopurin ili asparaginaza

antibiotici ili lekovi protiv malarije

aspirin i drugi lekovi protiv bolova

lekovi koji ublažavaju otok ili zapaljenje, uključujući lekove protiv artritisa

lekovi protiv epilepsije, kao što je fenitoin

kortikosteroidi, kao što su hidrokortizon i prednizolon

lekovi za lečenje dijabetesa, kao što su derivati sulfoniluree

lekovi koji snižavaju holesterol, kao što je holestiramin

lekovi protiv gihta, kao što je probenecid

vitaminski preparati koji sadrže folnu kiselinu

lekovi protiv psorijaze, kao što je etretinat

lekovi za lečenje srčanih poremećaja, kao što je amjodaron

lekovi koji se koriste u lečenju astme, kao što je teofilin i slične supstance

inhibitori protonske pumpe

Na delovanje leka Methotrexate Pfizer takođe mogu uticati:

transfuzija krvi

anestetici na bazi azot-suboksida

vakcinacija

alkohol

zračenje (npr. rendgenski zraci, radioterapija)

Vaš lekar će Vas savetovati o nastavku terapije drugim lekovima dok primate metotreksat.

Možda će Vam biti potrebne različite količine ovog leka, ili ćete možda morati da koristite druge lekove. Vaš
lekar ili farmaceut će Vas posavetovati.

Primena leka Methotrexate Pfizer sa hranom i pićima

Uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primenom leka Methotrexate Pfizer.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili
farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća
Lek Methotrexate Pfizer može da ošteti plod tokom trudnoće. Izbegavajte trudnoću dok Vi ili Vaš partner
primate terapiju lekom Methotrexate Pfizer. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba

efikasne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena. Lek
može prouzrokovati urođene mane ploda, i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da
ste trudni.

Dojenje
Ne smete da dojite dete dok primate lek Methotrexate Pfizer. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom
potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u majčino mleko i može naškoditi Vašem
detetu.

I Vi i Vaš partner morate koristiti pouzdan metod kontracepcije (kontrole rađanja) tokom terapije
lekom Methotrexate Pfizer. Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Methotrexate Pfizer može prouzrokovati vrtoglavicu ili zamor kod nekih osoba i stoga može uticati na
budnost. Nemojte upravljati vozilom, niti rukovati mašinama dok ne ustanovite kako lek Methotrexate Pfizer
utiče na Vas.

3. Kako se primenjuje lek Methotrexate Pfizer

Lek Methotrexate Pfizer se daje putem injekcije u venu, mišić ili direktno u tečnost oko kičmene moždine.
Lek Methotrexate Pfizer sme davati samo lekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primeni ove vrste
lekova.

Vaš lekar će odlučiti koju dozu, koliko često i koliko dugo ćete primati lek. Ovo zavisi od Vašeg stanja i
drugih faktora, kao što je Vaša telesna masa, starost, rezultati laboratorijskih analiza krvi, funkcije bubrega i
jetre i da li istovremeno primate druge lekove ili ne.

Tokom terapije lekom Methotrexate Pfizer:

I Vi i Vaš partner morate koristiti pouzdan metod kontracepcije (kontrole rađanja) tokom terapije
lekom Methotrexate Pfizer i najmanje 3 meseca nakon terapije.
Razlog za to je to što metotreksat može oštetiti plod tokom trudnoće, a takođe može prouzrokovati
genetske promene, ukoliko je beba začeta dok ste primali metotreksat.

Pokušajte da se klonite sunca i nemojte koristiti solarijum.
Metotreksat može pojačati osetljivost na sunčevu svetlost i prouzrokovati teške reakcije.

Nemojte konzumirati alkohol dok primate terapiju lekom Methotrexate Pfizer, jer to može
prouzrokovati trajno oštećenje jetre.

Ukoliko možete, izbegavajte kontakt sa osobama koje imaju infekciju.

Odmah proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da imate infekciju ili ukoliko dobijete groznicu, nazeb,
kašalj, promuklost, bol u donjem delu leđa, bolno ili otežano mokrite.

Ako ste primili više leka Methotrexate Pfizer nego što treba

Ovo se retko događa zbog toga što se lek Methotrexate Pfizer primenjuje pod nadzorom veoma obučenog
stručnog osoblja za rukovanje ovom vrstom lekova. Međutim, ukoliko se to ipak dogodi, možete osetiti neko
od dejstava navedenih u odeljku 4 Moguća neželjena dejstva.

Vaš lekar ima informacije o tome kako da prepozna i leči predoziranje. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja,
obratite se Vašem lekaru.

Ukoliko osetite teška neželjena dejstva odmah to recite Vašem lekaru ili idite u najbliže odeljenje hitne
pomoći.

Ako ste zaboravili da primite lek Methotrexate Pfizer

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno primite lek, tako da nije verovatno da će neka doza
biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da
Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Methotrexate Pfizer

Lek Methotrexate Pfizer ćete primati isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i
neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu
sa Vašim stanjem.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

4. Moguća neželjena dejstva

Recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri što je pre moguće ukoliko se ne osećate dobro dok primate
lek Methotrexate Pfizer.

Kao i svi drugi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje i neka neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave
kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ukoliko se ona jave, najverovatnije će biti neznatna ili privremena. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i mogu
zahtevati medicinsko zbrinjavanje.

Pitajte Vašeg lekara ili medicinsku sestru da Vam odgovore na sva pitanja koja možete imati.
Neka Vas ne zaplaši ovaj spisak mogućih neželjenih dejstava. Ni jedno od ovih dejstava ne mora se javiti
kod Vas.

Ukoliko se javi bilo šta od sledećeg, odmah recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ili idite do
odeljenja hitne pomoći najbliže bolnice:

jak bol u trbuhu ili dijareja (proliv)

mučnina ili povraćanje, naročito povraćanje krvi, upala trbušne maramice (neinfektivni peritonitis)

pojačana sklonost ka krvarenju, neuobičajeno stvaranje modrica ili pojava infekcija

otok lica, usana ili jezika

osip, crvenilo, koprivnjača, svrab, sitne crvene tačkice ili bolni plikovi koji dovode do ljuštenja
slojeva kože

svetlija polja na koži, žuta prebojenost kože i/ili beonjača (žutica)

teški plikovi i krvarenje usana, očiju, usta, nosa i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili reakcije
na lek sa osipom, povećanjem limfnih čvorića, eozinofilijom, groznicom i drugim sistemskim
simptomima (DRESS sindrom).

Ovo su veoma ozbiljna neželjena dejstva. Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska nega ili
hospitalizacija.

Sva navedena neželjena dejstva su veoma retka.

Odmah recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko primetite nešto od sledećeg:

infekciju korena dlake ili opadanje dlake, naročito kose

često ili bolno mokrenje (cistitis/dizurija), ili krv u urinu

promene u menstrualnom ciklusu

krvarenje desni, zapaljenje sluzokože usta, otežano gutanje, labijalni herpes (groznica na usnama),
rane u ustima

kašalj, zviždanje u grudima, otežano disanje, bol u grudima

crne katranaste stolice ili krv u stolici

epileptičke napade

Ovo mogu biti ozbiljna neželjena dejstva. Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska nega.

Recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko primetite nešto od sledećeg i to Vas zabrine:

zamagljen vid

zujanje u ušima

konjuktivitis (svrab očiju i pojava krmelja na očnim kapcima)

groznica i nazeb, zapaljenje grla, preznojavanje ili ukoliko se generalno ne osećate dobro

zamor, glavobolje, nedostatak daha, vrtoglavica, ukoliko ste bledi

osetljivost na sunce

akne ili prištevi ili čirevi na koži

nedostatak apetita ili gubitak telesne mase

otežan govor, pisanje itd.

pospanost

slabost, utrnulost ili paraliza

osećaj žeđi

razdražljivost, depresija, zbunjenost ili promene raspoloženja

promene na noktima ruku i nogu

Ovo su češća neželjena dejstva metotreksata.

Kod nekih pacijenata mogu se javiti druga neželjena dejstva koja nisu gore navedena. Ukoliko primetite neka
druga neželjena dejstva, proverite sa Vašim lekarom. Druga neželjena dejstva mogu se videti samo prilikom
laboratorijskih analiza krvi. Vaš lekar će uraditi sve potrebne analize.

Ako primetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava ili ukoliko zapazite neko neželjeno dejstvo koje
nije navedeno u ovom Uputstvu, molimo Vas da to odmah saopštite Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili
farmaceutu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Methotrexate Pfizer

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Methotrexate Pfizer posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”.
Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja pakovanja: Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Methotrexate Pfizer rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog
zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost
korisnika.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Methotrexate Pfizer

Aktivna supstanca je metotreksat.

Jedna plastična bočica od 2 mL sadrži 50 mg metotreksata.
Jedna plastična bočica od 20 mL sadrži 500 mg metotreksata.

Pomoćne supsatnce su: natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Methotrexate Pfizer i sadržaj pakovanja

Lek Methotrexate Pfizer 50 mg/2 mL i 500 mg/20 mL rastvor za injekciju je bistar rastvor žute boje, bez
vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje: bočica od polipropilena; sa gumenim zatvaračem (halobutil guma ili EPDM),
aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa pet bočica od 2 mL sa 50 mg metotreksata ili jednom
bočicom od 20 mL sa 500 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:
PREDSTAVNIŠTVO PFIZER H.C.P. CORPORATION, BEOGRAD,

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:
PFIZER (PERTH) PTY. LIMITED, 15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, Australija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2017.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Methotrexate Pfizer, rastvor za injekciju, 50 mg/2 mL:
515-01-00814-16-001 od 21.02.2017.
Methotrexate Pfizer, rastvor za injekciju, 500 mg/20 mL:
515-01-00815-16-001 od 21.02.2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije
Antineoplastična hemioterapija

Lečenje karcinoma dojke, gestacionih horiokarcinoma, pacijenata sa chorioadenoma destruens
(invazivna mola) i hidatiformnom molom. Koristi se za palijativnu terapiju akutne i subakutne limfocitne
leukemije i meningealnih formi leukemije. Najbolji efekti su zabeleženi u palijativnoj terapiji akutne
limfoblastne leukemije. U kombinaciji sa kortikosteroidima, metotreksat se može primenjivati za
indukciju remisije, ali se danas najčešće koristi za održavanje indukovane remisije. Metotreksat je takođe
efikasan u lečenju uznapredovalih stadijuma (III i IV, prema Petersovoj klasifikaciji) limfosarkoma,
posebno kod dece kao i kod uznapredovalih slučajeva mycosis fungoides.

Terapija visokim dozama

Upotreba veoma visokih doza je moguća kada se koriste bočice koje sadrže 500 mg, odnosno 1000 mg
metotreksata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Bolesti koje se leče
ovim dozama (koje se primenjuju u vidu monoterapije ili kombinovane terapije), uključuju osteogeni
sarkom, akutnu leukemiju, bronhogeni karcinom i epidermoidni karcinom glave i vrata.

Hemioterapija psorijaze (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Zbog visokog rizika koji je udružen sa njihovom upotrebom, injekcije metotreksata se primenjuju samo
za simptomatsku kontrolu teških, progredirajućih formi psorijaze koja ne reaguje na druge oblike
terapije, a i to samo nakon što kvalifikovan specijalista postavi dijagnozu, najbolje uz potvrdu biopsijom
i/ili nakon konsultacije sa dermatologom.

Doziranje i način primene

Zbog potencijala leka da izazove ozbiljne neželjene efekte terapija metotreksatom iziskuje strog nadzor, a
posebna pažnja je potrebna kako bi se razlikovali dnevni i nedeljni režimi doziranja. Da bi se izbegla zabuna
najbolje je da se navede tačan dan primene leka u okviru nedeljnih režima doziranja metotreksata.

Antineoplastična hemioterapija
Metotreksat se može primenjivati intramuskularnim, intravenskim ili intratekalnim putem.
Za intratekalnu primenu injekcije metotreksata treba razblažiti do jačine od 1 mg po mL u 0,9% rastvoru
natrijum-hlorida za infuziju koji ne sme da sadrži konzervans.
Za konverziju mg/kg telesne mase u mg/m

telesne površine ili obrnuto, kao smernica je dat odnos 1:30.

Ovaj faktor konverzije varira između 1:20 i 1:40, u zavisnosti od starosti i telesne građe.

Karcinom dojke

Produžena periodična kombinovana hemioterapija sa ciklofosfamidom, metotreksatom i fluorouracilom je
dala dobre rezultate kada je korišćena kao adjuvantna terapija uz radikalnu mastektomiju kod primarnog
karcinoma dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima. Doza metotreksata od 40 mg/m

primenjivana

je intravenski samo prvog i osmog dana terapije.

Horiokarcinom i slična oboljenja trofoblasta

Metotreksat se primenjuje intramuskularno u dozama od 15-30 mg/dan, tokom petodnevne terapije. Takvi
ciklusi se obično ponavljaju tri do pet puta u zavisnosti od potrebe, uz period odmora od nedelju ili više dana
između ciklusa, sve dok se sve manifestacije toksičnih simptoma ne povuku. Efikasnost terapije se obično
procenjuje kvantitativnom analizom 24-časovnog urina na prisustvo hormona horionskog gonadotropina

(

HCG), koji treba da se vrati na normalnu vrednost ili vrednost manju od 50 jedinica/24 sata, obično posle

trećeg ili četvrtog ciklusa terapije, a što je obično praćeno i potpunim povlačenjem merljivih lezija u roku od
4 do 6 nedelja. Obično se preporučuje jedan do dva ciklusa metotreksata posle normalizacije

HCG. Pre

svakog ciklusa mora se obaviti pažljiva klinička evaluacija. Periodična kombinovana terapija metotreksatom
sa drugim antineoplasticima se pokazala korisnom. S obzirom da hidatiformnim molama mogu da prethode
ili one mogu da budu praćene pojavom horiokarcinoma, preporučuje se profilaktička primena metotreksata.
Chorioadenoma destruens se smatra invazivnim oblikom hidatiformne mole. Metotreksat se kod ovih stanja
daje u dozama koje su slične onima koje se preporučuju kod samog horiokarcinoma.

Leukemija

Akutna limfatična (limfoblastna) leukemija kod dece i mladih adolescenata najbolje reaguje na
hemioterapiju. Kod mlađih odraslih i starijih pacijenata klinička remisija se teže postiže, a rani recidiv je
češći. Kod hronične limfatične leukemije, adekvatan odgovor je mnogo manje verovatan. Sam metotreksat,
ili u kombinaciji sa steroidima je inicijalno korišćen za indukciju remisije kod limfoblastne leukemije.
Međutim, u novije vreme kortikosteroidna terapija u kombinaciji sa drugim antineoplasticima ili terapijski
protokoli koji uključuju metotreksat su dovodili do brže i efikasnije remisije. Kada se koristi za indukciju, u
dozama od 3,3 mg/m

u kombinaciji sa prednizolonom 60 mg/m

na dan, remisija se javila kod 50%

tretiranih pacijenata, obično u roku od 4 do 6 nedelja.

Metotreksat primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima se pokazao kao lek izbora za
održavanje remisije izazvane lekom. Kada se remisija postigne, a palijativna terapija dovede do opšteg
kliničkog poboljšanja, započinje se terapija održavanja primenom metotreksata dva puta nedeljno,
intramuskularno, u dozama od 30 mg/m

. On se takođe daje u dozama od 2,5 mg/kg, intravenski, svakih 14

dana. Ukoliko i kada dođe do recidiva, ponovno uvođenje u remisiju se obično može postići ponavljanjem
inicijalnog režima za indukciju.

Meningealna leukemija

Kod pacijenata sa leukemijom može doći do širenja bolesti na centralni nervni sistem. To se može
manifestovati karakterističnim znacima ili simptomima, ili može biti bez njih, i dijagnostikuje se tek pri
ispitivanju cerebrospinalne tečnosti koja u tom slučaju sadrži leukemijske ćelije. Stoga, cerebrospinalnu
tečnost (CST) treba ispitati kod svih pacijenata sa leukemijom. Pošto je prelazak metotreksata iz krvi u likvor
minimalan, radi adekvatne terapije lek se aplikuje intratekalno.
Danas je česta praksa da se metotreksat primenjuje intratekalno kao profilaksa u svim slučajevima limfocitne
leukemije.

Posle intratekalne injekcije dolazi do distribucije metotreksata u CST, čiji volumen zavisi od starosti, a ne od
telesne površine. Pri rođenju, npr. volumen CST iznosi 40% od onoga kod odraslih, a dostiže ga za nekoliko
godina. Stoga se preporučuju doze prema uzrastu pacijenta i one su:

Starost (god.)

1

3 + stariji

Doza (mg)

Ima naznaka da deca mlađa od 4 meseca i odrasli

70 godina mogu da pokazuju povećanu osetljivost na

toksične efekte uz primenu preporučenih doza metotreksata, pa stoga može biti potrebno smanjenje doza.
Ovaj rastvor treba razblažiti sterilnim rastvorom 0,9% natrijum-hlorida za injekcije bez konzervansa tako da
se u 1 mL rastvora nalazi 1 mg metotreksata.

Za lečenje meningealne leukemije, metotreksat primenjen intratekalno se može davati u intervalima od 2 do
5 dana, međutim postoje pokazatelji da doze koje se daju u intervalima kraćim od nedelju dana mogu da
dovedu do povećane toksičnosti.

Metotreksat se primenjuje sve dok se broj ćelija u cerebrospinalnoj tečnosti ne vrati na normalu. Tada se
savetuje primena jedne dodatne doze.

Za profilaksu meningealne leukemije, doza je ista kao i za terapiju već postojeće bolesti, osim razlike u
intervalima primene. Svakako se savetuje da ordinirajući lekar pregleda i dostupnu medicinsku literaturu
vezanu za ovu problematiku.

Velike doze leka mogu da izazovu konvulzije. Neželjeni efekti mogu da se jave posle bilo koje intratekalne
injekcije i oni su obično neurološki. Metotreksat primenjen intratekalnim putem se u značajnoj meri
pojavljuje u cirkulaciji i stoga može da izazove znake tokosičnosti koji se inače javljaju pri sistemskoj
primeni leka. Stoga, sistemsku primenu lekova protiv leukemije treba adekvatno prilagoditi ili prekinuti. Kod
fokalne leukemijske zahvaćenosti CNS-a odgovor na intratekalnu hemioterapiju može da izostane, pa
radioterapija predstavlja najbolji vid lečenja.

Limfomi

Kod Burkitovog tumora, stadijum I-II, metotreksat je u nekim slučajevima dovodio do produžene remisije.
Preporučena doza je 10 do 25 mg/dan, oralno, tokom 4 do 8 dana. Kod stadijuma III metotreksat se obično
daje istovremeno sa drugim antitumorskim agensima. Terapija se u svim stadijumima bolesti sastoji od
nekoliko ciklusa terapije, sa periodima prekida od 7 do 10 dana.

Limfosarkomi u III stadijumu mogu da reaguju na kombinovanu terapiju sa metotreksatom u dozi od 0,625 mg
do 2,5 mg/kg/dan. Hočkinova bolest loše reaguje na metotreksat kao i na većinu drugih primenjenih
citostatika i protokola lečenja.

Mycosis fungoides

Kao alternativa za oralnu terapiju, metotreksat u dozi od 50 mg se može davati intramuskularno jednom
nedeljno ili 25 mg, takođe intramuskularno, dva puta nedeljno.

Terapija visokim dozama (videti odeljak. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Režimi doziranja su se značajno razlikovali u različitim studijama, a priroda i težina bolesti kao i prethodno
iskustvo istraživača su neki od faktora koji utiču na izbor doziranja i trajanje terapije. Mora se istaći da
visoke doze treba da primenuju samo kvalifikovani specijalisti u bolnicima gde postoje neophodni uslovi.

Hemioterapija kod psorijaze

Pacijente treba u potpunosti obavestiti o pratećim rizicima terapije i oni treba da budu pod stalnim nadzorom
lekara.

Procenu bubrežne funkcije, funkcije jetre i krvi treba vršiti na osnovu anamneze, fizikalnog pregleda i
laboratorijskih testova (kao što su kompletna krvna slika, kreatinin u serumu, analize urina, ispitivanje
funkcije jetre i biopsija jetre ukoliko je indikovana) pre početka primene metotreksata, periodično tokom
terapije i pre ponovnog uvođenja leka posle perioda prekida. Treba preduzeti odgovarajuće mere kako bi se
izbeglo začeće tokom terapije i najmanje tri meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Najčešće korišćen režim doziranja podrazumeva parenteralnu primenu intermitentnih velikih doza jednom
nedeljno. Njega treba stalno prilagođavati prema individualnim potrebama pacijenata. Režimi doziranja koji
se navode se odnose na prosečnu odraslu osobu tešku 70 kg. Preporučuje se probna doza koja se daje nedelju
dana pre početka terapije kako bi se otkrilo postojanje eventualne idiosinkrazije. Predlaže se raspon doza od
5 mg do 10 mg, parenteralno.

Preporučena početna doza

Nedeljna primena pojedinačnih doza datih im ili iv: 10-25 mg/nedeljno, sve dok se ne postigne odgovarajući
terapijski odgovor. Pri tome, ne bi trebalo dati više od 50 mg nedeljno.
Doze se mogu postepeno prilagođavati kako bi se postigao optimalan klinički odgovor, ali maksimalnu
navedenu ne bi trebalo prelaziti. Kada se postigne optimalan klinički odgovor, dozu leka treba smanjiti na
najnižu moguću, uz najduže moguće periode bez terapije. Upotreba metotreksata može da omogući povratak
na konvencionalnu lokalnu terapiju, što svakako treba podsticati.

Kontraindikacije

Metotreksat ne treba primenjivati kod:
-

Pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci

Trudnica

Dojilja

Pacijenata sa psorijazom koji imaju težak poremećaj funkcije jetre

Pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Pacijenata sa psorijazom koji pate od alkoholizma ili bolesti jetre izazvanih alkoholom

Pacijenata kod kojih postoji klinički manifestna ili samo laboratorijski dokazana imunodeficijencija

Pacijenata sa psorijazom koji imaju depresiju kostne srže ili kod kojih već postoje krvne diskrazije kao
što su hipoplazija kostne srži, leukopenija, trombocitopenija ili anemija

Pacijenata sa psorijazom koji imaju ozbiljne infekcije

Pacijenata sa psorijazom koji imaju peptički ulkus ili ulcerozni kolitis

Radioterapiju centralnog nervnog sistema ne treba primenjivati istovremeno sa intratekalno datim
metotreksatom.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Oprezno koristiti u sledećim okolnostima
Metotreksat treba da primenjuju samo lekari koji imaju iskustva u primeni hemioterapije antimetabolitima, a
kod ne-onkoloških indikacija lekari specijalisti odgovarajuće grane medicine. Zbog mogućih fatalnih ili
teških toksičnih reakcija, lekar treba u potpunosti da informiše pacijenta o rizicima kojima je izložen usled
terapije metotreksatom i on stoga treba da bude pod stalnim pažljivim nadzorom. Ovo se posebno odnosi na
primenu visokih doza leka, ili u slučajevima kod kojih eliminacija može biti kompromitovana (oboljenja
bubrega, pleuralna efuzija, ascites). Zabeleženi su smrtni slučajevi pri upotrebi metotreksata u lečenju
malignih oboljenja i psorijaze.
-

U lečenju psorijaze, metotreksat treba ograničiti na teške, progresivne slučajeve bolesti koja ne reaguje
adekvatno na druge oblike terapije i to samo ukoliko je dijagnoza postavljena uz pomoć biopsije i/ili
odgovarajućim stručnim konsultacijama.

Metotreksat može da izazove izraženu depresiju kostne srži, anemiju, leukopeniju, trombocitopeniju i
krvarenje. On može da bude hepatotoksičan, posebno ukoliko se primenjuje u visokim dozama ili
prolongirano. Opisivana je atrofija jetre, nekroza, ciroza, masne promene i periportalna fibroza. Obzirom
da ove promene mogu da se jave bez prethodnih znakova gastrointestinalne ili hematološke toksičnosti,
ispitivanje funkcije jetre pre započinjanja terapije i redovno praćenje tokom cele terapije je obavezno.
Poseban oprez je potreban u prisustvu prethodno postojećeg oštećenja jetre ili kompromitovane funkcije
jetre. Istovremenu upotrebu drugih lekova sa hepatotoksičnim potencijalom (uključujući alkohol) treba
izbegavati. Oštećena funkcija bubrega obično predstavlja kontraindikaciju za davanje metotreksata.

Metotreksat treba sa izuzetnim oprezom koristiti kod slabih, kao veoma mladih ili starih osoba. Zbog
smanjene funkcije jetre ili bubrega kao i smanjenih nivoa folata kod starijih pacijenata treba razmotriti
upotrebu relativno niskih doza, a te pacijente treba pažljivo pratiti.

Rizik od razvoja akutnog hepatitisa i hronične hepatotoksičnosti kod pacijenata sa psorijazom je kako
izgleda u korelaciji ne samo sa kumulativnom dozom leka već i sa prisustvom istovremenih stanja kao
što su alkoholizam, gojaznost, dijabetes, starost i jedinjenja arsena. Hronična toksičnost je potencijalno
fatalna. Ona se postiže posle duže upotrebe (2 godine ili više) i posle ukupne kumulativne doze od
najmanje 1,5 grama.

Kod pacijenata sa malignim bolestima koji su prethodno imali aplaziju kostne srži, leukopeniju,
trombocitopeniju ili anemiju, ukoliko se uopšte koristi, lek treba koristiti oprezno.

Metotreksat koji se primenjuje istovremeno sa zračenjem može da poveća rizik od nekroze mekog tkiva i
osteonekroze.

Terapija visokim dozama
Metotreksat je korišćen u veoma velikim dozama, zajedno sa leukovorinom, u eksperimentalnoj terapiji
određenih neoplastičnih bolesti. S obzirom da je ovakav postupak još u fazi istraživanja i može biti opasan
ne treba ga primenjivati izvan ustanova u kojima postoje neophodni stručnjaci i uslovi. Uvek treba
konsultovati najnoviju objavljenu stručnu literaturu. Velike doze ne treba primenjivati kod pacijenata sa
smanjenom funkcijom bubrega ili ukoliko postoje "rezervoari" u trećem prostoru, kao što su asciti ili veliki
izlivi u pleuru, zato što je brza ekskrecija leka važna za ograničavanje toksičnosti. Potrebno je pažljivo
praćenje bubrežne funkcije i nivoa metotreksata u serumu kako bi se na vreme sprečili toksični efekti.
Primena kalcijum folinata je obavezna kod terapije visokom dozama metotreksata. Davanje kalcijum
folinata, adekvatna hidracija i alkalinizacija urina treba da se vrše uz stalno praćenje toksičnih efekata i
eliminacije metotreksata.

Pre i tokom primene leka proverite sledeće:
-

Metotreksat može da izazove oštećenje bubrega koje može da dovede do akutne bubrežne insuficijencije.
Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije, uključujući i adekvatnu hidraciju, alkalisanje urina i
merenje nivoa metotreksata u serumu.

Metotreksat se uglavnom izlučuje putem bubrega. Njegova upotreba u prisustvu oštećene bubrežne
funkcije može da dovede do akumulacije toksičnih količina ili čak još većeg oštećenja bubrega. Renalni
status pacijenta treba odrediti pre terapije, kao i povremeno tokom terapije metotreksatom, a treba biti
oprezan ukoliko se otkrije značajno oštećenje bubrega. Doze leka treba adekvatno smanjiti ili ukinuti sve
dok se bubrežna funkcija ne popravi ili poboljša. Urin treba održavati alkalnim tokom cele terapije
metotreksatom (metotreksat je slaba kiselina i ima sklonost ka taloženju ukoliko je pH vrednost urina
ispod 6,0).

Visoke doze metotreksata koje se koriste u lečenju osteosarkoma mogu da izazovu oštećenje bubrega
koje dovodi do akutne bubrežne insuficijencije. Nefrotoksičnost je primarno rezultat taloženja
metotreksata i 7-hidroksimetotreksata u bubrežnim tubulama. Pažljivo praćenje bubrežne funkcije,
uključujući adekvatnu hidrataciju, primenu alkalinizacije i merenje metotreksata u serumu kao i nivoa
kreatinina su od suštinskog značaja za bezbednu administraciju.

Povraćanje, dijareja i ulcerativni stomatitis su česti toksični efekti i oni iziskuju prekid terapije. U
protivnom može doći do hemoragičnog enteritisa i smrti usled perforacije creva.

Plućni simptomi (posebno suv, neproduktivan kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se javljaju tokom
terapije metotreksatom, mogu da ukazuju na potencijalno opasne lezije i iziskuju prekid terapije i
pažljivo ispitivanje. Iako klinički varijabilan, tipičan pacijent sa bolešću pluća izazvanom metotreksatom
se javlja sa povišenom temperaturom, kašljem, bolom u grudima, dispnejom, hipoksemijom i infiltratima
na rentgenskim snimcima. Ovakva lezija može da se javi pri svim dozama. Treba isključiti infekcije
(uključujući i pneumoniju).

Sistemske visoke doze ili intratekalna administracija metotreksata mogu da izazovu značajnu toksičnost
CNS-a. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja neuroloških simptoma, a ukoliko se oni jave
terapiju metotreksatom treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju.

Metotreksat ima potencijal da izazove ozbiljne toksične efekte. Toksični efekti mogu po učestalosti i
težini da budu u vezi sa dozom ili učestalošću primene, ali su beleženi pri davanju bilo koje doze. S
obzirom da se mogu javiti u bilo kom momentu tokom terapije, neophodno je stalno veoma pažljivo
praćenje pacijenta. Kada do takvih reakcija dođe, dozu leka treba smanjiti ili prekinuti njegovu primenu i
preduzeti odgovarajuće mere. Ukoliko se ponovo uvede terapija metotreksatom, nju treba sprovoditi sa
najvećom pažnjom uz prethodno racionalno razmatranje da li je neophodno da se lek ponovo primenjuje
zbog mogućeg recidiva toksičnosti.

Prethodna terapija i periodične hematološke analize su od suštinskog značaja za upotrebu metotreksata
zbog njegovog uobičajenog supresivnog efekta na hematopoezu, što se manifestuje u vidu anemije,
aplastične anemije, pancitopenije, leukopenije, neutropenije i/ili trombocitopenije. Do toga može da dođe
iznenada i pri primeni naizgled bezbednih doza, a svaki izraženi pad broja krvnih ćelija iziskuje
momentalni prekid primene leka i odgovarajuću terapiju. Ukoliko tokom terapije dođe do izrazite
leukopenije postoji stalna opasnost od razvoja bakterijske infekcije. Kada ona postane manifestna mora se
prekinuti primena metotreksata i uvesti odgovarajuća antibiotska terapija. Kod teške depresije kostne srži
može biti neophodna transfuzija krvi ili trombocita.

Metotreksat dovodi do toksičnih efekata na jetri, uključujući fibrozne promene do stadijuma ciroze, ali,
generalno, tek posle duže upotrebe. Povišenje vrednosti enzima jetre je često ali je obično prolazno, bez
simptoma i na osnovu njih se ne mogu predvideti eventualna naknadna ozbiljnija oštećenja ovog organa.
Biopsija jetre posle produžene primene često pokazuje histološke promene, a bile su opisivane i pojave
fibroze i ciroze. Pojavi fibroze i ciroze ne moraju da prethode simptomi ili izmenjeni rezultati testova
funkcije jetre kod pacijenata sa psorijazom. Stoga se obično preporučuju periodične biopsije jetre kod
pacijenata sa psorijazom koji se podvrgavaju dugotrajnijoj terapiji.
Kod psorijaze, testove za ispitivanje funkcije jetre, uključujući albumine seruma i protrombinsko vreme,
treba sprovoditi nekoliko puta pre primene leka. Testovi funkcije jetre su često normalni kod fibroze ili
ciroze u razvoju. Ove lezije se često mogu otkriti samo uz pomoć biopsije. Preporučuje se da se biopsija
jetre uradi: 1) pre početka terapije ili kratkak period posle početka terapije (2-4 meseca), 2) posle ukupne
kumulativne doze od 1,5 grama i 3) posle svakih dodatnih 1,0 do 1,5 grama. U slučaju umerene fibroze
ili bilo kakvih patohistoloških lezija koje ukazuju na cirozu, primenu leka treba prekinuti. Blago izražene
fibrozne promene obično iziskuju ponavljanje biopsije za 6 meseci. Blaže histološke promene u smislu
masnih promena u jetri i portne inflamacije niskog intenziteta su relativno česte pre početka terapije.
Iako ove blage promene per se obično ne predstavljaju razlog za izbegavanje ili prekid terapije
metotreksatom, lek treba koristiti sa posebnim oprezom.

Pre terapije metotreksatom za kliničku procenu i praćenje opšteg stanja pacijenata preporučuju se sledeća
ispitivanja: kompletna krvna slika, hematokrit, analiza urina, ispitivanje bubrežne funkcije, testovi za
ispitivanje funkcije jetre. Rentgen grudnog koša se takođe preporučuje. Ove testove treba uraditi pre
terapije, u odgovarajućim periodima tokom terapije, kao i posle njenog prekida. Tokom primene
početnih doza leka, ili pri promeni doziranja, ili tokom perioda povećanog rizika od rasta nivoa
metotreksata u krvi (npr. dehidracija), takođe može biti potrebno češće praćenje pacijenata. Tokom
terapije psorijaze posebno se preporučuje kontrola hematoloških parametara najmanje jednom mesečno,
a funkcija bubrega i jetre svakih 1 do 2 meseca. Češće praćenje je obično indikovano tokom
antineoplastične terapije. Primena biopsije jetre ili ispitivanje aspirata kostne srži su važni pri primeni
visokih doza ili tokom dugotrajne terapije.

Metotreksat se sporo eliminiše iz trećih prostora (npr. pleuralne efuzije ili ascitesi). To dovodi do
produžene terminalne faze eliminacije i neočekivane toksičnosti. Kod pacijenata sa značajnim
nagomilavanjem u trećim prostorima savetuje se evakuacija tečnosti pre terapije i praćenje nivoa
metotreksata u plazmi.

Informacije za pacijente
Pacijente treba informisati o ranim znacima i simptomima toksičnosti, o značaju brzog obraćanja svom
lekaru, kao i potrebi za pažljivim praćenjem, uključujući periodične laboratorijske testove radi praćenja
toksičnosti.
Pacijente treba obavestiti o potencijalnim koristima i rizicima vezanim za upotrebu metotreksata. O rizicima
vezanim za uticaj na reprodukciju treba razgovarati sa pacijentima oba pola koji uzimaju metotreksat.
Pacijenti koji primaju metotreksat treba da izbegavaju prekomerno izlaganje suncu ili solarijumu, posebno
bez odgovarajuće zaštite, zbog mogućih reakcija fotosenzitivnosti.

Infekcije ili stanja sa posebnim imunološkim statusom
-

Metotreksat treba koristi izuzetno oprezno u prisustvu već postojeće infekcije, peptičkog ulkusa i
ulceroznog kolitisa. Terapija metotreksatom ima imunosupresivno dejstvo, koje kao takvo može da
dovede do ozbiljnih ili čak fatalnih infekcija. Ovaj faktor se posebno mora uzeti u obzir pri proceni
primene ovog leka onda kada je imuni odgovor kod pacijenta od suštinskog značaja za njegov celokupan
klinički status.

Može da se javi pneumonija, koja u nekim slučajevima dovodi do respiratorne insuficijencije.
Potencijalno fatalne oportunističke infekcije, posebno pneumonija izazvana sa Pneumocystis carinii,
mogu da se jave tokom terapije metotreksatom. Stoga kada pacijent dođe sa simptomima koji ukazuju na
zahvaćenost respiratornog trakta, treba uzeti u razmatranje mogućnost zapaljenja pluća izazvanog
Pneumocystis carinii.

Metotreksat je obično kontraindikovan kod pacijenata kod kojih postoji klinički manifestna ili samo
laboratorijski dokazana imunodeficijencija.

Imunizacija može biti neefikasna kada se primenjuje tokom terapije metotreksatom. Imunizacija
vakcinama koje sadrže žive viruse se ne preporučuje. Postoje izveštaji o diseminovanim infekcijama koje
su se razvile nakon imunizacije pacijenata protiv velikih boginja a primali su metotreksat.

Karcinogenost i mutagenost

Ne postoje podaci o riziku od razvoja neoplazija usled primene metotreksata kod ljudi. Korist treba uvek
odmeriti u odnosu na potencijalni rizik pre upotreba metotreksata kao monoterapije ili u kombinaciji sa
drugim lekovima, posebno kod dece i mlađih odraslih osoba. Pokazano je da metotreksat izaziva
embriotoksičnost, abortus ili fetalne defekte kod ljudi. Takođe je zabeleženo da on dovodi do disfunkcije
menstrualnog ciklusa, poremećaja fertiliteta i oligospermije kod ljudi, tokom i kratko vreme posle prekida
terapije.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Metotreksat se posle resorpcije delimično vezuje za albumine seruma, a toksičnost se može povećati
zbog njegovog istiskivanja drugim lekovima kao što su salicilati, sulfonamidi, derivati sulfoniluree,
fenilbutazon i fenitoin. Renalni tubularni transport je smanjen kada se daje sa probenecidom. Upotrebu
metotreksata sa ovim lekom treba pažljivo pratiti. Lekovi koji se koriste u terapiji hiperlipidemija kao što
je holestiramin izgleda da vezuju metotreksat i smanjuju njegovu toksičnost kada se daju u kombinaciji
sa metotreksatom.

Penicilini i sulfonamidi mogu da smanje bubrežni klirens metotreksata. Povećane serumske
koncentracije metotreksata uz istovremenu hematološku i gastrointestinalnu toksičnost zabeležene su pri
primeni ovih lekova sa metotreksatom. Upotrebu metotreksata sa penicilinima i sulfonamidima treba
pažljivo pratiti.

Nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) ne treba davati pre ili istovremeno sa visokim dozama
metotreksata koje se koriste u lečenju osteosarkoma. Istovremena primena NSAIL sa visokim dozama
metotreksata je dovodila do značajnog, i u nekim slučajevima fatalnog povećanja toksičnosti
metotreksata usled hematoloških i gastrointestinalnih neželjenih dejstava.

Treba biti oprezan i kada se NSAIL i salicilati daju istovremeno sa nižim dozama metotreksata.
Zabeleženo je da ovi lekovi smanjuju tubularnu sekreciju metotreksata na jednom životinjskom modelu i
da mogu da pojačaju njegovu toksičnost.

Zabeležena je neočekivano teška (ponekad fatalna) supresija kostne srži kao i gastrointestinalna
toksičnost pri istovremenoj primeni metotreksata (obično u visokim dozama) sa nekim NSAIL,
uključujući aspirin i druge salicilate, azapropazon, diklofenak, indometacin i ketoprofen. Dokazano je da
naproksen ne utiče na farmakokinetiku metotreksata, ali ima izveštaja o fatalnim interakcijama.

Stanja koja dovode do deficita folata mogu da povećaju toksičnost metotreksata. Retko je opisano da
trimetoprim, sam ili u kombinaciji sa sulfametoksazolom, povećava supresiju kostne srži kod pacijenata
koji primaju metotreksat, verovatno zbog smanjene tubularne sekrecije i/ili aditivnog antifolatnog efekta.
Povećana supresija kostne srži je takođe zabeležena kod pacijenata koji primaju metotreksat i
pirimetamin. Suprotno tome, multivitaminski preparati, uključujući folnu kiselinu ili njene derivate
mogu da izmene odgovor na metotreksat i ne treba ih davati istovremeno.

Metotreksat se često koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se očekivati aditivna
toksičnost u hemioterapijskim režimima u kojima se kombinuju lekovi sa sličnim farmakološkim
efektima, pa je posebno pažljivo praćenje vezano za moguću dodatnu depresiju kostne srži, bubrežnu,
gastrointestinalnu i pulmonalnu toksičnost u tim slučajevima neophodno. U tom smislu, dozu
metotreksata treba prilagoditi ukoliko se on koristi u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima
koji imaju slične profile toksičnosti.

Prilikom lečenja pacijenata sa osteosarkomima, treba biti oprezan ukoliko se visoke doze metotreksata
daju u kombinaciji sa potencijalno nefrotoksičnim hemioterapijskim agensima (npr. cisplatin).

Oralni antibiotici kao što su tetraciklin, hloramfenikol, kao i antibiotici širokog spektra koji se ne
resorbuju iz creva, mogu da smanje intestinalnu resorpciju metotreksata ili da ometaju enterohepatičku
cirkulaciju inhibicijom crevne flore i inhibicijom metabolizma leka od strane bakterija.

Zabeleženo je da davanje asparaginaze antagonizuje efekat metotreksata.

Zabeležen je povećani rizik od hepatotoksičnosti kada se etretinat i drugi potencijalni hepatotoksični
agensi kao što su leflunomid, azatioprin, retinoidi i sulfasalazin daju istovremeno sa metotreksatom.
Primena anestezije uz pomoć azot oksida potencira efekat metotreksata na metabolizam folata, dovodeći
do teške nepredvidive mijelosupresije i stomatitisa. Ovaj efekat se može smanjiti upotrebom kalcijum-
folinata.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida takođe može povećati rizik od pancitopenije.

Primena amjodarona kod pacijenata koji primaju metotreksat radi lečenja psorijaze izaziva ulcerativne
lezije na koži.

Metotreksat povećava nivoe merkaptopurina u plazmi. Kombinacija metotreksata i merkaptopurina može
stoga da zahteva prilagođavanje doze.

Karcinom kože je zabeležen kod nekolicine pacijenata sa psorijazom ili mycosis fungoides (kožni T-
ćelijski limfom) koji su istovremeno lečeni metotreksatom i PUVA terapijom (metoksalen i
ultraljubičasto zračenje).

Treba biti oprezan uvek kada se istovremeno daju koncentrovani eritrociti i metotreksat. Pacijenti koji su
primali 24-časovnu infuziju metotreksata i potom transfuziju su ispoljili povećanu toksičnost izazvanu
ovim lekom verovatno kao rezultat produženih koncentracija metotreksata u serumu.

Metotreksat je imunosupresiv i on može da umanji imunološki odgovor na istovremeno primenjenu
vakcinu. Teške reakcije se mogu javiti ukoliko se istovremeno daje živa vakcina.

Metotreksat može da smanji klirens teofilina. Nivoe teofilina treba pratiti kada se on koristi istovremeno
sa metotreksatom.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe i metotreksata, posebno visokih doza, može dovesti do
smanjenja klirensa metotreksata i posledičnog povećanja nivoa metotreksata i/ili njegovih metabolita u
plazmi, što može dovesti do toksičnosti metoreksata. Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu
terapiju visokim dozama metotreksata i inhibitorima protonske pumpe, posebno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Metotreksat je dovodio do fetalne smrti i/ili kongenitalnih abnormalnosti. Stoga se njegova primena ne
preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko ne postoje odgovarajući medicinski dokazi da
korist koja se može očekivati od terapije nadmašuje moguće rizike. Trudnice ne smeju da primaju
metotreksat. Kod žena u reproduktivnom dobu ne treba započinjati terapiju metotreksatom sve dok se ne
isključi trudnoća, a njih treba u potpunosti upoznati sa ozbiljnim rizicima po fetus ukoliko ostanu u drugom
stanju tokom ove terapije.

Trudnoću treba izbegavati ukoliko bilo koji od partnera prima metotreksat, tokom i najmanje 3 meseca po
prekidu terapije, iako optimalni vremenski interval koji bi trebao da prođe između prekida terapije i začeća
nije jasno ustanovljen.

Dojenje

Metotreksat prelazi u majčino mleko i kontraindikovan je tokom dojenja. Najviši dostignuti odnos
koncentracija u majčinom mleku i plazmi bio je 0,08 : 1. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija
novorođenčadi na metotreksat iz majčinog mleka, ovaj lek je kontraindikovan kod majki koje doje

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Neželjene reakcije na metotreksat, kao što su vrtoglavica i zamor, mogu da utiču na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Najvažniji toksični efekti metotreksata se javljaju na normalnim tkivima čija je proliferacija brza, posebno na
kostnoj srži i gastrointestinalnom traktu. Ulceracije na oralnoj sluzokoži su obično najraniji znak toksičnosti.
U najčešće neželjene reakcije spadaju ulcerozni stomatitis, leukopenija, mučnina i abdominalni bolovi.
Druge zabeležene reakcije su malaksalost, bezrazložan umor, jeza i groznica, glavobolje, vrtoglavica,
pospanost, tinitus, zamućen vid, osećaj nelagodnosti u očima i smanjena otpornost prema infekcijama.
Generalno se smatra da su incidencija i težina neželjenih dejstava leka zavisni od doze i učestalosti primene.

Neželjena dejstva zabeležena u različitim sistemima i organima su sledeća:

Dermatološke reakcije i reakcije preosetljivosti: Može se pojaviti dermatitis, eritematozni raš, pruritus,
urtikarija, fotosenzitivnost, depigmentacija/hiperpigmentacija, alopecija, vaskulitis, petehije, ehimoze,
teleangiektazije, akne, folikulitis, furunkuloza, promene na noktima. Pečenje i eritem mogu da se jave na
površinama zahvaćenim psorijazom i to 1 - 2 dana posle svake doze leka. Lezije izazvane psorijazom mogu
se pogoršati istovremenim izlaganjem UV zračenju. Zabeležene su ulceracije na koži kod pacijenata sa
psorijazom, kao i nekoliko slučajeva anafilaktoidnih reakcija. Može doći i do pojave radijacionog dermatitisa
i opekotina (preosetljivost na ozračenoj koži - "radiation recall reaction").

Retko se mogu ispoljiti i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), koje
ponekad mogu ugroziti život. Teške, povremeno fatalne dermatološke reakcije, (uključujući toksičnu
epidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, ulceracije ili nekrozu kože i
eritema multiforme), zabeležene su kod dece i odraslih u roku od nekoliko dana nakon primene metotreksata.
Reakcije su zapažane i posle jedne ili više doza metotreksata kod pacijenata kod kojih se daje zbog malignih,
ali i nemalignih oboljenja.

Hematološki i limfni sistem: depresija kostne srži, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, smanjenje
albumina seruma, anemija (uključujući aplastičnu anemiju), eozinofilija, pancitopenija, agranulocitoza,
hipogamaglobulinemija, limfadenopatija i proliferativni poremećaji. Kliničke manifestacije kao što su
groznica, infekcije, hemoragije na različitim mestima i septikemija mogu da se očekuju. Megaloblastna
anemija je takođe zabeležena, uglavnom kod starijih pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju
metotreksatom. Nadoknada folata može da omogući nastavak terapije metotreksatom uz rešavanje problema
anemije.

Gastrointestinalne: Može se ispoljiti upala sluzokože (gingivitis, faringitis, stomatitis, glositis), anoreksija,
mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bolovi, hematemeza, melena, gastro-intestinalne ulceracije i
krvarenje, perforacija creva, enteritis, neinfektivni peritonitis, kao i akutna ili hronična hepatotoksičnost, koja
dovodi do akutne atrofije jetre, nekroze, masne transformacije, akutnog hepatitisa, periportalne fibroze,
ciroze jetre, pankreatitisa, povišenog nivoa hepatičkih enzima, smanjenog nivoa albumina u serumu i
insuficijencije jetre. U retkim slučajevima, efekti metotreksata na crevnu sluzokožu doveli su do
malapsorpcije ili toksičnog megakolona. Promene u rezultatima testova funkcije jetre (povećanje
transaminaza i nivoa LDH) često su zabeležene, ali obično su se povlačile u okviru perioda od mesec dana
nakon prekida terapije.

Urogenitalne: bubrežna insuficijencija, dizurija, azotemija, cistitis, hematurija, poremećaji oogeneze ili
spermatogeneze, prolazna oligospermija, urogenitalni poremećaji, poremećaji menstrualnog ciklusa,
neplodnost, abortus, kongenitalne abnormalnosti, smrt fetusa, teška nefropatija, vaginitis, vaginalni iscedak.

Kardiovaskularne: perikarditis, vaskulitis, perikardna efuzija, hipotenzija i tromboembolijski događaji
(uključujući i arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, trombozu dubokih vena, trombozu retinalnih vena,
tromboflebitis i emboliju pluća).

Neurološke: zabeležene su glavobolje, pospanost, zamućen vid, letargija, motorna disfunkcija, paraliza
kranijalnih nerava, leukoencefalopatija, encefalopatija i koma. Posle intratekalne primene leka dolazilo je do
afazije, hemipareze, pareze, konvulzija i Gillian-Barre-ovog sindroma i povećanog pritiska cerebrospinalne
tečnosti. Posle primene niskih doza kod nekih pacijenata je zabeležena prolazna blaga kognitivna

disfunkcija, promena raspoloženja ili neobične kranijalne senzacije. Kod dece koja su dobijala metotreksat
intratekalnim putem i kojima je glava bila izložena terapijskom zračenju zabeleženi su poremećaji
kognitivne funkcije. Postoje izveštaji o leukoencefalopatiji posle intravenske primene visokih doza
metotreksata kod pacijenata koji su ranije podvrgavani zračenju CNS i kičmene moždine.

Posle intratekalne primene metotreksata ili parenteralno primenjenih visokih doza, ispoljena toksičnost na
centralni nervni sistem se može klasifikovati na sledeći način: (1) hemijski arahnoiditis koji se manifestuje
simptomima kao što su glavobolja, bol u leđima, ukočenost vrata i povišena temperatura; (2) pareza, obično
prolazna, koja se manifestuje kao paraplegija i povećan pritisak likvora udružen sa zahvaćenošću jednog ili
više korena spinalnih nerava; (3) odloženi sindrom koji se javlja mesecima ili godinama posle terapije a koji
karakteriše nekrotizirajuća leukoencefalopatija uz manifestacije u vidu konfuzije, stupora, iritabilnosti,
somnolencije, ataksije, demencije, povremeno konvulzijama i retko smrću. Ovi efekti su dozno-zavisni i
javljaju se posebno kada se metotreksat daje intratekalno u dozama većim od 50 mg u kombinaciji sa
kranijalnim zračenjem i sistemskom terapijom metotreksatom.

Pulmonalne: zabeleženi su smrtni slučajevi usled intersticijalne pneumonije, a opisani su intersticijalna
fibroza, reverzibilni eozinofilni pulmonalni infiltrati, povremeno i hronična intersticijalna opstruktivna bolest
pluća i alveolitis. Manifestacije pulmonalne toksičnosti izazvane metotreksatom obično uključuju povišenu
temperaturu, kašalj (posebno suvi, neproduktivni), dispneju, bol u grudima, hipoksemiju i/ili radiološke
dokaze o pulmonalnim infiltratima (koji su obično difuzni i/ili alveolarni).

Oftalmološke: konjuktivitis, ozbiljne promene vida nepoznate etiologije uključujući i prolazno slepilo.

Karcinogenost: generalno, zabeleženo je da je primena citotoksičnih lekova udružena sa povećanim rizikom
od razvoja sekundarnih tumora kod ljudi. U tom smislu, ima nekih izveštaja o pojavi limfoma, uključujući i
reverzibilne limfome, kao i sindrom lize tumora kod pacijenata lečenih metotreksatom. Postoje dokazi o
hromozomskim oštećenjima somatskih ćelija životinja i ćelija humane kostne srži posle primene
metotreksata.

Infekcije: postoje prikazi slučajeva sa ponekad fatalnim oportunističkim infekcijama kod pacijenata kod
kojih je metotreksat davan kod malignih i ne-malignih oboljenja. Pneumonija izazvana Pneumocystis carinii
je u ovim slučajevima bila najčešća infekcija. Ostale zabeležene infekcije su pneumonija, sepsa, nokardioza,
histoplazmoza, kriptokokoza, infekcije izazvane virusom Herpes zoster, hepatitis izazvan virusom H.
simplex, diseminovani H. simplex, fatalna sepsa i infekcije izazvane citomegalovirusom, uključujući
citomegalovirusnu pneumoniju.

Ostale: druge zabeležene reakcije koje su u vezi sa, ili se mogu pripisati upotrebi metotreksata su
metaboličke promene, uključujući povišene vrednosti glikemije, osteoporotični efekti (uključujući i
aseptičnu nekrozu glave femura), prisustvo izmenjenih ćelija/tkiva, artralgija/mijalgija, proteinurija,
noduloza, stres frakture, gubitak libida, impotencija i čak iznenadna smrt.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Primenu metotreksata treba prekinuti posle pojave prvih znakova ulceracija ili krvarenja, dijareje ili izražene
depresije hematopoetskog sistema.

Simptomi koji su često beleženi posle oralne primene prekomerne doze uključuju one simptome i znake koji
su zabeleženi pri primeni farmakoloških doza, posebno hematološke i gastrointestinalne reakcije. Na primer,
zabeleženi su leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, supresija kostne srži, mukozitis, oralne
ulceracije, mučnina, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije, gastrointestinalno krvarenje. U nekim
slučajevima nisu zabeleženi nikakvi simptomi. Postoje izveštaji o smrtnom ishodu posle primene
prekomernih doza metotreksata. U tim slučajevima su takođe zabeleženi događaji kao što su sepsa ili septični
šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Nakon nenamerne primene prevelike doze metotreksata, treba dati kalcijum-folinat (leukovorin-kalcijum) što
je pre moguće u dozi od 10 mg/m

iv ili im, svakih šest sati sve dok se nivo metotreksata u serumu ne smanji

ispod 10

-8

M. U slučaju gastrične staze ili opstrukcije, leukovorin-kalcijum treba primeniti parenteralno.

Treba istovremeno primenjivati hidrataciju (3 L/d) i natrijum bikarbonat u cilju alkalisanja urina. Dozu
bikarbonata treba prilagoditi kako bi se urinarna pH vrednost održavala na 7 ili iznad. U uzorcima seruma
treba određivati nivoe kreatinina i nivoe metotreksata u intervalima od 24 sata. Ukoliko se 24-časovni nivo
serumskog kreatinina povećao za 50% u odnosu na bazalnu vrednost ili ukoliko je 24-časovni nivo
metotreksata

 5 x 10

-6

M ili je 48-časovni nivo metotreksata 9 x 10

-7

M ili viši, doze kalcijum-folinata treba

povećati na 100 mg/m

iv svakih 3 sata sve dok nivo metotreksata ne bude manji od 10

-8

M. Brzina infuzije

kalcijum folinata ne treba da prelazi 16,0 mL (160 mg kalcijum-folinata) po minutu. Pacijente sa značajnim
akumulacijama u trećim prostorima treba smatrati visoko rizičnim i treba ih neprekidno pratiti sve dok
serumski nivo metotreksata ne bude ispod 10

-8

M, bez obzira na vrednosti 24-časovne serumske

koncentracije.

Gore navedeni podaci o doziranju kalcijum-folinata se ne odnose na terapiju visokim dozama metotreksata.
Doziranje kalcijum-folinata je bilo različito u različitim studijama i treba pogledati objavljenu literaturu o
primeni visokih doza metotreksata.

Nije utvrđeno da standardna hemodijaliza i peritonealna dijaliza značajno poboljšavaju eliminaciju
metotreksata. Izvesna eliminacija metotreksata se može postići hemodijalizom ukoliko je pacijent potpuno
anuričan, a nema drugih terapijskih opcija. Efikasniji klirens metotreksata je zabeležen sa akutnom,
intermitentnom hemodijalizom kada se koriste dijalizatori sa visokim fluksom.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid
Natrijum-hidroksid
Hlorovodonična kiselina
Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Postoje podaci da metotreksat nije kompatibilan sa citarabinom, fluorouracilom i prednizolonom. Do
zamućenja ili taloženja može doći ako se istovremeno kombinuju metotreksat i droperidol, natrijum-heparin,
metoklopramid-hidrohlorid i ranitidin-hidrohlorid.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:
Dve (2) godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice:

Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja:
Lek čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja bočice:
Methotrexate Pfizer rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.
Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog
zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost
korisnika (videti odeljak Rok upotrebe).

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: bočica od polipropilena; sa gumenim zatvaračem (halobutil guma ili EPDM),
aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa pet bočica od 2 mL sa 50 mg metotreksata ili jednom
bočicom od 20 mL sa 500 mg metotreksata i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Predostrožnosti vezane za rukovanje

Kao i kad su u pitanju svi drugi neoplastični agensi, sa metotreksatom treba da rukuje samo dobro obučeno
osoblje. Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe, najbolje u laminarnoj
komori sa stalnim protokom vazduha, a radna površina obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa
visokom moći upijanja. Treba nositi zaštitno odelo, masku, rukavice i odgovarajući štitnik za oči kada se
rukuje metotreksatom. Ukoliko ovaj rastvor slučajno dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom kontaminirani
deo treba odmah isprati temeljno sapunom i vodom. Preporučuje se da zaposlene osobe koje su u drugom
stanju ne rukuju citotoksičnim agensima kao što je metotreksat.
Predmeti koji se koriste tokom pripreme rastvora metotreksata ili oni koji su u kontaktu sa telesnim
izlučevinama pacijenta koji primaju ovaj citostatik treba da se odlažu stavljanjem u dvostruko zaptivene
polietilenske kese i da se spaljuju na 1100 ºC.

Prosipanje i odlaganje
Ukoliko dođe do prosipanja treba ograničiti pristup toj oblasti. Nositi dva para rukavica (od lateksa), masku,
zaštitno odelo i zaštitne naočari. Ograničite širenje prosutog materijala tako što ćete ga prekriti nekim
apsorptivnim materijalom kao što je ubrus ili apsorptivne granule. Pokupite ubrus sa
apsorbentnim/adsorbentnim materijalom sa mesta prosipanja i stavite ga u plastični kontejner koji je zaštićen
od curenja koji ćete adekvatno obeležiti. Citotoksični otpad treba smatrati opasnim ili toksičnim i on treba
jasno da bude označen kao «CITOTOKSIČAN OTPAD ZA SPALJIVANJE NA 1100 ºC». Spaljivanje
otpadnog materijala na 1100 ºC treba da traje najmanje 1 sekund. Oblast u kojoj je došlo do prosipanja očistite
velikom količinom vode.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.