Pemetreksed PharmaS 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA LEK

Pemetreksed PharmaS, 500mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN pemetreksed

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste
znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj
sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak
4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1.

Šta je lek Pemetreksed PharmaS i čemu je namenjen

2.

Šta treba da znate pre nego što primite lek Pemetreksed PharmaS

3.

Kako se primenjuje lek Pemetreksed PharmaS

4.

Moguća neželjena dejstva

5.

Kako čuvati lek Pemetreksed PharmaS

6.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Pemetreksed PharmaS i čemu je namenjen

Pemetreksed PharmaS je lek koji se koristi u terapiji karcinoma.

Lek Pemetreksed PharmaS se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim antikancerskim lekom, za
lečenje malignog mezotelioma pleure, oblika raka koji zahvata plućnu maramicu i daje se pacijentima koji
prethodno nisu primali hemioterapiju.

Lek Pemetreksed PharmaS se takođe primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća.

Lek Pemetreksed PharmaS Vam se može propisati ako imate karcinom pluća u uznapredovaloj fazi i ako je
Vaša bolest reagovala na lečenje ili ostala uglavnom nepromenjena nakon početne hemioterapije.

Lek Pemetreksed PharmaS se takođe primenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim rakom pluća kod kojih je
bolest napredovala nakon primene neke druge početne hemioterapije.

2. Šta treba da znate pre nego što primate lek Pemetreksed PharmaS

Lek Pemetreksed PharmaS ne smete primati:

Ako ste alergični (preosetljivi) na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze

u sastav ovog leka (koje su navedene u odeljku 6).

Ako dojite dete; morate prekinuti dojenje tokom terapije lekom Pemetreksed PharmaS.

Ako ste nedavno primili ili ćete uskoro primiti vakcinu protiv žute groznice.

Upozorenja i mere opreza
Razgovarajte sa svojim lekarom pre primene leka Pemetreksed PharmaS:
Ako trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, možda nećete smeti da primite lek
Pemetreksed PharmaS. Pre svake infuzije uzeće Vam uzorak krvi da bi se proverilo da li su Vam funkcije
bubrega i jetre dovoljno očuvane i da se proveri imate li dovoljno krvnih ćelija, kako bi mogli da primite lek
Pemetreksed PharmaS. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži primenu terapije u zavisnosti od
Vašeg opšteg stanja i u slučaju da je broj krvnih ćelija suviše nizak. Ako primate i cisplatin, Vaš lekar će se
pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da pre i posle primene cisplatina dobijete odgovarajuće lekove za
sprečavanje povraćanja.
Ako ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavezno o tome obavestite lekara, jer se uz
primenu leka Pemetreksed PharmaS mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje.
Ako ste nedavno vakcinisani, obavezno o tome obavestite lekara, jer to može izazvati štetne efekte uz
primenu leka Pemetreksed PharmaS.
Ako bolujete ili ste ranije bolovali od srčane bolesti.
Ukoliko Vam se u predelu pluća nakuplja tečnost, Vaš lekar može odlučiti da, pre primene leka Pemetreksed
PharmaS, odstrani tu tečnost.

Deca i adolescenti

Primena leka Pemetreksed PharmaS kod pedijatrijske populacije nije opravdana.

Drugi lekovi i Pemetreksed PharmaS
Obavestite Vašeg lekara ako uzimate lekove protiv bolova ili zapaljenja (otoka), poput lekova poznatih pod
zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni lekovi“ (NSAIL), uključujući lekove koji se kupuju bez
lekarskog recepta (npr. ibuprofen). Postoje brojne vrste nesteroidnih antiinflamatornih lekova iz grupe NSAIL,
sa različitim trajanjem delovanja. U zavisnosti od planiranog datuma primene infuzije leka Pemetreksed
PharmaS i/ili funkcije Vaših bubrega, lekar Vam mora reći koje lekove i kada smete da uzimate. Ukoliko niste
sigurni, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta da li je neki od lekova koji uzimate iz ove grupe (NSAIL).

Obavezno recite svom lekaru ili bolničkom farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove,
uključujući i lekove koji se kupuju bez recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća
Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim lekarom ili
farmaceutom.Primenu leka Pemetreksed PharmaS u toku trudnoće treba izbegavati. Lekar će sa Vama
razgovarati o mogućem potencijalnom riziku primene leka Pemetreksed PharmaS tokom trudnoće. Žene
moraju koristiti efikasna kontraceptivna sredstva tokom terapijske primene leka Pemetreksed PharmaS.

Dojenje
Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem lekaru.
U toku terapije lekom Pemetreksed PharmaS dojenje se mora prekinuti.

Fertilitet
Muškarcima se savetuje da dok su na terapiji lekom Pemetreksed PharmaS i do 6 meseci nakon završetka
lečenja ne planiraju potomstvo. Zbog toga je neophodno primenjivati efikasnu kontracepciju tokom lečenja
lekom Pemetreksed PharmaS i do 6 meseci nakon završetka ovog lečenja. Ukoliko ipak želite začeti dete
tokom lečenja ili unutar 6 meseci nakon završetka lečenja, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.
Možete potražiti savet o deponovanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pemetreksed PharmaS može da izazove osećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete
mašinama.

Lek Pemetreksed PharmaS sadrži natrijum

Pemetrexed Pharmas 500mg sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici.
Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos
natrijuma.

3. Kako se primenjuje lek Pemetreksed PharmaS

Preporučena doza leka Pemetreksed PharmaS je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine
Vašeg tela. Površina tela izračunava se prema Vašoj izmerenoj visini i telesnoj masi. Lekar će na osnovu
površine Vašeg tela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se primena terapije
može odložiti u zavisnosti od Vaše krvne slike i opšteg stanja. Pre primene leka Pemetreksed PharmaS,
bolnički farmaceut, medicinska sestra ili lekar će rastvoriti Pemetreksed PharmaS prašak sa rastvorom
natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Lek Pemetreksed PharmaS ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 10
minuta.

Kad se Pemetreksed PharmaS koristi u kombinaciji sa cisplatinom
Dozu koja Vam je potrebna izračunaće lekar ili bolnički farmaceut na osnovu Vaše visine i telesne mase.
Cisplatin se takođe primenjuje infuzijom u jednu od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka
infuzije leka Pemetreksed PharmaS. Infuzija cisplatina traje približno 2 sata.

Uobičajeno je, da infuziju primite jednom u 3 nedelje.

Dodatni lekovi:
Kortikosteroidi: lekar će Vam propisati tablete kortikosteroida (ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg
dvaput dnevno) koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primene leka Pemetreksed

PharmaS. Taj lek se daje da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu javiti u toku
antikancerske terapije.

Vitaminski dodaci ishrani: lekar će Vam propisati tablete folne kiseline (vitamin) ili multivitaminski preparat
koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koji morate uzimati jednom dnevno dok primate lek
Pemetreksed PharmaS. Morate uzeti najmanje 5 doza tokom 7 dana, pre prve doze leka Pemetreksed
PharmaS. Morate nastaviti sa uzimanjem folne kiseline još najmanje 21 dan nakon što ste dobili poslednju
dozu leka Pemetreksed PharmaS. Dobićete, takođe, i injekciju vitamina B

(1000 mikrograma) u toku

nedelje pre primene leka Pemetreksed PharmaS, a zatim otprilike približno svakih 9. nedelja (odnosno na
svaka 3 ciklusa primene leka Pemetreksed PharmaS). Vitamin B

i folna kiselina daju se kako bi se

smanjili mogući toksični efekti antikancerske terapije.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste primili više Pemetreksed PharmaS nego što treba

Malo je verovatno da će Vam lekar ili medicinska sestra dati više leka nego što je potrebno.Vaš lekar i
medicinska sestra će pratiti tok terapije i proveravati lek koji Vam se daje.Ukoliko niste sigurni i imate nekih
nedoumica oko terapije, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za sva dodatna pitanja.

Ako ste zaboravili da primite Pemetreksed PharmaS

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka
doza biti izostavljena.Međutim, recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri, ako mislite da su zaboravili da
Vam daju propisanu dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Pemetreksed PharmaS

O dužini trajanja terapije odlučuje Vaš lekar. Ukoliko imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate se odmah javiti svom lekaru ukoliko primetite bilo koju od sledećih pojava:

Groznicu ili infekciju (često): ukoliko imate temperaturu 38°C ili višu, ako se znojite ili imate neke
druge znake infekcije (jer broj belih krvnih zrnaca može biti niži od normalnog, što je veoma česta
pojava). Infekcija (sepsa) može biti ozbiljna i potencijalno smrtonosna.

Ako počnete da osećate bol u grudima (često) ili ubrzan rad srca (povremeno).

Ako imate bolove, crvenilo, otok ili ranice u ustima (veoma često).

Alergijska reakcija: ako se javi osip po koži (veoma često)/osećaj peckanja ili žarenja (često) ili
groznica (često). Kožne reakcije u retkim slučajevima mogu biti ozbiljne i dovesti do smrti. Obratite
se lekaru ukoliko Vam se pojavi ozbiljan osip po koži, svrab ili plikovi na koži (Stivens-Johnson
Syndrome ili toksična epidermalna nekroliza).

Ako osetite umor, nesvesticu, nedostatak vazduha ili ste bledi (možda imate manje hemoglobina
nego što je normalno, što je veoma česta pojava).

Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin
crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice (možda je broj trombocita
manji od normalnog, što je veoma česta pojava).

Ukoliko osetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv (povremeno)
(može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća).

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana kao:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Nizak broj belih krvnih zrnca
Nizak nivo hemoglobina (anemija)
Nizak broj krvnih pločica
Proliv
Povraćanje
Bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima
Mučnina
Gubitak apetita
Malaksalost (umor)
Osip po koži
Gubitak kose
Zatvor
Gubitak osećaja
Bubrezi: poremećeni rezultati analiza iz krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):
Alergijska reakcija: osip po koži/osećaj peckanja ili žarenja
Infekcija, uključujući sepsu
Groznica
Dehidratacija
Otkazivanje bubrega (bubrežna insuficijencija)
Iritacija kože i svrab
Bol u grudima
Slabost mišića
Konjunktivitis (zapaljenje oka)
Stomačne tegobe
Bol u trbuhu
Promena osećaja čula ukusa
Jetra: poremećeni rezultati analiza iz krvi
Suzenje očiju

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):
Akutna bubrežna slabost (bubrežna insuficijencija).
Ubrzan srčani rad.
Zapaljenje sluzokože jednjaka primećeno je pri primeni leka Pemetreksed PharmaS zajedno sa terapijom
zračenjem.
Kolitis (zapaljenje sluzokože debelog creva koje može biti praćeno krvarenjem iz creva ili završnog dela
debelog creva-rektuma).
Intersticijalni pneumonitis (stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima).
Edem (višak tečnosti u telesnom tkivu koji dovodi do pojave otoka).
Neki pacijenti su doživeli srčani udar, moždani udar ili „mali moždani udar“ pri primeni leka Pemetreksed
PharmaS, obično u kombinaciji sa nekim drugim antikancerskim lekom.
Pancitopenija-udruženo nizak broj belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica.
Radijacijski pneumonitis (stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima povezano sa terapijom zračenjem) može
se javiti kod pacijenata koji su zračeni pre, tokom ili nakon lečenja lekom Pemetreksed PharmaS.
Prijavljeni su bol u rukama i nogama, snižena temperatura i promene boje.
Krvni ugrušci u krvnim sudovima u plućima (plućna embolija).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):
Radijacijski „recall“ dermatitis (osip po koži nalik teškim opekotinama od sunca) koji se može pojaviti na
koži prethodno izloženoj zračenju, i to u vremenu od nekoliko dana do nekoliko godina posle zračenja.
Bulozna stanja (bolesti kože kod kojih se stvaraju mehurići na koži)-uključujući Stivens-Johnson Syndrome i
toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Imunski posredovana hemolitička anemija (anemija koja nastaje kao posledica razaranja crvenih krvnih
zrnaca).
Hepatitis (zapaljenje jetre).

Anafilaktički šok (teška alergijska reakcija).

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što pre obavestiti Vašeg
lekara, ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.

Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek Pemetreksed PharmaS

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pemetreksed PharmaS posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem
pakovanju („Važi do‟) . Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Lek Pemetreksed PharmaS ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: upotrebiti odmah.

Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički
stabilni tokom 24 sata u frižideru (2°C do 8°C ).
Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah, vreme i uslovi čuvanja
pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da budu duži od 24 časa na temperaturi od 2
°C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana.Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Pemetreksed PharmaS

Aktivna supstanca:

Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijuma, hemipentahidrat).

Pomoćne supstance su:

Manitol,
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Kako izgleda lek Pemetreksed PharmaS i sadržaj pakovanja
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Prašak bele do svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (hidrolitičke otpornosta tip I), zapremine 25 mL,u kojoj se
nalazi 500 mg pemetrekseda, zatvorena byo čepom od brombutil gume i obložena elastomerom, preko koga
se nalazi aluminijumski prsten i flip-off zatvaračem plave boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD
Viline vode bb, Beograd

Proizvođač:

1. SYNTHON S.R.O., Brnenska 32/čp.597, Blansko, Češka
2. SYNTHON HISPANIA, S.L., C/Castello n°1, Pol.Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barselona,

Španija

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za
puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2017.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03074-16-001 od 01.06.2017.
<

------------------------------------------------------------------------------------------------

>

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Maligni mezoteliom pleure
Lek Pemetreksed PharmaS je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim
malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nisu primali hemioterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća
Pemetreksed PharmaS je u kombinaciji sa cisplatinom indikovana kao prva terapijska linija kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno
prisutna skvamozna ćelijska histologija (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Lek Pemetreksed PharmaS je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno
uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne
ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na
bazi preparata platine (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Lek Pemetreksed PharmaS je indikovan u obliku monoterapije kao druga terapijska linija za lečenje
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije
predominantno skvamozne ćelijske histologije (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Doziranje i način primene
Doziranje

Primena leka Pemetreksed PharmaS mora da se odvija samo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenu
antitumorske hemioterapije.

Pemetreksed PharmaS u kombinaciji sa cisplatinom
Preporučena doza leka Pemetreksed PharmaS je 500 mg/m

površine tela, primenjena u obliku intravenske

infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza
cisplatina je 75 mg/m

površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po

završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati
odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene cisplatina
(specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin).

Pemetreksed PharmaS kao pojedinačna terapija
Za lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemioterapije,
preporučena doza leka Pemetreksed PharmaS je 500 mg/m

telesne površine, primenjena u obliku

intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije
Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan
posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg
deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan (videti odeljak Posebna upozorenja).

Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju
vitaminima (videti odeljak Posebna upozorenja). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili
multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana pre
prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora
da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon poslednje primljene doze pemetrekseda.
U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu
injekciju vitamina B

(1000 mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa.

Sve kasnije injekcije vitamina B

mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Praćenje
Kod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujući
diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemioterapije moraju se obavezno
prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre početka svakog hemioterapijskog
ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila
(ANC) mora da bude ≥ 1500 ćelija/mm

, a broj trombocita mora da bude ≥ 100000 ćelija/mm

. Klirens

kreatinina mora da bude ≥ 45 mL/min.
Vrednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti
alkalne fosfataze (AP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT)
moraju da budu

≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze, AST i ALT

od

≤ 5 puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje doze
Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najnižih hematoloških
vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemioterapije. Terapija
se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba

ponovo uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primenu leka
Pemetreksed PharmaS u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.

Tabela 1:
Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed PharmaS (u monoterapiji ili u kombinaciji) i
cisplatina - hematološka toksičnost

Najmanji ANC < 500/mm

i najmanji broj trombocita ≥

50000/mm

75% prethodne doze (i Pemetreksed
PharmaS i cisplatin)

Najmanji broj trombocita < 50000/mm

3

nezavisno od

najmanjeg ANC

75% prethodne doze (i Pemetreksed
PharmaS i cisplatin)

Najmanji broj trombocita < 50000/mm

sa krvarenjem

a

,

nezavisno od najmanjeg ANC

50% prethodne doze (i Pemetreksed
PharmaS i cisplatin)

a. Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema Opštim kriterijumima

toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria ,
CTC v2.0; NCI 1998)

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom
neurotoksičnosti), primenu leka Pemetreksed PharmaS treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na
nivo pre početka terapije ili niži. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema smernicama iz tabele 2.

Tabeta 2:
Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed PharmaS (u monoterapiji ili u kombinaciji) i
cisplatina - nehematološka toksičnost

a,b

Doza leka Pemetreksed
PharmaS (mg/m

2

)

Doza cisplatina
(mg/m

2

)

Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena, izuzev
mukozitisa

75% prethodne doze

75% prethodne doze

Svaka dijareja koja zahteva
hospitalizaciju (nezavisno od stepena) ili
dijareja 3. ili 4. stepena

75% prethodne doze

75% prethodne doze

Mukozitis 3. ili 4. stepena

50% prethodne doze

100%
prethodne doze

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)
b. Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze leka Pemetreksed PharmaS i cisplatina u slučaju
neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

Tabela 3:
Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed PharmaS (u monoterapiji ili u kombinaciji) i
cisplatina – neurotoksičnost

Stepen po CTC

a

Doza leka Pemetreksed PharmaS
(mg/m

2

)

Doza cisplatina (mg/m

2

)

0-1

100% prethodne doze

100% prethodne doze

100% prethodne doze

50% prethodne doze

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Terapija lekom Pemetreksed PharmaS se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva
hematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2 smanjenja doze, ili odmah kada se
uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Starije osobe
Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu
neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza
osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija
Nije relevantna primena leka Pemetreksed PharmaS kod pedijatrijske populacije sa malignim
mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega
(Klirens izračunat standardnom Cockcroft-Gault-ovom formulom ili merenjem brzine glomerularne
filtracije serumskog klirensa Tc99m-DPTA): Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u
nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 mL/min
nije bilo potrebno posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve
pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min nema
dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak
Posebna upozorenja).

Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije utvrđen odnos između vrednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i
farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem jetre kod
kojih je vrednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti i/ili vrednost
aminotransferaze > 3,0 puta od gornje granice normale (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta iznad gornje
granice normale (uz metastaze u jetri).

Način primene:

Za mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka Pemetreksed PharmaS,
videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.
Lek Pemetreksed PharmaS se mora primenjivati putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta
prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetreksed
PharmaS pre pimene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primene leka.

Kontraindikacije

Preosetijivost na pemetreksed ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih
supstanci.
Dojenje (videti odeljak Trudnoća, dojenje, plodnost).
Istovremena primena vakcine protiv žute groznice (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge
vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pemetreksed može da suprimira funkciju koštane srži što se manifestuje neutopenijom, trombocitopenijom i
anemijom (ili pancitopenijom) (videti odeljak Neželjena dejstva). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja
obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a
pemetreksed se ne sme davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥1500
ćelija/mm

, a broj trombocita na ≥100000 ćelija/mm

. Redukcije doze u narednim ciklusima zasnivaju se na

najnižim vrednostima ANC, broju trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa
(videti odeljak Doziranje i način primene).

Prijavljeno je manje toksičnosti i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava stepena 3/4,
poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom stepena 3/4, ako je sprovedena
preterapijska primena folne kiseline i vitamina B

. Stoga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora

biti propisana folna kiselina i vitamin B

kao profilaktička mera u cilju redukovanja toksičnosti terapije

(videti odeljak Doziranje i način primene).

Kod pacijenata koji pre terapije nisu primali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija
deksametazonom (ili ekvivalentnim lekom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija
(videti odeljak Doziranje i način primene).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min obuhvaćen
kliničkim ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 mL/min se ne
preporučuje (videti odeljak Doziranje i način primene).

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 45-79 mL/min) treba da izbegavaju
uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) kao što su ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3
g dnevno) 2 dana pre, na sam dan i tokom 2 dana nakon primene pemetrekseda (videti odeljak Interakcije sa
drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega kod kojih je potrebno sprovesti terapiju
pemetreksedom, treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana pre,
na sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge
vrste interakcija).

Ozbiljne bubrežne promene, uključujući akutno oštećenje bubrega, prijavljivane su kada je pemetreksed
primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo
imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju, postojeću
hipertenziju ili dijabetes.

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem prostoru“, kao što su pleuralna
efuzija ili ascites. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijanta sa solidnim tumorom i stabilnim
volumenom tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne koncentracije u plazmi ili klirensa
pemetrekseda u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Stoga, pre
primene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti
neophodno.

Zabeležena je pojava teške dehidratacije kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kod primene
pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom. Stoga pre i/ili posle primene terapije, pacijentima treba
obezbediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primenjivan u kombinaciji sa drugim
citotoksičnim lekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt
miokarda i cerebrovaskularne događaje. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji već je imala
prisutne kardiovaskularne faktore rizika (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kod pacijenata sa karcinomom imunološki status je često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istovremena
primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge
vrste interakcija).

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne
planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se korišćenje
kontraceptivnih mera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede
do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže stručni savet o
načinu deponovanja sperme.

Žene u generativnom dobu moraju u toku terapije pemetreksedom da koriste efikasne mere kontracepcije
(videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji su pre, tokom ili nakon terapije
pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez
primenjivati druge lekove koji povećavaju osetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa (inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji
su primali radijacionu terapiju pre više nedelja ili godina.

Pemetreksed PharmaS 500 mg sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmoL) po bočici. To treba uzeti u
obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahteva kontrolisan unos soli.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u
manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima (npr.
aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može da dovede do
usporavanja klirensa pemetrekseda. Kod primene ove kombinacije lekova potreban je oprez. Ukoliko je
potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primena lekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina)
može da uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa
pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min), visoke doze NSAIL (npr.
ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i više doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje
eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način, učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za
primenu pemetrekseda. Zato je neophodan oprez kad se više doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline
primenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina ≥80 mL/min).
Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 45-79 mL/min),
istovremenu primenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline
treba izbegavati bar 2 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom
eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primenu sa pemetreksedom kod
pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega treba prekinuti bar 5 dana pre, na sam dan i
najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka). Ukoliko je neophodna istovremena primena lekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti
kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija na mikrozomima humane
jetre pokazali su da pemetreksed verovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa
lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične lekove:
Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim pacijentima se često daje antikoagulantna terapija. Zbog
velike intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između
oralnih antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je češće praćenje INR-a* ukoliko se donese
odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima.

Kontraindikovana je istovremena primena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od smrtonosne
generalizovane vakcinalne bolesti (videti odeljak Kontraindikacije).
Ne preporučuje se istovremena primena živih atenuisanih vakcina (izuzev vakcine protiv žute groznice, čija
je istovremena primena kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik
je povećan kod pacijenata koji su već imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti
inaktivisanu vakcinu, ako postoji (poliomijelitis) (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi

leka

).

* International Normalised Ratio (INR): odnos protrombinskog vremena (PT) pacijenta u poređenju sa
srednjom vrednošću PT zdravih davalaca.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom.
Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne
planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se primena
kontraceptivnih mera ili apstinencija.

Trudnoća
Nema podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i ostali
antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene defekte ako se primenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).
Pemetreksed se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i tek nakon pažljive
procene potrebe majke i mogućih rizika po fetus (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka).

Dojenje
Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na
odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (videti odeljak Kontraindikacije).

Fertilitet
Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da pre
početka terapije potraže savet o načinu deponovanja sperme.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanja mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba
upozoriti da, u slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju mašinama.

Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija ili u
kombinaciji sa drugim lekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija,
leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina,
povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu
toksičnost, povišene vrednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i
neuropatiju. Među retko zabeležene događaje spadaju Stevens-Johnson sindrom i toksična epidermalna
nekroliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih dejstava koja su prijavljena kod >5% od 168
pacijenata sa mezoteliomom, randomiziranih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 pacijenta
sa mezoteliomom, randomiziranih u grupu koja je primala samo cisplatin. U obe terapijske grupe pacijenti,
koji prethodno nisu nikad primali hemioterapiju, dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i
vitaminom B12.

Neželjene reakcije
Procena učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i < 1/10), povremena (≥1/1000 i < 1/100), retka
(≥1/10000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih
podataka-spontanih prijava).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Klasa
sistema
organa

Učestalost Događaj*

Pemetreksed /cisplatin

(N=168)

Cisplatin

(N=163)

Svi stepeni
toksičnosti

(%)

Toksičnost

3-4. stepena

(%)

Svi stepeni
toksičnosti

(%)

Toksičnost

3-4.

stepena (%)

Poremećaji na
nivou krvi i
limfnog sistema

Veoma
često

Smanjen broj
neutrofila/granulocita

56,0

23,2

13,5

3,1

Smanjen broj
leukocita

53,0

14,9

16,6

0,6

Snižene vrednosti
hemoglobina

26,2

4,2

10,4

0,0

Smanjen broj
trombocita

23,2

5,4

8,6

0,0

Poremećaji
metabolizma i
ishrane

Često

Dehidratacija

6,5

4,2

0,6

0,6

Poremećaji
nervnog sistema

Veoma
često

Senzorna neuropatija 10,1

0,0

9,8

0,6

Često

Poremećaj ukusa

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Poremećaji na
nivou oka

Često

Konjunktivitis

5,4

0,0

0,6

0,0

Gastrointestinalni
poremećaji

Veoma
često

Dijareja

16,7

3,6

8,0

0,0

Povraćanje

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatitis / faringitis 23,2

3,0

6,1

0,0

Mučnina

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Konstipacija

11,9

0,6

7,4

0,6

Često

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Poremećaji na
nivou kože i
potkožnog tkiva

Veoma
često

Osip

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopecija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Poremećaji na
nivou bubrega i
urinarnog sistema

Veoma
često

Povećanje vrednosti
kreatinina

10,7

0,6

9,8

1,2

Smanjen klirens
kreatinina**

16,1

0,6

17,8

1,8

Opšti poremećaji
i reakcije na
mestu primene

Veoma
često

Umor

47,6

10,1

42,3

9,2

* Za svaki stepen toksičnosti videti CTC NCI (engl. National Cancer Institute) verziju 2, osim za termin
„smanjenje klirensa kreatinina“
** izveden iz termina „ostali renalni/genitourinarni poremećaji“.
*** u skladu sa CTC NCI (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao
neželjena dejstva stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac
procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima, prijavljene kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata
randomiziranih da primaju cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: bubrežna insuficijencija, infekcija, pireksija,
febrilna neutropenija, povišene vrednosti AST, ALT i GGT, urtikarija i bol u grudima.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomiziranih
da primaju cisplatin i pemetreksed, obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.

U tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih događaja prijavljenih kod > 5% od 265
pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne kiseline i vitamina
B12 i 276 pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala samo docetaksel. Kod svih pacijenata je
potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su
prethodno primali hemioterapiju.

Klasa
sistema organa

Učestalost

Događaj*

Pemetreksed N=265

Docetaksel N= 276

Svi

stepeni

toksičnosti

(%)

Toksičnost

3-4.

stepena (%)

Svi stepeni
toksičnosti

(%)

Toksičnost 3-4.

stepena (%)

Poremećaji na
nivou krvi i
limfnog sistema

Veoma
često

Smanjen broj
neutrofila/granulocita

10,9

5,3

45,3

40,2

Smanjen broj
leukocita

12,1

4,2

34,1

27,2

Snižene vrednosti
hemoglobina

19,2

4,2

22,1

4,3

Često

Smanjen broj
trombocita

8,3

1,9

1,1

0,4

Gastrointestinaln
i poremećaji

Veoma
često

Dijareja

12,8

0,4

24,3

2,5

Povraćanje

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatitis/ Faringitis

14,7

1,1

17,4

1,1

Mučnina

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Često

Konstipacija

5,7

0,0

4,0

0,0

Hepatobilijarni
poremećaji

Često

Povišene vrednosti
ALT(SGPT)

7,9

1,9

1,4

0,0

Povišene vrednosti
AST(SGOT)

6,8

1,1

0,7

0,0

Poremećaji na
nivou kože i
potkožnog tkiva

Veoma
često

Osip kože/
deskvamacija

14,0

0,0

6,2

0,0

Često

Pruritus

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopecija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Opšti poremećaji
i reakcije na
mestu primene

Veoma
često

Umor

34,0

5,3

35,9

5,4

Često

Groznica

8,3

0,0

7,6

0,0

* Za svaki stepen toksičnosti videti CTC NCI, verziju 2
** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti NCI (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati
samo kao neželjeno dejstvo stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac
procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata
randomiziranih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez neutropenije, febrilnu
neutropeniju, alergijsku reakciju/preosetljivost, povišene vrednosti kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu
neuropatiju, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomiziranih u
grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni laboratorijskim analizama bili su podjednaki u
objedinjenim rezultatima tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n=164) i prethodno navedenog
ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povišenih
vrednosti alanin aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su verovatno posledica razlika u
strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja faze 2 bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom
dojke koje prethodno nisu primale hemioterapiju i one koje su prethodno lečene intenzivnom hemoterapijom
sa već prisutnim metastazama u jetri i/ili abnormalnim vrednostima enzima jetre na početku ispitivanja.

Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da bi mogla da budu
povezana sa ispitivanim lekom, a koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata sa nemikrocelularnim
karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizirani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata
sa NSCLC koji su bili randomizirani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu
terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obe
ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B

.

Klasa
sistema organa

Učestalost

Događaj**

Pemetreksed/

cisplatin

(N = 839)

Gemcitabin/

cisplatin

(N = 830)

Svi

stepeni

toksičnosti

(%)

Toksičnost

3-4.

stepena

(%)

Svi

stepeni

taksičnosti

(%)

Toksičnos

t

3-4.

stepena

(%)

Poremećaji na
nivou krvi i
limfnog sistema

Veoma
često

Snižen hemoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Smanjen broj
neutrofila
/granulocita

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Smanjen broj
leukocita

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Smanjen broj
trombocita

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Poremećaji
nervnog sistema

Često

Neuropatija -
senzorna

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Poremećaj ukusa

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Gastrointestinal
ni poremećaji

Veoma
često

Mučnina

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Povraćanje

39,7

6,1

35,5

6,1

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Konstipacija

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatitis/faringitis

13,5

0,8

12,4

0,1

Dijareja bez
kolostome

12,4

1,3

12,8

1,6

Često

Dispepsija/Gorušica

5,2

0,1

5,9

0,0

Poremećaji na
nivou kože i
potkožnog tkiva

Veoma
često

Alopecija

11,9*

0,0***

21,4*

0,5***

Često

Osip/
Deskvamacija

6,6

0,1

8,0

0,5

Poremećaji na
nivou bubrega i
urinarnog
sistema

Veoma
često

Povišene vrednosti
kreatinina

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Opšti
poremećaji i
reakcije na
mestu primene

Veoma
često

Umor

42,7

6,7

44,9

4,9

* P-vrednost <0,05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact
testa.
** Za sve stepene toksičnosti videti NCI CTC, verziju 2 (v2.0; NCI 1998).
*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti NCI (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju
treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac
procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i cisplatina.

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomiziranih na terapiju
pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrednosti AST, povećanje vrednosti ALT, infekciju,
febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjunktivitis i smanjen klirens
kreatinina.
Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata, randomiziranih na terapiju cisplatinom i
pemetreksedom, obuhvataju: povišene vrednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima, aritmiju i
motornu neuropatiju.
Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali
pemetreksed i cisplatin.

Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da mogu biti povezana sa
ispitivanim lekom i koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizirani da primaju
samo pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizirani da primaju placebo u studiji održavanja
pemetreksedom kao monoterapijom (JMEN:N=663) i studiji kontinuirane terapije odražavanja
pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i
prethodno su primali hemioterapiju na bazi platine. Pacijenti u obe terapijske grupe su primali dopunsku
terapiju sa folnom kiselinom i vitaminom B

.

Klasa
sistema
organa

Učestalost* Događaj**

Pemetreksed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Svi

stepeni

toksičnost

i (%)

Toksič
nost 3-

4.

stepena

(%)

Svi

stepeni

taksičnost

i (%)

Toksičnos

t

3-4.

stepena

(%)

Poremećaji na
nivou krvi i
limfnog
sistema

Veoma
često

Snižene
vrednosti
hemoglobina

18,0

4,5

5,2

0,5

Često

Snižen broj
leukocita

5,8

1,9

0,7

0,2

Snižen broj
neutrofila

8,4

4,4

0,2

0,0

Poremećaji
nervnog
sistema

Često

Neuropatija
-senzorna

7,4

0,6

5,0

0,2

Gastrointestin
alni
poremećaji

Veoma
često

Mučnina

17,3

0,8

4,0

0,2

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

Često

Povraćanje

8,4

0,3

1,5

0.0

Mukozitis/st
omatitis

6,8

0,8

1,7

0,0

Hepatobilijar
ni poremećaji

Često

Povišene
vrednosti
ALT
(SGPT)

6,5

0,1

2,2

0,0

Povišene
vrednosti
AST (SGOT)

5,9

0,0

1,7

0,0

Poremećaji na
nivou kože i
potkožnog
tkiva

Često

Osip/deskva
macija

8,1

0,1

3,7

0,0

Opšti
poremećaji i
reakcije na
mestu primene

Veoma
često

Malaksalost

24,1

5,3

10,9

0,7

Često

Bol

7,6

0,9

4,5

0,0

Edem

5,6

0,0

1,5

0,0

Poremećaji na
nivou bubrega
i urinarnog
sistema

Često

Poremećaji
bubrega****

7,6

0,9

1,7

0.0

Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE (engl. Common
Terminology Criteria for Adverse Event), Zajednička terminologija za neželjene događaje; NCI (engl.
National Cancer Institute), Nacionalni institut za rak; SGOT (engl. serum glutamic oxaloacectic
aminotransferase

), serumska glutamat-oksaloacetat aminotransferaza;

SGPT (engl. serum glutamic

pyruvic aminotransferase

),

serumska glutamat piruvična

aminotransferaza

.

* Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu tabelu uključena su sva neželjena
dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa
primenom pemetrekseda.
** Za svaki stepen toksičnosti videti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003). Učestalost prijava je

prikazana u skladu sa CTCAE verzijom 3.0.

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija terapije održavanja pemetreksedom

(JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).

**** Kombinovani termin obuhvata povećanje kreatinina u serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne

filtracije, renalnu insuficijenciju i ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5%
pacijenata, randomiziranih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju,
smanjenje broja trombocita, dijareju, konstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab, groznicu (bez neutropenije),
površinske bolesti oka (uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod <1% pacijenata, randomiziranih
na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku reakciju/preosetljivost, multiformni eritem,
supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.

Ispitana je bezbednost kod pacijenata koji su randomizirani da primaju pemetreksed (N=800). Incidenca
neželjenih reakcija je procenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije
održavanja (N=519) i upoređivana je sa pacijentima koji su primili > 6 ciklusa pemetrekseda (N=281).
Zabeleženo je povećanje broja neželjenih reakcija (svih stepena) pri dužoj izloženosti pemetreksedu.
Zabeleženo je značajno povećanje incidence neutropenije 3/4 stepena, koja je mogla biti povezana sa lekom,
pri dužoj izloženosti pemetreksedu (≤6 ciklusa: 3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046). Nisu uočene statistički
značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj
izloženosti leku.

Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni i
cerebrovaskularni događaji, ukuljučujući infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni događaj i
tranzitorni ishemijski napad, obično kada se pemetreksed primenjivao u kombinaciji s nekim drugim
citotoksičnim lekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne
kardiovaskularne faktore rizika.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su retki, potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena pancitopenija.
Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno
krvarenje, koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju creva, nekrozu creva i tiflitis) kod pacijenata lečenih
pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljivani slučajevi
intersticijalne pneumonije sa respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni slučajevi edema.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen ezofagitis/radijacioni ezofagitis.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa smrtnim
ishodom.
Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom prijavljena su sledeća neželjena
dejstva:

Povremeno su prijavljeni slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primenjivan sam ili u
kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka).

Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo pre,
tokom ili nakon terapije pemetreksedom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Retko su prijavljeni slučajevi radijacionog „recall” dermatitisa (inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata
koji su prethodno primali radijacionu terapiju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka).

Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do nekroze ekstremiteta.
Prijavljeni su retki slučajevi buloznih stanja, uključujući Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu
nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata lečenih pemetreksedom retko je prijavljena imunološki posredovana hemolitička anemija.

Prijavljeni su retki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu
polineuropatiju i osip.
Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestuje neutropenijom,
trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili
mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijent treba da bude pod strogim medicinskim
nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema potrebi, treba primeniti suportivnu terapiju. U lečenju
predoziranja pemetreksedom treba razmotriti primenu kalcijum folinata/folinske kiseline.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol,
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov
rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim
lekovima i sredstvima za razblaživanje) nema, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim

medicinskim

preparatima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: upotrebiti odmah

Pripremljen prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju leka Pemetreksed PharmaS ne sadrže
antimikrobne konzervanse. Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su
dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru (2°C do 8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah, vreme i uslovi čuvanja
pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da budu duži od 24 časa na temperaturi od 2
°C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorena bočica
Lek Pemetreksed PharmaS ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (hidrolitičke otpornosta tip I), zapremine 25 mL,u
kojoj se nalazi 500 mg pemetrekseda, zatvorena byo čepom od brombutil gume i obložena
elastomerom, preko koga se nalazi aluminijumski prsten i flip-off zatvaračem plave boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom

koristite aseptični metod.

2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetreksed PharmaS. Svaka bočica sadrži malo više

pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.

3. Rekonstituišite bočicu od 500 mg sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez

konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Kružnim pokretom blago
promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je
od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost
pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8. Dalje razblaživanje je neophodno.

4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 mL

dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa i primeniti u obliku
intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.

5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom

i poliolefinom infuzionih setova i kesama za infuziju.

6. Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i

promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.

7. Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni

material moraju se eliminisati u skladu sa lokalnim propisima.

Mere opreza pri pripremanju i primeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim
antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je
posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom,
kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa
sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije
pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene
ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se
lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.

Odlaganje materijala koji treba odbaciti se obavlja u skladu sa važećim propisima.