Rapamune 1mg obložena tableta

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

UPUTSTVO ZA LEK

Rapamune

,obložena tableta, 1mg

Pakovanje: ukupno 30 kom; blister, 3 x 10 kom

Proizvođač: Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Adresa: Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska

Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation – Predstavništvo Beograd

Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, 11 070 Novi Beograd, Srbija

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Rapamune

1 mg obložena tableta

sirolimus

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju
iste znake bolesti kao i Vi.

- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije
navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Rapamune i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Rapamune
3. Kako se upotrebljava lek Rapamune
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek Rapamune
6. Dodatne informacije

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

1. ŠTA JE LEK RAPAMUNE I ČEMU JE NAMENJEN

Rapamune sadrži aktivnu supsatncu sirolimus koja pripada grupi lekova koji se nazivaju imunosupresivi. Lek
pomaže da se kontroliše reakcija imunog sistema nakon izvršene transplantacije bubrega. Koristi se zajedno sa
drugim imunosupresivnim lekovima koji se zovu kortikosteroidi za sprečavanje odbacivanja presađenih bubrega.
Na početku lečenja (prvih 2-3 meseca) primenjuje se zajedno sa ciklosporinom.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK RAPAMUNE

Lek Rapamune ne smete koristiti:
ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sirolimus ili neku od pomoćnih supstanci leka Rapamune (navedenih u

odeljku 6)

Kada uzimate lek Rapamune, posebno vodite računa:

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta pre primene leka Rapamune:

Ukoliko imate oboljenje jetre ili ste ranije bolovali od bolesti koja utiče na jetru, molimo Vas obavestite

Vašeg lekara, pošto ovo može uticati na dozu leka Rapamune koju primate i može zahtevati dodatne
laboratorijske testove krvi

Rapamune kao i drugi imunosupresivni lekovi može da smanji sposobnost organizma da se brani od

infekcija i da poveća rizik od pojave limfoma i karcinoma kože

Ukoliko je indeks telesne mase kod Vas veći od 30 kg/m

može biti povećan rizik od usporenog zarastanja

rana

Ukoliko ste pod većim rizikom od odbacivanja organa, npr. ako ste imali prethodnu transplataciju koja je

neuspela usled odbacivanja organa

Redovnim kontrolama Vaš lekar će pratiti nivoe leka Rapamune u krvi. Tokom primene leka Rapamune lekar će
Vam takođe kontrolisati funkciju bubrega i nivo masnoće u krvi (holesterola i/ili triglicerida) i, po potrebi,
funkciju jetre.

Usled povećane mogućnosti razvoja karcinoma kože, izlaganje suncu i UV zračenju mora da se svede na
najmanju meru, nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem sredstva za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim
faktorom.

Deca i adolescenti
Postoji ograničeno iskustvo o primeni leka Rapamune kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Upotreba
leka Rapamune se ne preporučuje kod ove populacije pacijenata.

Primena drugih lekova

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lek
koji se nabavlja bez lekarskog recepta.
Izvesni lekovi mogu da umanje efekat leka Rapamune, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze leka
Rapamune. Posebno je važno da lekara ili farmaceuta obavestite ukoliko koristite:

druge imunosupresivne lekove;

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

lekove za lečenje infekcija, antibiotike ili antimikotike, kao što su: klaritromicin, eritromicin, telitromicin,

troleandomicin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol. Ne preporučuje se da se lek Rapamune
primenjuje sa rifampicinom, ketokonazolom ili vorikonazolom;

lekove za lečenje visokog krvnog pritiska ili lekove za srčana oboljenja uključujući nikardipin, verapamil i

diltiazem;

antiepileptike, uključujući karbamazepin, fenobarbital, fenitoin;
lekove za lečenje čira ili drugih gastrointestinalnih oboljenja, npr. cisaprid, cimetidin, metoklopramid;
bromokriptin (koji se koristi u lečenju Parkinsonove bolesti i različitih hormonskih poremećaja), danazol

(za lečenje ginekoloških oboljenja) ili inhibitore proteaze (npr. za lečenje HIV infekcije i hepatitisa C, kao
što su ritonavir, indinavir, boceprevir i telaprevir);

kantarion (Hypericum perforatum).

Primenu živih vakcina treba izbegavati prilikom upotrebe leka Rapamune. Pre vakcinacije molimo Vas
obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta da primate lek Rapamune.

Primena leka Rapamune može da dovede do povećanja koncentracije holesterola i triglicerida u krvi (masnoće u
krvi), koje zahtevaju lečenje. Primena lekova poznatih kao "statini" i "fibrati" za lečenje povišenih nivoa
holesterola i triglicerida praćena je povećanim rizikom od oštećenja mišića (rabdomiolize). Obavestite Vašeg
lekara u slučaju da uzimate lekove za snižavanje nivoa masnoća u krvi.

Istovremena primena leka Rapamune sa inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) (vrsta
lekova koja se koristi za snižavanje krvnog pritiska) može dovesti do alergijske reakcije. Molimo Vas obavestite
Vašeg lekara ukloiko uzimate bilo koji od navedenih lekova.

Uzimanje leka Rapamune sa hranom ili pićima

Rapamune tablete treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka. Ukoliko Vam više
odgovara da uzimate lek Rapamune sa hranom onda uvek uzimajte lek sa hranom. Ukoliko Vam više odgovara
da lek uzimate bez hrane onda uvek uzimajte lek bez hrane. Hrana može da utiče na količinu leka koja dospeva u
Vaš krvotok i ukoliko uzimate lek uvek na isti način, nivoi leka Rapamune biće stabilniji.

Lek Rapamune ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta.

Primena leka Rapamune u periodu trudnoće i dojenja

Lek Rapamune ne treba koristiti u toku trudnoće osim ukoliko je to neophodno. Tokom primene Rapamune
tableta i 12 nedelja po prestanku primene leka treba koristiti pouzdane metode kontracepcije. Ukoliko niste
sigurni ili smatrate da ste ostali u drugom stanju, obratite se lekaru za savet.

Nije poznato da li Rapamune prelazi u majčino mleko. Dojenje treba prekinuti za vreme primene leka
Rapamune.

Smanjen broj spermatozoida je povezan sa uzimanjem leka Rapamune i obično se vrati na normalnu vrednost po
prestanku primene leka.

Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posvetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Uticaj leka Rapamune na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da primena Rapamune tableta ima uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
mašinama. Ukoliko ste zabrinuti, obratite se lekaru.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Rapamune

Lek Rapamune sadrži 86,4 mg laktoze i 215,8 mg saharoze. Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da imate
netoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK RAPAMUNE

Uvek upotrebljavajte ovaj lek prema uputstvima lekara. Ukoliko imate nedoumica, obratite se lekaru ili
farmaceutu.

Vaš lekar će odrediti tačnu dozu i učestalost primene leka Rapamune. Pridržavajte se uputstva lekara i nikada ne
menjajte preporučenu dozu sami.

Vaš lekar će Vam propisati početnu dozu od 6 mg, koju treba primeniti što je pre moguće posle operacije
presađivanja bubrega. Ukoliko Vam lekar ne preporuči drugačije, lek Rapamune treba da uzimate u dozi od 2
mg dnevno. Zavisno od nivoa leka u Vašoj krvi vrši se prilagođavanje doze. Vaš lekar će pratiti nivoe leka
Rapamune u krvi kroz redovne laboratorijske kontrole.

Ukoliko uzimate i ciklosporin, lekove treba da uzimate sa razmakom od 4 sata.

Preporučuje se da se lek Rapamune prvo primeni u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima.
Nakon 3 meseca Vaš lekar će Vam ukinuti ili lek Rapamune ili ciklosporin pošto nije preporučljivo da se ova
dva leka uzimaju zajedno nakon ovog perioda.

Lek Rapamune je samo za oralnu upotrebu. Nemojte mrviti, žvakati ili lomiti tablete. Obavestite Vašeg lekara
ukoliko imate problema sa uzimanjem tableta.

Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili 2 mg, jer tablete
različitih jačina nisu direktno zamenljive.

Lek Rapamune treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka.

Ako ste uzeli više leka Rapamune nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Rapamune nego što bi trebalo, odmah se javite Vašem lekaru, farmaceutu ili
hitnoj službi najbliže bolnice. Sa sobom ponesite blister sa nazivom leka, čak i ako je prazan!

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rapamune

U slučaju da niste uzeli dozu leka Rapamune na vreme, uzmite je čim se setite, pri čemu treba voditi računa da to
bude najmanje 4 sata pre uzimanja sledeće doze ciklosporina. Nastavite sa primenom lekova kao i obično.
Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek. Rapamune i ciklosporin uvek

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

treba uzimati sa razmakom od oko 4 sata. Ukoliko dozu sasvim propustite, obavestite o tome lekara.

Ako naglao prestanete da uzimate lek Rapamune

Ne prekidajte da uzimate lek Rapamune osim ako Vam to nije savetovao Vaš lekar pošto može doći do
odbacivanja transplantiranog organa.

Ukoliko imate pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Kao i svi drugi lekovi, i ovaj lek može da izazove neželjene reakcije, iako se one ne moraju javiti kod svih
pacijenata.

Alergisjke reakcije

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite sledeće simptome kao što su: oticanje lica, jezika i/ili zadnjeg
dela usta (ždrela) i/ili otežano disanje (angioedem), ili stanja kože kod kojih se koža ljušti (eksfolijativni
dermatitis). Ovo mogu biti simptomi ozbiljne alergijske reakcije.

Oštećenje bubrega uz niske vrednosti broja krvnih ćelija (trombocitopenijska purpura/hemolitički
uremijski sindrom)

Kada se primeni sa lekovima koji se zovu inhibitori kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), lek Rapamune
može da poveća rizik za razvoj oštećenja bubrega uz smanjen broj crvenih krvnih zrnaca i trombocita, sa ili bez
osipa (trombocitopenijska purpura/hemolitički uremijski sindrom). Ukoliko osetite simptome kao što su:
stvaranje modrica ili osip, promene u urinu, ili promene u ponašanju ili bilo koju vrstu promena koje su ozbiljne,
neuobičajene ili traju duže vreme obratite se Vašem lekaru.

Infekcije

Lek Rapamune smanjuje odbrambene mehanizme Vašeg organizma da bi se zaustavilo odbacivanje presađenog
organa. Zbog toga se očekuje da Vaš organizam slabije reaguje u borbi protiv infekcija. Ukoliko uzimate lek
Rapamune možete biti više skloni razvoju infekcija nego uobičajeno, npr. infekcije kože, usta, trbuha i creva,
pluća i urinarnog trakta (pogledajte spisak ispod). Ukoliko osetite simpome koji su ozbiljni, neuobičajeni ili traju
duže vreme obratite se Vašem lekaru.

Učestalost neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava leka Rapamune navedena su prema sledećim kategorijama:

Veoma česta (javljaju se kod više od 1 na 10 osoba)
Česta (javljaju se kod 1 do 10 na 100 osoba)
Povremena (javljaju se kod 1 do 10 na 1000 osoba)
Retka (javljaju se kod 1 do 10 na 10000 osoba)
Nepoznata (učestalost se ne može utvrditi na osnovu raspoloživih podataka)

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Veoma česta:

- Nakupljanje tečnosti oko bubrega
- Oticanje ekstremiteta (npr. šake, stopala)
- Bol
- Groznica
- Glavobolja
- Povišen krvni pritisak
- Bol u trbuhu, proliv, zatvor, mučnina
- Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjen broj trombocita
- Povišeni nivoi masnoće u krvi (holesterol i/ili trigliceridi), povišen nivo šećera u krvi, pad nivoa kalijuma i

fosfata u krvi, povišen nivoa laktat-dehidrogenaze u krvi, povišeni nivoi kreatinina u krvi

- Bol u zglobovima
- Akne
- Infekcije urinarnog trakta

Česta:

- Usporeno zarastanje rana (što može uključivati razdvajanje slojeva hirurške rane ili šava)
- Oticanje
- Infekcije (uključujući infekcije koje su opasne po život)
- Ubrzan puls
- Krvni ugrušci u nogama
- Ranice na sluzokoži usta
- Nakupljanje tečnosti u trbuhu
- Oštećenje bubrega uz smanjenje vrednosti broja trombocita i crvenih krvnih zrnaca, praćeno osipom ili bez

osipa (trombocitopenijska purpura/ hemolitički uremijski sindrom )

- Smanjen broj ćelija u krvi koje se bore protiv infekcija (bela krvna zrnca), niske vrednosti neutrofila -

jedne vrste belih krvnih zrnaca

- Dijabetes (šećerna bolest)
- Abnormalne vrednosti ispitivanja funkcije jetre, povećanje vrednosti AST i/ili ALT enzima jetre
- Propadanje kostiju
- Upala pluća (pneumonija) i drugi slučajevi upale koja može dovesti do oštećenja pluća, ili nakupljanja

tečnosti oko pluća

- Krvarenja iz nosa
- Karcinom kože
- Osip
- Infekcija bubrega; proteini u mokraći
- Ciste na jajnicima, poremećaji menstrualnog ciklusa (uključujući izostanak ciklusa, kao i neredovne ili

obilne cikluse)

Povremena:

- Nakupljanje tečnosti u srčanoj maramici, koje u nekim slučajevima može smanjiti sposobnost srca da

pumpa krv

- Zapaljenje gušterače (pankreasa)
- Krvni ugrušci u plućima
- Karcinom limfnog tkiva (limfomi/post-transplantaciona limfoproliferativna bolest), uz istovremeni pad

broja crvenih, belih krvnih zrnaca i trombocita

- Krvarenje iz pluća
- Pojava proteina u mokraći, koja ponekad može biti ozbiljna i povezana sa pojavom otoka kao neželjnog

dejstva

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Retka:

- Nagomilavanje proteina u šupljinama pluća koje može uticati na disanje
- Nakupljanje viška tečnosti u tkivima usled poremećaja funkcije limfe
- Ozbiljne alergijske reakcije (videti podnaslov Alergijske reakcije iznad)

Nepoznata:

- Slučajevi teškog oštećenja jetre i stvaranja ožiljnog tkiva u bubrezima koje može smanjiti bubrežnu

funkciju

- Tendencija da se tečnost nakuplja u različitim tkivima

Ukoliko se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu, uključujući i
moguća neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo
uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da
prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK RAPAMUNE
Rok upotrebe

Tri (3) godine.
Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju!
Datum iseka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan u mesecu.

Čuvanje

Čuvati van domašaja dece!

Čuvati na temperaturi do 25° C.
Čuvati blister u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite lekove koji
Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Rapamune

Aktivna supstanca je sirolimus. Jedna tableta sadrži 1 mg sirolimusa.

Sadržaj pomoćnih supstanci:
Jezgro tablete:
laktoza, monohidrat; makrogol; magnezijum-stearat; talk.

Omotač tablete:
makrogol; glicerilmonooleat; farmaceutska glazura (šelak rastvor); kalcijum-sulfat, bezvodni; celuloza,
mikrokristalna; saharoza; titan-dioksid; poloksamer 188; alfa-tokoferol; povidon; karnauba vosak; Red Opacode
S-1-15095 (šelak glazura približno 45% u etanolu; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); izopropilalkohol; n-
butilalkohol; propilenglikol; amonijum-hidroksid; simetikon).

Kako izgleda lek Rapamune i sadržaj pakovanja

Rapamune tablete su bele, trouglaste obložene tablete sa utisnutom oznakom ”Rapamune 1 mg” crvenim
mastilom na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta (3 blistera sa po 10 obloženih tableta) i
Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd, Trešnjinog cveta 1/VI, 11 070 Novi
Beograd, Srbija

Proizvođač: Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj 2014.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski
recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00795-14-001 od 22.07.2014.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Lek Rapamune je indikovan u profilaksi odbacivanja organa kod odraslih pacijenata sa malim do umerenim
imunološkim rizikom nakon transplantacije bubrega. Preporučuje se da se Rapamune u prva 2 do 3 meseca
primenjuje u kombinaciji sa mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima.Terapija lekom Rapamune može
se nastaviti kao terapija održavanja sa kortikosteroidima samo ako je moguće postepeno ukinuti mikroemulziju
ciklosporina (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakodinamski podaci).

Doziranje i način primene

Terapiju treba započeti i sprovoditi isključivo prema uputstvima i pod nadzorom specijaliste transplantologa.

Doziranje

Inicijalna terapija (2-3 meseca posle transplantacije)
Uobičajeni režim doziranja sastoji se od primene inicijalne doze od 6 mg leka Rapamune, u što kraćem roku
posle transplantacije, a potom se jednom dnevno daje doza od 2 mg sve dok ne budu dostupni podaci terapijskog
praćenja leka (videti deo Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nakon toga se doza leka mora
prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, tako da se postignu najniže terapijske koncentracije leka u punoj
krvi od 4 do 12 nanograma/mL (hromatografska metoda). Terapija lekom Rapamune mora se uskladiti sa
protokolom postepenog smanjivanja doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni opseg minimalne
koncentracije ciklosporina tokom prva 2-3 meseca posle transplantacije je 150-400 nanograma/mL (utvrđeno
pomoću monoklonskih antitela ili ekvivalentnom metodom) (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i
mere opreza pri upotrebi leka).

Kako bi se smanjile promene koncentracije leka u krvi, lek Rapamune se uvek mora uzimati u isto vreme u
odnosu na ciklosporin– 4 sata posle primene doze ciklosporina, uvek na isti način, uz obrok ili nezavisno od
obroka (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Terapija održavanja
U periodu od 4 do 8 nedelja, doziranje ciklosporina se mora postepeno smanjivati do ukidanja, a dozu leka
Rapamune korigovati tako da se postignu minimalne koncentracije u krvi od 12-20 nanograma/mL
(hromatografska metoda; videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Lek Rapamune treba
primenjivati sa kortikosteroidima. Kod pacijenata kod kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspešno ili
izvodljivo, kombinovana primena ciklosporina i leka Rapamune ne sme da traje duže od 3 meseca posle
transplantacije. Ukoliko je klinički opravdano, kod takvih pacijenata treba prekinuti primenu leka Rapamune, a
uvesti neki od alternativnih imunosupresivnih režima.

Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze
Pažljivo praćenje koncentracije sirolimusa u punoj krvi obavezno je kod sledećih populacija:
(1) pacijenati sa oštećenjem funkcije jetre
(2) kod istovremene primene induktora ili inhibitora CYP3A4 i po prekidu njihove primene (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) i/ili
(3) ukoliko je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili obustavljeno, pošto je u ovim populacijama
najverovatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Terapijsko praćenje leka ne sme da bude jedina osnova za prilagođavanje režima doziranja. Posebnu pažnju
treba obratititi na kliničke znake/simptome, rezultate biopsije tkiva i laboratorijske parametre.

Većina pacijenata koji su primili dozu od 2 mg sirolimusa 4 sata posle doze ciklosporina, imala je najnižu
koncentraciju sirolimusa u krvi u ciljnom rasponu od 4 do 12 nanograma/mL (određena hromatografskom
metodom). Optimalna terapija zahteva praćenje terapijske koncentracije leka kod svih pacijenata.

Optimalno je da se podešavanje doze leka Rapamune vrši na osnovu nekoliko dobijenih vrednosti minimalne
koncentracije, određenih nakon više od 5 dana od prethodne promene doze.

Pacijenti se mogu prebaciti sa terapije oralnim rastvorom leka Rapamune na formulaciju u obliku tableta na
osnovu odnosa miligram za miligram. Preporučuje se da se minimalna koncentracija leka u krvi odredi 1 ili 2
nedelje posle zamene jedne formulacije drugom ili zamene jedne jačine drugom, da bi se potvrdilo da je
minimalna koncentracija ostala u preporučenom terapijskom rasponu.

Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se da se postigne ciljni opseg najnižih koncentracija između
12 i 20 nanograma/mL (hromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa, shodno tome, po
prekidu primene ciklosporina koncentracije sirolimusa će se sniziti, osim ukoliko se doza sirolimusa ne poveća.
U proseku bi doza sirolimusa trebalo da bude 4 puta viša kako bi se uračunalo i odsustvo farmakokinetičke
interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom zbog obustave primene ciklosporina
(dvostruko povećanje). Brzina povećavanja doze sirolimusa treba da odgovara brzini eliminacije ciklosporina.

Ukoliko je potrebno dalje prilagođavanje doze tokom terapije održavanja (nakon prekidanja terapije
ciklosporinom), kod većine pacijenata se ovo prilagođavanje može zasnivati na jednostavnoj proporciji: nova
doza leka Rapamune = trenutna doza x (ciljna koncentracija / trenutna koncentracija). Kada je ovom novom
dozom održavanja potrebno značajno povećati minimalnu koncentraciju sirolimusa, treba razmotriti davanje
dodatne inicijalne doze pre toga:
inicijalna doza leka Rapamune = 3 x (nova doza održavanja – trenutna doza održavanja).
Maksimalna doza leka Rapamune koja se primeni u toku jednog dana ne treba da bude veća od 40 mg. Ukoliko
se proceni da će dnevna doza biti veća od 40 mg usled primene dodatne inicijalne doze, tada je potrebno dodatnu
inicijalnu dozu primeniti podeljenu u dva dana. Minimalne koncentracije sirolimusa treba pratiti najmanje 3 do 4
dana nakon primene dodatnih inicijalnih doza.

Preporučeni raspon minimalnih koncentracija sirolimusa tokom 24 sata određuje se hromatografskim metodama.
Nekoliko metoda određivanja je korišćeno za merenje ukupne koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se
u kliničkoj praksi koriste hromatografske i imunološke metode određivanja koncentracije sirolimusa u punoj
krvi. Vrednosti koncentracije koje su dobijene ovim različitim metodama nisu međusobno zamenljive. Sve
koncentracije sirolimusa prikazane u ovom Sažetku karakteristika leka su merene hromatografskom metodom ili
su prevedene u ekvivalentne vrednosti hromatograske metode. Podešavanja do ciljnog raspona koncentracija
treba vršiti u skladu sa vrstom analize koja je korišćena za određivanje minimalne koncentracija sirolimusa.
Pošto rezultati zavise od metode i laboratorije i mogu se menjati tokom vremena, prilagođavanje do ciljnog
raspona terapijskih koncentracija se mora vršiti na osnovu preciznih poddataka o metodi specifičnoj za
laboratoriju u kojoj se primenjuje. Lekari moraju biti stalno informisani od strane odgovornih predstavnika
lokalnih laboratorija o tome koja se metoda koristi za određivanje koncentracije sirolimusa.

Posebne populacije

Populacija crne rase

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Ograničeni podaci ukazuju na to da je, za postizanje iste efikasnosti kao kod pacijenata drugih rasnih
pripadnosti, kod osoba crne rase kojima je transplantiran bubreg (uglavnom Afroamerikanaca), neophodno
primeniti veće doze i postići više vrednosti minimalnih koncentracija sirolimusa. Postojeći podaci o efikasnosti i
bezbednosti su previše ograničeni da bi se mogle definisati posebne preporuke za primenu sirolimusa kod
primalaca transplantata crne rase.

Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)
Klinička ispitivanja primene Rapamune oralnog rastvora nisu obuhvatila dovoljan broj pacijenata starijih od 65
godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički
podaci )

Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doza (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Oštećenje funkcije jetre
Klirens sirolimusa može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak
Farmakokinetički podaci). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja
leka Rapamune za približno jednu polovinu.

Minimalne koncentracije sirolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze leka
Rapamune (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, praćenje koncentracije leka treba vršiti svakih 5 do 7 dana sve dok 3
uzastopne analize ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa nakon prilagođavanja doze ili nakon inicijalne
doze zbog odloženog dostizanja stanja ravnoteže usled produženog poluvremena eliminacije.

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Rapamune nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno
dostupni podaci su dati u odeljcima Neželjena dejstva, Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički, međutim
nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primene

Rapamune je namenjen samo za oralnu primenu.

Ne preporučuje se mrvljenje, žvakanje ili lomljenje tableta. Bioraspoloživost nije utvrđena u ovim slučajevima.

Kako bi se promena koncentracije leka svela na najmanju moguću meru, lek Rapamune treba uzimati uvek na
isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka.

Treba izbegavati upotrebu soka od grejpfruta (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija).

Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili bilo koje druge jačine
(videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Kontraindikacije

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih
supstanci.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Primena leka Rapamune kod pacijenata visokog imunološkog rizika nije dovoljno ispitana, pa se iz tog razloga
ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije.

Reakcije preosetljivosti

Pri primeni sirolimusa javljale su se reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije,
angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis (videti odeljak Neželjena dejstva).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Imunosupresivni lekovi
Sirolimus je tokom kliničkih ispitivanja primenjivan istovremeno sa sledećim lekovima: takrolimusom,
ciklosporinom, azatioprinom, mikofenolat-mofetilom, kortikosteroidima i citotoksičnim antitelima. Primena
sirolimusa u kombinaciji sa drugim imunosupresivima nije detaljno ispitivana.

Pri istovremenoj primeni leka Rapamune i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. Kod pacijenata kod
kojih se uoči povećanje nivoa kreatinina u serumu, treba razmotriti izmenu režima imunosupresije. Posebno
oprezno treba sprovoditi istovremenu terapiju sa drugim lekovima za koje se zna da štetno deluju na funkciju
bubrega.

Kod pacijenata koji su ciklosporin i lek Rapamune primali duže od 3 meseca primećeni su viši nivoi kreatinina u
serumu i niže vrednosti izračunatih brzina glomerularne filtracije, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali
ciklosporin i placebo ili azatioprin. U odnosu na pacijente kod kojih je produžena terapija ciklosporinom,
pacijenti kojima je uspešno obustavljena terapija ciklosporinom imali su niže nivoe kreatinina u serumu i više
vrednosti izračunate brzine glomerularne filtracije, kao i nižu incidencu maligniteta. Istovremena primena
ciklosporina i leka Rapamune se ne preporučuje kao dugotrajna terapija održavanja.

Na osnovu informacija dobijenih iz kasnijih kliničkih ispitivanja ne preporučuje se upotreba leka Rapamune,
mikofenolat mofetila i kortikosteroida u kombinaciji sa IL-2 receptorskim antitelima (IL2RAb) kod pacijenata sa
de novo transplantiranim bubregom (videti odeljak Farmakodinamski podaci)

Preporučuje se povremeno kvantitativno praćenje ekskrecije proteina u urinu. U studiji koja je pratila konverziju
sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja,
primećena je česta pojava povećane urinarne ekskrecije proteina od 6 do 24 meseca nakon konverzije na lek
Rapamune (videti odeljak Farmakodinamski podaci). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) je takođe
primećena kod 2% pacijenata koji su učestvovali u studiji (videti odeljak Neželjena dejstva). Bezbednost i
efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na
terapiji održavanja nije ustanovljena.

Istovremena primena leka Rapamune i inhibitora kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičkog
uremijskog sindroma/trombotične trombocitopenijske purpure/trombotične mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA),
indukovanih inhibitorom kalcineurina.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Inhibitori HMG-CoA reduktaze
Klinička ispitivanja su potvrdila dobru podnošljivost istovremene primene leka Rapamune i inhibitora HMG-
CoA reduktaze i/ili fibrata. Tokom primene leka Rapamune, sa ili bez ciklosporina, potrebno je pratiti pacijente
usled mogućeg povećanja nivoa lipida, kao i pacijente koji primaju neki od inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili
fibrata, zbog mogućeg razvoja rabdomiolize, ili drugih neželjenih dejstava opisanih u odgovarajućim Sažecima
karakteristika leka navedenih lekova.

Citohrom P450 izoenzimi
Ne savetuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktora CYP3A4 (kao što su rifampin, rifabutin)
(videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE)
Istovremena primena sirolimusa i ACE inhibitora rezultirala je pojavom reakcija tipa angioneurotskog edema.

Vakcinacija
Imunosupresivi mogu da izmene reakciju na vakcinaciju. Primena imunosupresiva, uključujući i lek Rapamune,
može da umanji efikasnost vakcine. Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom lečenja lekom Rapamune.

Maligniteti

Moguće posledice imunosupresije su pojačana podložnost infekcijama i mogućnost nastanka limfoma ili drugih
maligniteta (posebno maligniteta kože) (videti odeljak Neželjena dejstva). Kao što je uobičajeno kod pacijenata
sa povećanim rizikom od pojave karcinoma kože, izlaganje suncu i UV zračenju treba da se svede na najmanju
meru, nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem sredstava za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Pojačana supresija imunog sistema povećava sklonost ka razvoju oportunističkih infekcija (bakterijske, gljivične,
virusne i infekcije izazvane protozoama), infekcija sa smrtnim ishodom i sepse. Među ovim infekcijama su
infekcija BK virusom udružena sa nefropatijom i infekcija JC virusom udružena sa progresivnom multifokalnom
leukoencefalopatijom (PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim dozama imunosupresiva i
mogu dovesti do teških ili fatalnih stanja koje lekari treba da uzmu u obzir pri postavljanju diferencijalne
dijagnoze kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili sa neurološkim simptomima.

Slučajevi pneumonije izazvane Pneumocystis carinii registrovani su među pacijentima koji nisu primali
profilaktičku terapiju antibioticima. Tokom prvih 12 meseci posle transplantacije treba profilaktički primenjivati
antibiotike zbog mogućnosti razvoja pneumonije izazvane Pneumocystis carinii.

Tokom prva 3 meseca posle transplantacije savetuje se primena profilakse citomegalovirusa (CMV), posebno
kod pacijenata sa visokim rizikom za pojavu CMV bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pažljivo praćenje minimalnih koncentracija
sirolimusa u krvi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, smanjenje doze održavanja za jednu
polovinu se preporučuje na osnovu smanjenja klirensa (videti odeljke Doziranje i način primene i
Farmakokinetički podaci). Pošto je poluvreme eliminacije produženo kod ovih pacijenata, praćenje koncentracije

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

leka nakon inicijalne doze ili promene doze treba raditi u dužem vremenskom intervalu dok se ne dostignu
stabilne koncentracije (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

Pacijenti sa transplatiranim plućima i jetrom

Budući da bezbednost i efikasnost primene leka Rapamune kao imunosupresivne terapije kod pacijenata sa
transplantiranom jetrom ili plućima nije utvrđena, ne savetuje se primena kod ovih pacijenata.

U dva klinička ispitivanja kod pacijenata sa de novo transplantiranom jetrom, primena sirolimusa sa
ciklosporinom ili sa takrolimusom bila je praćena češćom pojavom tromboze hepatičke arterije, što je uglavnom
dovodilo do gubitka transplantata ili smrti.

Klinička studija sprovedena sa pacijentima kojima je transplantirana jetra, a koji su lečeni inhibitorom
kalcineurina u periodu od 6 do 144 meseca nakon transplantacije, nakon čega su randomizovano raspoređeni u
dve grupe (u prvoj grupi inhibior kalcineurina je zamenjen sirolimusom, a u drugoj su pacijenti kontinuirano
lečeni inhibitorom kalcineurina), nakon 12 meseci ispitivanja na osnovu merenja brzine glomerularne filtracije
prilagođene početnoj vrednosti, nije uspela da pokaže superiornost lečenja sirolimusom (-4,45 mL/min, odnosno
-3,07 mL/min). Studija takođe nije uspela da dokaže neinferiornost stope kombinovanog odbacivanja grafta,
usled nedostataka podataka o preživljavanju ili smrti u grupi pacijenata u kojoj je inhibitor kalcineurina
zamenjen sirolimusom u poređenju sa grupom u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina. Stopa
smrtnosti u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bila je viša nego u grupi u kojoj je
nastavljena primena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prevremenog prekida
studije, sve neželjene reakcije (i infekcije, posebno) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom
nakon 12 meseci u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bile su znatno više nego u grupi
u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina.

Kada je sirolimus primenjen kao deo imunosupresivnog režima kod pacijenata sa de novo transplantacijom
pluća, prijavljeni su uglavnom fatalni slučajevi cepanja bronhijalne anastomoze.

Sistemski efekti

Prijavljeni su slučajevi kompromitovanog ili usporenog zarastanja rana kod pacijenata koji su primali
Rapamune, uključujući limfocele i otvaranje rana. Na osnovu medicinskih podataka iz stručne literature pacijenti
sa indeksom telesne mase višim od 30 kg/m

mogu imati veći rizik nastanka nepravilnog zarastanja rana.

Takođe, kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, prijavljeni su i slučajevi akumulacije tečnosti, uključujući
periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajane efuzije kod
dece i odraslih).

Primena leka Rapamune kod pacijenata sa transplantiranim bubregom bila je praćena povišenim nivoima
holesterola i triglicerida u serumu, koji su zahtevali lečenje. Kod pacijenata kojima se daje lek Rapamune treba
obavljati redovne laboratorijske kontrole zbog moguće hiperlipidemije. Ako se hiperlipidemija ustanovi, treba
reagovati na odgovarajući način, uvođenjem posebnog režima ishrane, pojačane fizičke aktivnosti i terapije
lekovima za snižavanje lipida. Ukoliko je hiperlipidemija utvrđena pre uvođenja imunosupresivnog režima sa
lekom Rapamune, mora se razmotriti odnos korist/rizik odnosno opravdanost uvođenja leka. Kod pacijenata sa
teškom refraktornom hiperlipidemijom mora se pažljivo proceniti opravdanost nastavljanja terapijske primene
leka Rapamune.

Saharoza i laktoza

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Sirolimus tablete sadrže 215,8 mg saharoze i 86,4 mg laktoze.

Saharoza
Pacijenti sa naslednim poremećajem nepodnošljivosti na fruktozu, malapsorpcijom glukoze - galaktoze ili
insuficijencijom saharaze – izomaltaze, ne treba da uzimaju ovaj lek.

Laktoza
Pacijenti sa naslednim poremećajem nepodnošljivosti na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze – galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Izoenzim CYP3A4 iz zida creva i jetre metaboliše sirolimus u velikoj meri. Sirolimus je takođe supstrat za P-
glikoprotein (P-gp) iz tankog creva, efluksnu pumpu koja utiče na veći broj lekova. Stoga i na resorpciju i na
posledičnu eliminaciju sirolimusa mogu da utiču supstance koje deluju na ove proteine. Inhibitori CYP3A4 (kao
što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) smanjuju metabolizam sirolimusa i
povećavaju njegove koncentracije. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampin ili rifabutin) podstiču metabolizam
sirolimusa i snižavaju njegove koncentracije. Ne preporučuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih
inhibitora ili induktora CYP3A4 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Rifampicin (induktor CYP3A4)

Ponovljenim doziranjem rifampicina smanjuju se koncentracije sirolimusa u punoj krvi nakon pojedinačne doze
od 10 mg Rapamune oralnog rastvora. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa približno 5,5 puta, a PIK i C

max

smanjio za oko 82%, odnosno 71%. Istovremena primena sirolimusa i rifampicina se ne preporučuje (videti
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Ponovljeno doziranje ketokonazola značajno je uticalo na brzinu i stepen resorpcije sirolimusa iz Rapamune
oralnog rastvora, o čemu svedoče povećanja vrednosti C

max

, t

max

i PIK za 4,4, 1,4, odnosno 10,9 puta.

Istovremena primena sirolimusa i ketokonazola se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka).

Vorikonazol (inhibitor CYP3A4)

Istovremena primena sirolimusa (pojedinačna doza od 2 mg) i ponovljene peroralne doze vorikonazola (400 mg
na svakih 12 sati tokom jednog dana, potom 100 mg na 12 sati tokom 8 dana), kod zdravih dobrovoljaca,
povećava C

max

i PIK sirolimusa u proseku 7 puta, odnosno 11 puta. Istovremena primena sirolimusa i

vorikonazola se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Diltiazem (inhibitor CYP3A4)

Istovremena peroralna primena Rapamune oralnog rastvora u dozi od 10 mg i diltiazema u dozi od 120 mg
značajno je uticala na bioraspoloživost sirolimusa. C

max

, t

max

i PIK sirolimusa povećani su 1,4 , 1,3 , odnosno 1,6

puta. Sirolimus nije uticao na farmakokinetiku diltiazema ili njegovih metabolita, deacetildiltiazema i
demetildiltiazema. Ukoliko se uzima diltiazem, moraju se pratiti nivoi sirolimusa u krvi, a može biti potrebno i

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

prilagođavanje doze.

Verapamil (inhibitor CYP3A4)

Primena ponovljenih doza verapamila i oralnog rastvora sirolimusa značajno je uticala na brzinu i stepen
resorpcije oba leka. C

max

, t

max

i PIK sirolimusa u krvi povećani su 2,3 , 1,1 , odnosno 2,2 puta. C

max

i PIK S-(–)

verapamila u plazmi povećani su 1,5 puta, dok je vrednost t

max

opala za 24%. Pažljivo praćenje nivoa sirolimusa

je obavezno, a treba razmotriti i mogućnost adekvatnog smanjenja doza oba leka.

Eritromicin (inhibitor CYP3A4)

Primena ponovljenih doza eritromicina i sirolimusa u obliku oralnog rastvora značajno je povećala brzinu i
stepen resorpcije oba leka. C

max

, t

max

i PIK sirolimusa u krvi povećane su 4,4 , 1,4 , odnosno 4,2 puta, dok su

C

max

, t

max

i PIK eritromicina u plazmi porasle 1,6 , 1,3 , odnosno 1,7 puta. Nivoe sirolimusa treba pratiti, a treba

uzeti u obzir mogućnost odgovarajućeg redukovanja doza oba leka.

Ciklosporin (supstrat CYP3A4)

Ciklosporin A (CsA) je značajno uticao na povećanje brzine i stepena resorpcije sirolimusa. Primena sirolimusa
(5 mg) istovremeno, 2 h posle (5 mg) i 4 h (10 mg) posle doze CsA (300 mg), povećala je PIK sirolimusa za
približno 183%, 141%, odnosno 80%. Efekat CsA se, takođe, ispoljio povećanjem vrednosti C

max

i t

max

sirolimusa. Kad se sirolimus primeni 2 h pre primene CsA, C

max

i PIK sirolimusa ostaju nepromenjene. Kod

zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza sirolimusa, primenjena istovremeno ili sa razmakom od 4 sata, nije
uticala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije). Savetuje se da se sirolimus daje 4 sata posle
ciklosporina (mikroemulzije).

Oralni kontraceptivi

Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između Rapamune oralnog rastvora i kombinacije
0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinil estradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije pojedinačne doze leka i oralnog
kontraceptiva ukazuju na odsustvo farmakokinetičke interakcije, rezultati ne mogu da isključe mogućnost da,
tokom dugoročne terapijske primene leka Rapamune, nastupe promene u farmakokinetici koje mogu da izmene
efikasnost oralnog kontraceptiva.

Ostale moguće interakcije

Inhibitori CYP3A4 mogu da uspore metabolizam sirolimusa i dovedu do povećanja nivoa sirolimusa u krvi. Ovi
inhibitori obuhvataju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene
antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir,
indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin i danazol.

Induktori CYP3A4 mogu da podstaknu i povećaju metabolizam sirolimusa, smanjujući tako nivoe sirolimusa u
krvi (npr. kantarion (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).

Mada sirolimus in vitro inhibira mikrozomalni citohrom humane jetre P

450

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i

CYP3A4/5, ne očekuje se da će inhibirati aktivnost ovih izoenzima in vivo, uzimajući u obzir to da su
koncentracije sirolimusa, neophodne za inhibiciju, mnogo više od koncentracija zabeleženih kod pacijenata koji
primaju terapijske doze leka Rapamune. Inhibitori P-gp mogu da smanje efluks sirolimusa iz intestinalnih ćelija i
povise nivoe sirolimusa.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Sok od grejpfruta inhibira metabolički put posredovan CYP3A4, tako da ga treba izbegavati tokom primene
sirolimusa.

Mogu se uočiti farmakokinetičke interakcije sirolimusa sa gastrointestinalnim prokinetičkim lekovima, kao što
su cisaprid i metoklopramid.

Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između sirolimusa i sledećih supstanci: aciklovira,
atorvastatina, digoksina, glibenklamida, metilprednizolona, nifedipina, prednizolona i kombinacije
trimetoprima/sulfametoksazola.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu

Tokom terapije sirolimusom i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efikasne metode
kontracepcije (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni sirolimusa kod trudnica. Reproduktivna toksičnost je utvrđena ispitivanjima
na životinjama (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Ukoliko nije izričito neophodno, lek Rapamune ne treba primenjivati u trudnoći. Tokom terapije sirolimusom i
12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efikasne metode kontracepcije.

Dojenje

Posle primene radioobeleženog sirolimusa, radioaktivnost je zabeležena u mleku ženki pacova. Nije poznato da
li se sirolimus izlučuje u majčino mleko. Usled mogućeg rizika od ispoljavanja neželjenih reakcija na sirolimus
kod odojčeta tokom terapije, dojenje treba prekinuti.

Fertilitet

Poremećaj parametara sperme uočen je kod nekih pacijenata koji su lečeni sa lekom Rapamune. U većini
slučajeva ovi efekti su bili revezibili nakon prekida terapije lekom Rapamune (videti odeljak Pretklinički podaci
o bezbednosti leka).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Rapamune nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ispitivanja efekata
sirolimusa na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nisu sprovedena.

Neželjena dejstva

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Većina najčešćih neželjenih reakcija (sa incidencijom >10%) su trombocitopenija, anemija, pireksija,
hipertenzija, hipokalemija, hipofosfatemija, infekcije urinarnog trakta, hiperholesterolemija, hiperglikemija,
hipertrigliceridemija, abdominalni bol, limfocele, periferni edemi, artralgija, akne, dijareja, bol, konstipacija,
mučnina, glavobolja, povišeni nivoi kreatinina u krvi i povećanje nivoa laktat dehidrogenaze (LDH).

Učestalost svih neželjenih reakcija može da raste sa porastom koncentracija sirolimusa.

Spisak navedenih neželjenih reakcija zasnovan je na iskustvima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog
perioda.

U okviru klasifikacije prema sistemima organa, neželjene reakcije su prikazane ispod naslova koji se odnosi na
učestalost (broj pacijenata koji su imali neželjenu rekaciju): veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000); i nepoznata (ne može
se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije se prikazane redosledom opadajuće ozbiljnosti.

Većina pacijenata je bila na imunosupresivnom režimu koji je uključivao lek Rapamune u kombinaciji sa drugim
imunosupresivnim agensima.

Klasa organskog
sistema

Veoma česta

Česta

Povremena

Retka

Nepoznata

Infekcije i
infestacije

Infekcije urinarnog
trakta

Sepsa
Pneumonija
Pijelonefritis
Herpes simplex
Gljivične,
virusne,bakterijske
infekcije (kao što su
mikobakterijske
infekcije, uključujući
tuberkulozu, Epstein-
Barr virus, CMV i
Herpes Zoster)

Enterokolitis
izazvan
Clostridium
difficile

Benigne, maligne
i nedefinisane
neoplazme
(uključujići ciste i
polipe)

Karcinom kože*

Limfom*/post-
transplantacioni
limfoprolifera-
tivni poremećaj

Poremećaji na
nivou krvi i
limfnog sistema

Trombocitopenija
Anemija

Trombotička
trombocitopenijska
purpura/ hemolitički
uremijski sindrom
Leukopenija
Neutropenija

Pancitopenija

Imunološki
poremećaji

Reakcije
preosetljivosti,

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

uključujući
anafilaktičke/a
nafilaktoidne
reakcije,
angioedem,
eksfolijativni
dermatitis

i

alergijski
vaskulitis
(videti odeljak
Posebna
upozorenja

i

mere opreza pri
upotrebi leka)

Poremećaji
metabolizma i
ishrane

Hipokalemija
Hipofosfatemija
Hiperholestero-
lemija
Hiperglikemija
Hipertri-
gliceridemija

Dijabetes melitus

Poremećaji
nervnog sistema

Glavobolja

Kardiološki
poremećaji

Tahikardija

Perikardijalna
efuzija
(uključujući
hemodinamski
značajanu efuziju
kod dece i
odraslih)

Vaskularni
poremećaji

Limfocele
Hipertenzija

Tromboza dubokih
vena

Embolija pluća

Limfoedem

Respiratorni,
torakalni i
medijastinalni
poremećaji

Pneumonitis*
Pleuralni izliv
Krvarenje iz nosa

Krvarenje u
plućima

Alveolarna
proteinoza

Gastrointestinaln
i poremećaji

Abdominalni bol
Dijareja
Konstipacija
Mučnina

Stomatitis
Ascitis

Pankreatitis

Hepatobilijarni
poremećaji

Izmenjeni
rezultati ispitivanja
funkcije jetre

Oštećenje
funkcije
jetre*

Poremećaji na

Akne

Osip

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

nivou kože i
potkožnog tkiva
Poremećaji
mišićno-
skeletnog,
vezivnog i
koštanog tkiva

Artralgija

Nekroza kostiju

Poremećaji na
nivou bubrega i
urinarnog
sistema

Proteinurija

Nefrotski
sindrom (videti
odeljak Posebna
upozorenja i
mere opreza pri
upotrebi leka)

Fokalna
segmentalna
glomerulo-
skleroza*

Poremećaji
reproduktivnog
sistema i na
nivou dojki

Ciste na jajnicima
Poremećaj
menstrualnog ciklusa
(uključujući
amenoreju i
menoragiju)

Opšti poremećaji
i reakcije na
mestu primene

Periferni edem
Pireksija
Bol

Usporeno zarastanje
rana*
Edem

Labaratorijska
ispitivanja

Povećanje nivoa
laktat
dehidrogenaze u
krvi
Povećanje nivoa
kreatitina u krvi

Povećanje nivoa
aspartat
aminotransferaze;
Povećanje nivoa
alanin
aminotransferaze

* videti odeljak ispod

Opis pojedinih neželjenih rekacija

Imunosupresija povećava rizik za razvoj limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Slučajevi infekcija BK virusom udruženim sa nefropatijom, kao i slučajevi infekcija JC virusom udruženim sa
progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) su prijavljeni kod pacijenata koji su bili na terapiji
imunosupresivima, uključujući lek Rapamune.

Prijavljena je hepatotoksičnost. Rizik od pojave hepatotoksičnosti može da se poveća sa povećanjem
koncentracije sirolimusa. Iako retke, postoje prijave fatalne nekroze jetre povezane sa povećanjem minimalnih
koncentracija sirolimusa.

Kod pacijenata koji primaju imunosupresive, uključujući i lek Rapamune, zabeleženi su slučajevi intersticijalne
bolesti pluća (uključujući pneumonitis i retko, opstrukciju bronhiola i lokalizovano zapaljenje pluća (BOOP) kao
i pulmonalnu fibrozu), neki od njih čak sa fatalnim ishodom, bez identifikovane infektivne etiologije. U nekim
slučajevima se intersticijalna bolest pluća povukla posle prekida primene ili redukcije doze leka Rapamune.

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Rizik može da se poveća sa povećanjem minimalnih koncentracija sirolimusa.

Prijavljena je i pojava usporenog zarastanja rana posle transplantacije, uključujući cepanje mišićne ovojnice,
postoperativnu kilu i prskanje anastomoze (npr. rane, vaskularne, disajnih puteva, uretralne, bilijarne).

Poremećaj parametara sperme je prijavljen prilikom upotrebe leka Rapamune i u većini slučajeva je bio
revezibilan nakon prekida terapije (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).

Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije.

Istovremena primena sirolimusa i inhibitora kalcineurina povećava rizik za razvoj HUS/TTP/TMA indukovanih
inhibitorom kalcineurina.

Prijavljeni su slučajevi fokalne segmentalne glomeruloskleroze.

Prijavljeni su slučajevi akumulacije tečnosti kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, uključujući periferne
edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajne efuzije kod dece i
odraslih).

U studiji koja još nije završena, gde se procenjuje bezbednost i efikasnost zamene inhibitora kalcineurina
sirolimusom (ciljni nivoi 12-20 nanograma/mL) u terapiji održavanja kod pacijenata-primalaca transplantata
bubrega, obustavljeno je uključivanje u podgrupi pacijenata (n=90) kod kojih je brzina glomerularne filtracije na
početnom pregledu bila manja od 40 mL/min (videti odeljak Farmakodinamski podaci). U toj grupi koja je
primala sirolimus (n=60, srednje vreme od transplantacije 36 meseci) zabeležen je porast ozbiljnih neželjenih
događaja, uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, gubitak transplantata i smrt.

Takođe je prijavljena pojava cisti na jajnicima i poremećaja menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i
menoragiju). Pacijentkinje sa simptomima cisti na jajnicima treba uputiti na dalje ispitivanje. Incidencija cisti na
jajnicima je veća kod žena pre menopauze u poređenju sa onima u postmenopauzi. U nekim slučajevima ciste na
jajnicima i opisani menstrualni poremećaji su se povlačili po prestanku primene leka Rapamune.

Pedijatrijska populacija

Kontrolisana klinička ispitivanja koja su upoređivala doziranje koje je odobreno za upotrebu leka Rapamune kod
odraslih nisu izvođena kod dece ni kod adolescenata (mlađih od 18 godina).

Bezbednost je procenjivana u kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa renalnim
transplantatom koji su bili mlađi od 18 godina i za koje se smatra da su pod visokim imunološkim rizikom, koji
je definisan kao istorija jedne ili više akutnih alograftskih epizoda odbacivanja i/ili prisustvo hronične alograft
nefropatije prilikom renalne biopsije (videti odeljak Farmakodinamski podaci). Upotreba leka Rapamune u
kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina i kortikosteroida je povezana sa povišenim rizikom od pogoršanja
renalne funkcije, poremećajem serumskih lipida (uključujući, ali ne ograničavajući se samo na povišene nivoe
serumskih triglicerida i holesterola), i infekcije urinarnog trakta. Ispitivani režim doziranja (neprekidna upotreba
leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina) nije indikovan za odrasle ni za pedijatrijske pacijente
(videti odeljak Terapijske indikacije).

U drugoj studiji koja je uključivala pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 20 godina, a koja je
procenjivala bezbednost postupnog ukidanja kortikosteroida (sa početkom 6 meseci nakon transplantacije) iz
režima doziranja imunosupresiva pri transplantaciji koja uključuje kompletnu imunosupresiju lekom Rapamune i

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

inhibitorom kalcineurina u kombinaciji sa basiliksimab indukcijom, od 274 uključenih pacijenata, 19 (6,9%)
pacijenata je prijavilo da su razvili post-transplantacijski limfoproliferativni poremećaj (PTLD). Kod 89
pacijenata koji su bili EBV seronegativni pre transplantacije, prijavljeno je da je 13 (15,6%) pacijenata razvilo
PTLD. Svi pacijenti koji su razvili PTLD su bili mlađi od 18 godina.

Ne postoji dovoljno iskustva da bi se preporučila upotreba leka Rapamune kod dece i adolescenata (videti
odeljak Doziranje i način primene leka).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Za sada je iskustvo sa predoziranjem ograničeno. Kod jednog pacijenta je posle uzimanja 150 mg leka
Rapamune došlo do atrijalne fibrilacije. Neželjeni efekti predoziranja se poklapaju sa efektima navedenim u delu
Neželjena dejstva.U svim slučajevima predoziranja treba primeniti opšte suportivne mere. Zbog slabe
rastvorljivosti u vodi i izrazitog vezivanja za proteine plazme i eritrocite, pretpostavlja se da se Rapamune ne
može značajnije eliminisati iz organizma dijalizom.

Inkompatibilnost

Nije poznato.

Rok upotrebe

Tri (3) godine.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati blister u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Broj rešenja: 515-01-00795-14-001 od 22.07.2014. za lek Rapamune® obložena tableta, 30 x (1mg)

Blister od providnog polivinil hlorida (PVC)/polietilena(PE)/polihlorotrifluoretilena (Aclar) i aluminijumske
folije. Pakovanje od 30 tableta (3 blistera sa po 10 obloženih tableta).

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.