Ribomustin 25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 25mg; bočica staklena, 5x25mg

Supstance:
bendamustin

Vrsta leka	Humani lekovi
ATC:	L01AA09
Način izdavanja leka	SZ
EAN	8606107272047
JKL	0031002

Broj rešenja: 515-01-03287-13-006 od 11.02.2015. za lek Ribomustin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (25mg)
Broj rešenja: 515-01-03288-13-003 od 11.02.2015. za lek Ribomustin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (100mg)

UPUTSTVO ZA LEK

Ribomustin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg

Pakovanje: bočica staklena, 5x25mg

Ribomustin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg

Pakovanje: bočica staklena, 5x100mg

Proizvođač: Temmler Werke GmbH

Adresa: Weihenstephaner Str. 28, 81673 München, Nemačka

Podnosilac zahteva: Predstavništvo Astellas Pharma Beograd

Adresa: Strahinjića Bana 39, Beograd-Stari Grad

Ribomustin® 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Ribomustin® 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

INN Bendamustin

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju
iste znake bolesti kao i Vi.

- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije
navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Ribomustin i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Ribomustin
3. Kako se upotrebljava lek Ribomustin
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek Ribomustin
6. Dodatne informacije

1. ŠTA JE LEK Ribomustin I ČEMU JE NAMENjEN

Ribomustin je lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta raka (citotoksični lek).

Ribomustin se primjenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje sledećih oblika
raka:
- hronična limfocitna leukemija, u slučajevima kad kombinovana hemioterapija fludarabinom nije

odgovarjuća terapija za Vas,

- ne-Hodgkin limfomi, kada nije bilo odgovora na prethodno lečenje rituksimabom ili je odgovor na terapiju

kratko trajao,

- multipli mijelom, u slučajevima kad terapija koja sadrži talidomid ili bortezomib nije odgovarajuća terapija za

Vas ili ne ispunjavate uslove za autologu transplantaciju.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Ribomustin

Lek Ribomustin ne smete koristiti:

- ako ste preosetljivi (alergični) na aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid ili bilo koji drugi sastojak leka

Ribomustin;

- dok dojite;
- ako imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);
- ako imate žuticu (žuta boja kože ili beonjača prouzrokovane tegobama sa jetrom ili krvi);
- ako imate težak poremećaj funkcije kostne srži (depresija kostne srži) i ozbiljne promene broja belih krvnih

zrnaca i krvnih pločica u krvi (sniženje broja belih krvnih zrnaca na < 3000/mikrolitar i/ili broja krvnih
pločica na < 75 000/ mikrolitar.);

- ako ste imali veliku hiruršku intervenciju u prethodnih 30 dana pre početka lečenja;
- ako imate infekciju, naročito praćenu smanjenjem broja belih krvnih zrnaca (leukocitopenija);
- u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Kada uzimate lek Ribomustin, posebno vodite računa:

u slučaju smanjene sposobnosti kostne srži da nadoknadi krvne ćelije. Pre nego što započnete primenu leka
Ribomustin, pre svakog sledećeg ciklusa lečenja i u periodu između dva ciklusa lečenja morate proveriti
broj belih krvnih zrnaca i krvnih pločica u krvi.

u slučaju infekcije. Ako imate znake infekcije, uključujući temperaturu ili plućne simptome, obratite se
lekaru.

u slučaju kožnih reakcija tokom lečenja lekom Ribomustin. Reakcije se mogu pogoršavati.

u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma).

- u slučaju da osetite bol u slabinama, primetite krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Kada ste teško

oboleli, Vaš organizam ne može da izbaci sve raspadne materije nastale izumiranjem ćelija raka. To stanje
se zove sindrom lize tumora i može u roku od 48 sati od primene prve doze leka Ribomustin, prouzrokovati
prestanak funkcije bubrega i tegobe sa srcem. Lekar je upoznat sa ovim i može Vam dati druge lekove koji
će pomoći da se to spreči.

- u slučaju jake alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti. Obratite pažnju na reakcije koje se javljaju u

vezi sa infuzijom nakon prvog ciklusa terapije.

Muškarcima koji primaju terapiju lekom Ribomustin savetuje se da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci
nakon lečenja. Pre početka lečenja, treba da potražite savet o čuvanju sperme, zbog moguće trajne neplodnosti.
Odmah treba prekinuti primenu leka ukoliko dođe do nenamernog isticanja sadržaja injekcije u tkivo izvan
krvnog suda (injekcija van krvnog suda). Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je
hladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Nije dokazana korist od dodatnog lečenja, na primer, primenom
kortikosteroida (videti odeljak 4).

Primena drugih lekova
Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove, uključujući i lekove
koji se izdaju bez lekarskog recepta.

Ako se Ribomustin uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u kostnoj srži,
dejstvo leka na kostnu srž može biti pojačano.

Ako se Ribomustin uzima u kombinaciji sa lekovima koji menjaju imunološki odgovor, ovo dejstvo leka može
biti pojačano.

Citostatski lekovi mogu smanjiti delotvornost živih virusnih vakcina. Dodatno citostatski lekovi povećavaju
rizik od infekcije nakon vakcinacije živim virusima (npr. virusnim vakcinama).

Uzimanje leka Ribomustin sa hranom ili pićima

Nema posebnih upozorenja

Primena leka Ribomustin u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća
Lek Ribomustin može izazvati genetsko oštećenje a u ispitivanjima na životinjama prouzrokovao je
malformacije (oštećenja ploda). Ne smete uzimati lek Ribomustin tokom trudnoće osim ukoliko je tako
zahtevao Vaš lekar. U slučaju primene leka Ribomustin treba potražiti savet lekara u vezi sa rizikom od
nastanka mogućih neželjenih dejstava za nerođeno dete a preporučuje se i genetsko savetovanje.
Ako ste žena i možete da rađate, morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije kako pre, tako i tokom lečenja
lekom Ribomustin. Ako trudnoća nastupi tokom lečenja lekom Ribomustin, morate odmah o tome obavestiti
lekara i potražiti genetsko savetovanje.
Ako ste muškarac, treba da izbegavate da začnete dete tokom lečenja lekom Ribomustin i do 6 meseci nakon
prestanka lečenja. Postoji rizik da lečenje lekom Ribomustin dovede do neplodnosti i možda ćete želeti da
potražite savet o čuvanju sperme pre početka lečenja.

Dojenje
Lek Ribomustin se ne sme primeniti tokom dojenja. Ako je lečenje lekom Ribomustin neophodno tokom
dojenja, morate prekinuti dojenje.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete bilo koji lek.

Uticaj leka Ribomustin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nisu provedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica i
nedostatak koordinacije.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Ribomustin

Ribomustin se primenjuje davanjem u venu tokom 30-60 minuta u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u
kombinaciji sa drugim lekovima.

Lečenje ne smete započeti ako je broj belih krvnih zrnaca (leukocita) pao na vrednost manju od
3000 ćelija/mikrolitar i/ili broj krvnih pločica na vrednost manju od 75 000 ćelija/ mikrolitar.

Lekar će određivati vrednosti belih krvnih zrnaca i krvnih pločica u redovnim vremenskim razmacima.

Hronična limfocitna leukemija

Ribomustin 100 mg po kvadratnom metru površine Vašeg tela (određeno na osnovu
Vaše telesne visine i težine)

1.+2. dan

Ciklus se ponavlja nakon 4 nedelje, do 6 puta

Ne-Hodgkin limfomi

Ribomustin 120 mg po kvadratnom metru površine Vašeg tela (određeno na osnovu
Vaše telesne visine i težine)

1.+2. dana

Ciklus se ponavlja nakon 3 nedelje, najmanje 6 puta

Multipli mijelom

Ribomustin 120 - 150 mg po kvadratnom metru površine Vašeg tela (određen na
osnovu Vaše telesne visine i težine)

1.+2. dana

Prednizon 60 mg po kvadratnom metru površine Vašeg tela (određeno na temelju Vaše
telesne visine i težine), u venu ili oralno.

1. – 4. dana

Ciklus se ponavlja nakon 4 nedelje, najmanje 3 puta

Lečenje treba prekinuti ako se broj belih krvnih zrnaca (leukocita) smanji na < 3000/mikrolitar i/ili broj krvnih
pločica na < 75 000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti belih krvnih zrnaca porastu na >
4000/mikrolitar, a broj krvnih pločica na > 100 000/mikrolitar.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Zavisno od stepena oštećenja funkcije Vaše jetre, može biti neophodno da se doza prilagodi (za 30% u slučaju
umerenog oštećenja funkcije jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega.
Nadležni lekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Kako se primenjuje
Lečenje lekom Ribomustin smeju započeti samo lekari sa iskustvom u primeni antitumorske terapije. Vaš
Lekar će Vam dati tačnu dozu leka Ribomustin i primeniti neophodne mere opreza.

Vaš nadležni lekar će primeniti rastvor za infuziju nakon propisane pripreme. Rastvor se primenjuje u venu
kao kratkotrajna infuzija tokom 30 - 60 minuta.

Trajanje primene
Nije postavljena vremenska granica kao opšte pravilo kod lečenja lekom Ribomustin. Trajanje lečenja zavisi od

bolesti i odgovora na lečenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi sa lečenjem lekom Ribomustin, obratite se svom lekaru ili medicinskoj
sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ribomustin

Ako ste zaboravili da primite dozu leka Ribomustin, Vaš lekar će zadržati uobičajeni raspored primene doze.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ribomustin
Vaš Lekar će odlučiti hoće li prekinuti lečenje ili će Vam dati drugačiji lek.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa primenom leka Ribomustin, obratite se svom lekaru ili
farmaceutu.

4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA

Kao i svi drugi lekovi, lek Ribomustin može prouzrokovati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.

Sledeće definicije učestalosti primjenjuju se kod procene neželjenih dejstava:

Vrlo česta

mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Česta

mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Povremena

mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek

Retka

mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek

Vrlo retka

mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek

Nepoznata

Učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka

Promene tkiva (nekroza) opažene su vrlo retko nakon nenamerne injekcije u tkivo izvan krvnog suda
(ekstravaskularno). Osećaj žarenja na mestu uvođenja igle može biti znak da se lek primenjuje izvan krvnog
suda. Posledica takve primene leka može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože .

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu leka Ribomustin je narušena funkcija kostne srži, koja se obično
povlači nakon lečenja. Smanjena funkcija kostne srži povećava rizik od pojave infekcije.

Vrlo česta neželjena dejstva:

• Smanjen broj belih krvnih zrnaca
(leukocitopenija)
• Smanjenje koncentracije crvenog
pigmenta u krvi (hemoglobin)
• Smanjenje broja krvnih pločica
(trombocitopenija)

• infekcije
• mučnina
• povraćanje
• zapaljeenje sluznica

• povišen nivo kreatinina u krvi
• povišen nivo ureje u krvi
• temperatura
• umor

Česta neželjena dejstva:

• Krvarenje (hemoragija)
• Poremećen metabolizam
prouzrokovan izumiranjem ćelija
raka i oslobađanjem njihovog
sadržaja u krvotok
• Smanjenje broja crvenih krvnih
zrnaca, što može izazvati bledilo
kože i prouzrokovati slabost i
zadihanost (anemija)
• snižen broj neutrofila
(neutropenija)
• reakcije preosetljivosti, kao što
su alergijska upala kože
(dermatitis), urtikarija
• povećanje nivoa enzima jetre
AST/ALT
• povećanje nivoa enzima alkalne
fosfataze
• povećanje koncentracije žučnih
boja

• snižene nivoa kalijuma u krvi
• poremećaj funkcije srca
• poremećaj srčanog ritma
(aritmija)
• snižen ili povišen krvni pritisak
(hipotenzija ili hipertenzija)
• poremećaj funkcije pluća
• proliv
• zatvor
• zapaljenje sluzokože usta
(stomatitis)
• gubitak apetita

• opadanje kose
• kožne promene
• izostanak menstrualnog krvarenja
(amenoreja)
• bol
• nesanica
• groznica
• dehidracija

Povremena neželjena dejstva:

• Nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardijalni prostor)

Retka neželjena dejstva:

• infekcija krvi (sepsa)
• teške alergijske reakcije
preosetljivosti (anafilaktičke
reakcije)

• znakovi slični anafilaktičkim
reakcijama (anafilaktoidne
reakcije)
• dremljivost
• gubitak glasa (afonija)
• akutni kolaps cirkulacije
(krvotoka)

• crvenilo kože (eritem)
• upala kože (dermatitis)
• svrab (pruritus)
• kožni osip (makularni egzantem)
• pojačano znojenje (hiperhidroza)

Vrlo retka neželjena dejstva:

• Primarno atipično zapaljenje
pluća (pneumonija)
• Razlaganje crvenih krvnih
zrnaca
• Nagli pad krvnog pritiska
ponekad sa kožnim reakcijama ili
osipom (anafilaktički šok)
• poremećaj čula ukusa
• promene osetljivosti
(parestezije)
• malaksalost i bol u udovima
(periferna neuropatija)
• bolest nervnog sistema
(antiholinergički sindrom)

• neurološki poremećaji
• nedostatak koordinacije
(ataksija)
• zapaljenje mozga (encefalitis)
• ubrzan rad srca (tahikardija)
• srčani udar, bol u grudima
(infarkt miokarda)
• slabost rada srca

• zapaljenje vena (flebitis)
• stvaranje tkiva u plućima
(fibroza pluća)
• zapaljenje sluzokože jednjaka sa
krvarenjem (hemoragijski
ezofagitis)
• krvarenje iz želuca ili creva
• neplodnost
• višestruka slabost rada organa

Prijavljeni su slučajevi sekundarnih tumora (mijelodisplastični sindrom, AML, karcinom bronhija) nakon
lečenja lekom Ribomustin. Tačna povezanost sa primenom leka Ribomustin nije se mogla utvrditi.

Prijavljen je mali broj slučajeva teških kožnih reakcija (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna
nekroliza). Nije jasna povezanost sa primenom leka Ribomustin.

Ako primetite neko neželjeno dejstvo, ili ako primetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu,
molimo Vas da obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili
medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK Ribomustin

Rok upotrebe
3 godine
Lek Ribomustin se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se
na poslednji dan navedenog meseca.
Prašak se mora pripremiti odmah nakon otvaranja bočice.
Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

Razblaženi lek upotrebiti odmah. Lek Ribomustin ne sadrži konzervanse.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja
pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika.

Čuvanje
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Lekovi se ne smeju uklanjati putem otpadnih voda ili kućnog otpada. Pitajte svog farmaceuta kako ukloniti
lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere će pomoći u zaštiti okoline

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Ribomustin
Aktivna supstanca je bendamustin-hidrohlorid. Ribomustin 25 mg: 1 bočica sadrži 25 mg bendamustin-
hidrohlorida

Ribomustin 100 mg: 1 bočica sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida

Nakon rekonstituisanja, 1 mL koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustinhidrohlorida.

Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lek Ribomustin i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje su bočice od tamnog stakla tipa I sa čepom od silikonizovane brombutilgume gume, Al
kapicom i flip-off zatvaračem(poklopcem).

Bočice od 26 mL sadrže 25 mg bendamustin-hidrohlorida.
Bočice od 60 mL sadrže 100 mg bendamustin-hidrohlorida.
U spoljnjem pakovanju (složiva kartonska kutija) se nalazi 5 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac Dozvole:
Predstavništvo Astellas Pharma Beograd
Strahinjića Bana 39
11 000 Beograd

Proizvođač:
Temmler Werke GmbH
Weihenstephaner Str. 28, 81673 München, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar 2014.

Režim izdavanja leka: Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:
Ribomustin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (25mg): 515-01-03287-13-006 od 11.02.2015.
Ribomustin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (100mg): 515-01-03288-13-003 od 11.02.2015.

Sledece informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Terapijske indikacije

Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje
kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkin limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom
primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u
kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autologu
transplantaciju i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava
primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje i način primene
Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (videti odeljak Posebne mere opreza pri
odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).
Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija kostne srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica
primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj
trombocita na < 75000/mikrolitar (videti odeljak Kontraindikacije).

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije u dozi od
100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje.

Monoterapija u lečenju indolentnih ne-Hodgkin limfoma refraktornih na rituksimab
u dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje.

Multipli mijelom:
Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen
intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje.

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/ mikrolitar i/ili broj trombocita na
< 75 000/ mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/ mikrolitar,
a trombocita na > 100 000/ mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja.
Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz
prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid
lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.
Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2.
dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Uputstvo za pripremu i primenu videti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba
odbaciti nakon primene leka.

Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2mg/dL). Preporučuje se smanjenje doze za 30% kod
pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dL).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina >
3,0 mg/dL) (videti odeljak Kontraindikacije).

Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom
kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija
Nema iskustva u primeni leka Ribomustin kod dece i adolescenata.

Stariji pacijenti
Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak Farmakokinetički
podaci Sažetka karakteristika leka).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od pomoćnih sastojaka leka (videti odeljak Lista pomoćnih
supstanci)
Tokom dojenja
Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0 mg/dL)
Žutica
Teška supresija kosne srži i jako izražene promene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/
mikrolitar, i/ili trombocita na < 75 000/ mikrolitar)
Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka
Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom
Vakcinacija protiv žute groznice

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Mijelosupresija
Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju
mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina
moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se sledeći
parametri: broj leukocita > 4000/ mikrolitar i/ili trombocita > 100 000/ mikrolitar.

Infekcije
Prijavljena je infekcija, uključujući upalu pluća i sepsu. U retkim slučajevima je infekcija bila udružena sa
hospitalizacijom, septičkim šokom i smrću. Pacijenti sa neutropenijom i/ili limfopenijom nakon lečenja
bendamustin-hidrohloridom su više podložni infekcijama. Pacijente sa mijelosupresijom nakon lečenja

bendamustin-hidrohloridom treba savetovati da se obrate lekaru ako dobiju simptome ili znakove infekcije,
uključujući temperaturu ili respiratorne simptome.

Kožne reakcije
Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, toksične kožne reakcije i bulozni
egzantem. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim
antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije
pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je
privremeno ili trajno prekinuti primenu leka Ribomustin. Lečenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija
ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.

Pacijenti sa srčanim poremećajima
Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i
kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.

Mučnina, povraćanje
Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom leka
Ribomustin. Početak obično nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze leka Ribomustin i ukoliko se
ne interveniše može dovesti do akutne burežne insuficijencije i smrti. Preventivne mere uključuju održavanje
odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi,
naročito kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti primena alopurinola tokom prvih (jedne do dve)
nedelja primene leka Ribomustin, ali se ne smatra standardnom terapijom. Međutim, bilo je nekoliko
slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primjenjuje
istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa
U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin-
hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju temperaturu, groznicu, svrab i osip. U retkim
slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente
treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su
prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje
teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.
Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.
Kontracepcija
Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.
Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci
nakon terapije. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme,
zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije.
Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput
kortikosteroida nema jasne prednosti.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se lek Ribomustin kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, Ribomustin i/ili istovremeno primenjeni
lekovi mogu imati pojačano dejstvo na kostnu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili
funkciju kostne srži može pojačati toksičnost leka Ribomustin.

Kombinacija leka Ribomustin sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom
imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.
Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od
infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju
imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

U metabolizmu bendamustina učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak
Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka), tako da postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima
enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Primena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primeni leka Ribomustin kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima,
bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak
Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Tokom trudnoće Ribomustin se ne sme
primenjivati, osim ukoliko primena leka nije jasno neophodna. Majku treba obavestiti o rizicima za fetus.
Ako je lečenje lekom Ribomustin apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom
lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti
mogućnost genetskog savetovanja.

Žene tokom reproduktivnog perioda/kontracepcija
Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti delotvorne metode kontracepcije pre i tokom terapije
lekom Ribomustin.
Muškarcima koji se leče lekom Ribomustin se savetuje da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci nakon
prestanka lečenja. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave
ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Ribomustin.

Dojenje
Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mleko, zbog čega je Ribomustin kontraindikovan tokom
dojenja (videti odeljak Kontraindikacije). Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Ribomustin.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama. Međutim, tokom lečenja lekom Ribomustin prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i
pospanost (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome,
izbegavaju potencijalno opasne delatnosti kao što su upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija,
trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (temperatura) i
gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin-hidrohlorida.

MedDRA
klasifikacija
sistema
organa

Vrlo

česta

neželjena
dejstva
≥1/10

Česta neželjena
dejstva
≥1/100 i <1/10

Povremena
neželjena
dejstva
≥1/1000

<1/100

Retka
neželjena
dejstva
≥1/10 000

<1/1000

Vrlo retka
neželjena
dejstva

<1/10 000

Nepoznat
a

(ne

može

proceniti
iz
dostupnih
podataka)

Infekcije

infestacije

infekcija*

sepsa

primarno
atipična
upala pluća

Benigne

maligne
neoplazme

sindrom

lize

tumora

Poremećaji
na

nivou

krvi

limfnog
sistema

leukopenija*,
trombocitopenij
a

hemoragije
anemija,
neutropenija

hemoliza

Imunološki
poremećaji

preosetljivost*

anafilaktička
reakcija,
anafilaktoidna
reakcija

anafilaktičk
i šok

Poremećaji
nervnog
sistema

Nesanica

pospanost,
afonija

disgeuzija,
parestezija,
periferna
senzorna
neuropatija,
antiholiner
gički
sindrom,
neurološki
poremećaji,
ataksija,
encefalitis

Kardiološki
poremećaji

poremećaj
srčane
funkcije, kao
što

palpitacije,
angina

perikardijal
ni izlivi

tahikardija,
infarkt
miokarda,
srčana
insufucijen
cija

pektoris,
aritmija

Vaskularni
poremećaji

hipotenzija,
hipertenzija

Akutna
cirkulatorna
insuficijencija

flebitis

Respiratorni,
torakalni

medijastinalni
poremećaji

poremećaj
funkcije
pluća

plućna
fibroza

Gastrointesti
nalni
poremećaji

mučnina,
povraćanje

proliv

zatvor,

stomatitis

hemoragijs
ki
ezofagitis,
gastrointest
inalno
krvarenje

Poremećaji
na

nivou

kože

potkožnog
tkiva

alopecija,
poremećaji
kože*

eritem,
dermatitis,
pruritus,
makularno-
papularni osip,
hiperhidroza

Poremećaji
reproduktivn
og sistema i
na

nivou

dojki

Amenoreja

neplodnost

Opšti
poremećaji i
reakcije na
mestu
primene

upala sluznica,
umor, pireksija

bol, drhtavica,
dehidracija ,
anoreksija

Višestruka
insuficijenc
ija organa

Laboratorijs
ka
ispitivanja

Sniženje
vrednosti
hemoglobina,
povećanje
vrednosti
kreatinina,
povećanje
vrednosti ureje

Povišenje
vrednosti AST,
ALT, alkalne
fosfataze,
bilirubina,
hipokalemija

*nije drugačije definisano.

Kod malog broja slučajeva zabeleženi su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza kod
pacijenata koji su primali bendamustin-hidrohlorid u kombinaciji sa alopurinolom ili u kombinaciji sa
alopurinolom i rituksimabom.

Odnos ćelija CD4/CD8 može biti smanjen. Primećeno je smanjenje broja limfocita. Kod pacijenata koji
primaju imunosupresivnu terapiju može biti povećan rizik od infekcije (npr. herpes zoster).

Zabeženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i toksične
epidermalne nekroze, sindrom lize tumora i anafilaksa.

Zabeleženi su slučajevi sekundarnih tumora, uključujući mijelodisplastični sindrom, mijeloproliferativne
poremećaje, akutnu mijeloidnu leukemiju i karcinom bronha. Nije utvrđena povezanost sa terapijom lekom
Ribomustin.
Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje
Nakon primene leka Ribomustin infuzijom u trajanju od 30 minuta jedanput svake 3 nedelje, najveća
podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa
ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.
U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija leka Ribomustin u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana
svake 3. nedelje pronašlo se da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila
trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.
Mere protiv predoziranja
Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može
se primeniti presađivanje kostne srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu
davati hematološki faktori rasta.
Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.

Lista pomoćnih supstanci
Manitol

Inkompatibilnost

Lek se ne može mešati sa drugim lekovima osim sa onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri
odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rok upotrebe
3 godine
Prašak se mora pripremiti odmah nakon otvaranja bočice.
Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida.

Razblaženi lek upotrebiti odmah.
Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi
čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove
čuvanja.

Uslove čuvanja nakon pripremanja ili razblaživanja leka videti u odeljku Rok upotrebe

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Unutrašnje pakovanje su bočice od tamnog stakla tipa I sa čepom od silikonizovane brombutilgume gume,
Al kapicom i flip-off zatvaračem(poklopcem).

Bočice od 26 mL sadrže 25 mg bendamustin-hidrohlorida.Bočice od 60 mL sadrže 100 mg bendamustin-
hidrohlorida.
U spoljnjem pakovanju (složiva kartonska kutija) se nalazi 5 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Prilikom rukovanja lekom Ribomustin treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite
rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba
isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima
(sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice
ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom
natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti
aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija
Rastvorite jednu bočicu leka Ribomustin koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za
injekcije tako što ćete je protresti;
Rastvorite jednu bočicu leka Ribomustin koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za
injekcije tako što ćete je protresti.
Pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mL i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

2. Razblaživanje
Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka
Ribomustin sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL.
Ribomustin se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim

rastvorom za intravensku primenu.

3. Primena
Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu.
Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Ribomustin®

Proizvođač: HAUPT PHARMA WOLFRATSHAUSEN GMBH - Nemačka
Broj dozvole: 515-01-03287-13-006
Vlasnik dozvole: PREDSTAVNIŠTVO ASTELLAS PHARMA BEOGRAD
Dozvola vredi do: 26.02.2020