Votubia 2.5mg tableta

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

UPUTSTVO ZA LEK

Votubia

, tableta, 2,5 mg

Pakovanje: blister, 3 x 10 tableta

Votubia

, tableta, 5 mg

Pakovanje: blister, 3 x 10 tableta

Votubia

, tableta, 10 mg

Pakovanje: blister, 3 x 10 tableta

Proizvođač: NOVARTIS PHARMA STEIN AG

Adresa: Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

Podnosilac zahteva:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD

(NOVI BEOGRAD)

Adresa: Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Votubia

, 2,5 mg, tableta

Votubia

, 5 mg, tableta

Votubia

, 10 mg, tableta

INN: everolimus

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju
iste znake bolesti kao i Vi.

- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije
navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Votubia i čemu je namenjen
2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Votubia
3. Kako se upotrebljava lek Votubia
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek Votubia
6. Dodatne informacije

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

1. ŠTA JE LEK VOTUBIA I ČEMU JE NAMENJEN

Lek Votubia služi za lečenje tumora koji može blokirati rast pojedinih ćelija u organizmu. Sadrži aktivnu
supstancu koja se zove everolimus, koja može smanjiti veličinu tumora bubrega koji se zovu bubrežni
angiomiolipomi i tumora mozga koji se zovu subependimalni gigantocelularni astrocitomi (SEGA). Ove tumore
uzrokuje urođeni poremećaj koji se naziva tuberozno-sklerozni kompleks (TSK).

Lek Votubia se koristi za lečenje:

- TSK sa angiomiolipomom bubrega kod odraslih kojima nije neophodna hitna hiruška intervencija.

- SEGA udružena sa TSK-a, kod odraslih osoba i kod dece, koji iz određenih razloga nisu pogodni za hirurško

lečenje.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK VOTUBIA

Ako se lečite zbog TSK-a sa angiomiolipomom bubrega, lek Votubia će Vam propisati samo lekar koji ima
iskustvo u lečenju pacijenata sa TSK.

Ako se lečite zbog SEGA-e udružene sa TSK, lek Votubia će Vam propisati samo lekar koji ima iskustvo u
lečenju pacijenata sa SEGA i koji ima dostupne rezultate ispitivanja krvi koji mere količinu leka Votubia u
Vašoj krvi.

Pažljivo pratite uputstva koja Vam je dao Vaš lekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su date
u ovom Uputstvu za lek. Ako imate bilo kakvih pitanja o leku Votubia, ili zašto Vam je propisan, obratite se
svom lekaru.

Lek Votubia ne smete koristiti:

ako ste alergični na everolimus, na srodne supstance kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili na bilo koju

od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako ste ranije imali alergijske reakcije, obratite se Vašem lekaru za savet.

Kada uzimate lek Votubia, posebno vodite računa:

Obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek Votubia:

- ako imate bilo kakvih problema sa jetrom ili ako ste ikada imali bolest koja je možda zahvatila Vašu jetru.
Ako je to slučaj, Vaš lekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu leka Votubia ili da obustavi lečenje,
privremeno ili trajno.

- ako imate šećernu bolest (povišenu koncentraciju šećera u krvi). Lek Votubia može da poveća koncentraciju
šećera u krvi i pogorša šećernu bolest (dijabetes melitus). Ovo može da dovede do potrebe za terapijom
insulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Recite svom lekaru ako primetite prekomernu žeđ ili povećanu
učestalost mokrenja.

ako treba da primite vakcinu dok uzimate lek Votubia jer vakcinacija može biti manje efikasna. Kada je

reč o deci oboleloj od SEGA, važno je razgovarati sa lekarom o programu vakcinacije dece pre započinjanja
lečenja lekom Votubia.

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

- ako imate povišen holesterol. Lek Votubia može da poveća vrednosti holesterola i/ili drugih masti u krvi.

- ako ste nedavno imali veći hirurški zahvat, ili ako još uvek imate nezaraslu ranu posle operacije. Lek Votubia
može da poveća rizik od problema sa zarastanjem rane.

- ako imate infekciju. Možda će biti potrebno lečiti infekciju pre započinjanja terapije lekom Votubia.

- ako ste ranije imali hepatitis B, jer može doći do njegovog ponovnog javljanja tokom terapije lekom Votubia
(videti odeljak 4).

Lek Votubia može i da:

izazove ranice u ustima (oralne ulceracije).

- oslabi Vaš imunološki sistem. Prema tome, možete biti u riziku od dobijanja infekcije dok uzimate lek
Votubia. Ako imate groznicu ili druge znake infekcije, posavetujte sa sa Vašim lekarom.

- utiče na funkciju Vaših bubrega. Zbog toga, Vaš lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega dok uzimate lek
Votubia.

- dovede do kratkog daha, kašlja i groznice (videti odeljak 4).
Recite odmah svom lekaru ako osetite ove simptome.

Pre početka, a i redovno tokom terapije će Vam se kontrolisati krvna slika. Time će se proveravati broj krvnih
ćelija (belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i trombocita – krvnih pločica) u Vašem organizmu da bi se
videlo da li lek Votubia ima neželjena dejstva na te ćelije. Takođe će se raditi analize krvi radi provere funkcije
bubrega (određivanje vrednosti kreatinina, azota iz uree u krvi ili proteina u mokraći ), funkcije jetre
(određivanje vrednosti transaminaza), kao i vrednosti šećera i masnoća u Vašoj krvi. Ovo se radi jer lek Votubia
može uticati na te vrednosti.

Ako primate lek Votubia za lečenje SEGA udružene sa TSK, takođe su potrebne i redovne analize krvi da bi se
izmerila količina leka Votubia u Vašoj krvi, s obzirom da će to Vašem lekaru pomoći da odluči koliko leka
Votubia treba da uzimate.

Deca i adolescenti
Lek Votubia smeju koristiti deca i adolescenti sa SEGA udruženom sa TSK.

Lek Votubia ne smeju koristiti deca i adolescenti sa TSK koji imaju angiomiolipom bubrega u odsustvu SEGA,
s obzirom da nije ispitivan kod tih pacijenata.

Primena drugih lekova
Lek Votubia može da utiče na mehanizam delovanja nekih lekova. Ako uzimate druge lekove istovremeno sa
lekom Votubia, Vaš lekar će možda morati da promeni dozu leka Votubia ili tih drugih lekova.

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati neke druge
lekove.

Sledeći lekovi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava leka Votubia:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili flukonazol, kao i drugi lekovi koji se koriste za terapiju

gljivičnih infekcija.

klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za terapiju bakterijskih infekcija.

ritonavir, efavirenz ili nevirapin, i ostali lekovi koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDA-e.

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

verapamil ili diltiazem, koji se koriste za terapiju srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska.

dronedaron, lek koji se koristi kao pomoć u regulaciji rada Vašeg srca.

ciklosporin, lek koji sprečava odbacivanje transplantiranog organa.

imatinib, koji se koristi da zaustavlja rast abnormalnih ćelija.

- inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) (kao što je ramipril) koji se koriste za lečenje visokog
krvnog pritiska ili drugih kardiovaskularnih problema.

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka Votubia:

rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze (TB).

kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja.

deksametazon, prednizon ili prednizolon, kortikosteroidi koji se koriste za lečenje raznih stanja,

uključujući upale i poremećaje imunološkog sistema.

fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi lekovi za terapiju epilepsije koji se koriste za sprečavanje

epileptičkih napada ili grčeva.

Ove lekove treba izbegavati tokom terapije lekom Votubia. Ako uzimate bilo koji od njih, Vaš lekar može da
odluči da Vam propiše neki drugi lek, ili promeni Vašu dozu leka Votubia.

Ako uzimate neke od lekova protiv epileptičkih napada, promena doze takvoga leka (povećavanje ili smanjenje)
može dovesti do potrebe za promenom doze leka Votubia koju uzimate. O tome će odlučiti Vaš lekar. Ukoliko
dođe do promene doze Vašeg antiepileptika, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara.

Uzimanje leka Votubia sa hranom ili pićima

Lek Votubia morate da uzimate u isto vreme svakog dana, sa hranom ili bez nje, ali to morate raditi na isti način
svaki dan. Izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok primate terapiju lekom Votubia.

Primena leka Votubia u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća
Lek Votubia može da naškodi plodu i ne preporučuje se tokom trudnoće. Recite Vašem lekaru ako ste trudni ili
mislite da biste mogli biti trudni.

Žene koje imaju mogućnost da zatrudne moraju da koriste visoko efikasne mere kontracepcije tokom terapije i
do 8 nedelja posle završetka lečenja. Ako, uprkos primeni ovih mera, mislite da ste možda zatrudneli, zatražite
savet Vašeg lekara pre nego što nastavite da uzimate lek Votubia.

Dojenje
Votubia može da naškodi dojenom detetu. Ne smete dojiti dok primate terapiju. Recite svom lekaru ako dojite.
Plodnost
Lek Votubia može da utiče na plodnost i muškaraca i žena. Ako želite da imate decu, razgovarajte sa Vašim
lekarom.

Uticaj leka Votubia na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Ako osećate neobičan umor (zamor je često neželjeno dejstvo), budite posebno oprezni kada upravljate vozilima
ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Votubia

Lek Votubia sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom lekaru
pre nego što uzmete ovaj lek.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK VOTUBIA

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako su Vam rekli Vaš lekar ili farmaceut. Proverite sa svojim lekarom ili
farmaceutom ako niste sigurni.

Koliko uzeti leka Votubia

Ako uzimate lek Votubia za lečenje TSK sa angiomiolipomom bubrega, uobičajena doza je 10 mg, jednom
dnevno.

Vaš lekar Vam može preporučiti više ili niže doze, zavisno od Vaših individualnih potreba za lečenjem, na
primer, ako imate problema sa jetrom ili ako uzimate neke druge lekove uz lek Votubia.

Ako uzimate lek Votubia za lečenje TSK sa SEGA, Vaš lekar će odrediti dozu leka Votubia koja Vam je
potrebna na osnovu:

Vaših godina

površine Vašeg tela

stanja Vaše jetre

drugih lekova koje uzimate.

Tokom lečenja lekom Votubia obavljaćete analize krvi. Tako će se meriti količina leka Votubia u Vašoj krvi i
odrediti dnevna doza leka koja Vam najviše odgovara.

Ako osetite neka neželjena dejstva dok uzimate lek Votubia (videti odeljak 4), Vaš lekar može da Vam
smanji dozu ili obustavi terapiju, privremeno ili trajno.

Kako uzimati ovaj lek
- Votubia, tablete uzimajte jednom dnevno.
- Uzimajte ih svakog dana u isto vreme.
- Možete ih uzimati sa ili bez hrane, ali to morate činiti na isti način svaki dan.

Tabletu(e) progutajte cele, sa dovoljnom količinom vode. Nemojte žvakati ili drobiti tablete. Ako uzimate lek
Votubia za lečenje TSK sa SEGA i ukoliko ne možete da progutate tablete, možete ih otopiti u čaši vode:
- Potreban broj tableta ubacite u čašu vode (približno 30 mL).
- Sadržaj čaše lagano mešajte sve dok se tableta(e) ne raspadne(u) (otprilike 7 minuta), pa sadržaj čaše potom
odmah popijte.
- Čašu ponovo napunite istom količinom vode (približno 30 mL), lagano izmešajte ostatke sadržaja i popijte,

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

kako biste bili sigurni da ste uzeli punu potrebnu dozu leka Votubia.
- Po potrebi, popijte još vode kako biste iz usta isprali ostatke leka.

Posebna uputstva za staratelje

Starateljima se savetuje da izbegavaju kontakt sa suspenzijom Votubia, tableta. Ruke treba temeljno oprati pre i
nakon pripreme suspenzije.

Ako ste uzeli više leka Votubia nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše leka Votubia, ili ako je neko slučajno popio Vaše tablete, odmah se obratite lekaru

ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebna hitna terapija.
-

Ponesite sa sobom kutiju i ovo Uputstvo za lek, kako bi lekar znao šta je uzeto.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Votubia

Ako propustite dozu leka, uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzimati dvostruku dozu
da biste nadoknadili tablete koje ste zaboravili da uzmete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Votubia

Nemojte prestati da uzimate Votubia tablete, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.

PRESTANITE sa uzimanjem leka Votubia i odmah potražite lekarsku pomoć ako Vi ili Vaše dete osetite bilo
koji od sledećih znakova alergijske reakcije:

otežano disanje ili gutanje

oticanje lica, usana, jezika ili vrata (znaci angioedema)

jak svrab kože, sa crvenim osipom ili ispupčenim plikovima

Ozbiljna neželjena dejstva leka Votubia uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Groznica, kašljanje, otežano disanje, zviždanje u plućima, znaci zapaljenja pluća (pneumonija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Oticanje, osećaj težine ili stezanja, bol, ograničena pokretljivost delova tela (ovo se može javiti bilo gde u

telu i može biti znak abnormalnog nakupljanja tečnosti u mekom tkivu zbog blokade limfnog sistema,
poznato i kao limfoedem)

Osip sa malim mehurićima ispunjenim tečnošću, koji se javlja na zacrveneloj koži, znaci virusne infekcije

koja može biti potencijalno teška (herpes zoster)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica, znaci ozbiljne alergijske reakcije

(preosetljivost)

Groznica, kašljanje, otežano disanje, zviždanje u plućima, znaci zapaljenja pluća (pneumonitis)

Ako osetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara, jer posledice mogu biti
opasne po život.

Ostala moguća neželjena dejstva leka Votubia uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcija gornjih disajnih puteva

Bol u grlu i curenje iz nosa (nazofaringitis)

Glavobolja, pritisak u predelu očiju, nosa ili obraza, znaci zapaljenja sinusa i nosnih puteva (sinuzitis)

Infekcija srednjeg uva

Povišena vrednost lipida (masnoća) u krvi (hiperholesterolemija)

Ranice u ustima

Akne

Poremećaj menstrualnog ciklusa kao što su odsusutvo ciklusa (amenoreja) ili neredovan ciklus

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcija mokraćnih puteva

Otečene desni, desni koje krvare, znaci zapaljenja desni (gingivitis)

Zapaljenje ćelijskog tkiva (celulitis)

Bol u grlu (faringitis)

Visoka vrednost lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi)

Niska vrednost fosfata u krvi (hipofosfatemija)

Visoka vrednost šećera u krvi (hiperglikemija)

Gubitak apetita

Zamor, gubitak daha, vrtoglavica, bledilo kože, znaci niskih vrednosti crvenih krvnih ćelija (anemija)

Groznica, bol u grlu ili ranice u ustima zbog infekcija, znaci niskih vrednosti belih krvnih ćelija

(leukopenija, limfopenija, neutropenija)

Glavobolja, vrtoglavica, znaci visokog krvnog pritiska (hipertenzija)

Glavobolja

Poremećaj čula ukusa (disgeuzija)

Spontano krvarenje ili pojava modrica, znaci niskih vrednosti trombocita (trombocitopenija)

Kašalj

Bol u ustima

Krvarenje iz nosa (epistaksa)

Zapaljenje sluznice želuca (gastritis)

Proliv

Povraćanje

Nelagodnost u želucu (mučnina)

Bol u stomaku

Težak bol u donjem delu stomaka i predelu karlice koji mogu biti oštri, sa poremećajem menstruacije (ciste

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

jajnika)

Povećana količina gasova u crevima (flatulencija)

Zatvor

Bol u stomaku, mučnina, povraćanje, proliv, oticanje i nadutost stomaka, znaci zapaljenja sluznice želuca

(virusni gastroenteritis)

Suva koža, svrab (pruritus)

Osip na koži

Zapaljenjsko stanje kože okarakterisano crvenilom, svrabom, cistama punjenim tečnošću iz kojih curi

iscedak i koje postaju ljuskave, krastave ili stvrdnute (akneiformni dermatitis)

Gubitak kose (alopecija)

Proteini u urinu

Poremećaji menstruacije kao što su menstruacije koje kasne, obilne menstruacije (menoragija) ili vaginalno

krvarenje

Osećaj umora

Groznica

Razdražljivost

Agresivnost

Visoke vrednosti enzima u krvi koji se zove laktat dehidrogenaza, koji daje informacije o stanju određenih

organa

Visoke vrednosti hormona koji podstiče ovulaciju (povišeni luteinizirajući hormon u krvi)

Gubitak telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Grčevi u mišićima, groznica, mokraća crveno-smeđe boje, što mogu biti simptomi mišićnog poremećaja

(rabdomioliza)

Kašalj sa iskašljajem, bol u grudima, groznica, znaci zapaljenja disajnih puteva (virusni bronhitis)

Problemi sa spavanjem (nesanica)

Povišene vrednosti ženskog polnog hormona (povišen folikulostimulirajući hormon u krvi)

Ako navedena neželjena dejstva postanu teška, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara i/ili farmaceuta.
Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena, pa će uopšteno nestati ako se Vaše lečenje prekine na
par dana.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kod pacijenata koji su uzimali everolimus za lečenje drugih stanja, osim
TSK:

Poremećaji funkcije bubrega: promena učestalosti mokrenja ili odsustvo mokrenja mogu biti simptomi

bubrežne slabosti i primećeni su kod nekih pacijenata koji su uzimali everolimus. Ostali simptomi mogu
uključiti promenjene test funkcije bubrega (porast kreatinina).

Simptomi srčane slabosti kao što su gubitak daha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala i

nogu

Blokada ili začepljenje krvnog suda (vene) u nogama (tromboza dubokih vena). Simptomi mogu uključivati

oticanje i/ili bol u jednoj nozi, obično u listu, crvenilo ili toplinu kože u zahvaćenom delu

Problemi sa zarastanjem rana

Visoke vrednosti šećera u krvi (hiperglikemija)

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Ponovno javljanje hepatitisa B je uočeno kod nekih pacijenata koji su uzimali everolimus. Recite svom lekaru
ako osetite simptome hepatitisa B tokom lečenja everolimusom. Prvi simptomi mogu biti groznica, osip na koži,
bol i upala u zglobovima. Drugi simptomi mogu uključivati zamor, gubitak apetita, mučninu, žuticu (žuto
prebojena koža) i bol u gornjem delu stomaka. Blede stolice ili taman urin takođe mogu biti znaci hepatitisa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo
uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da
prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. KAKO ČUVATI LEK VOTUBIA
Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe
3 godine
Nemojte koristiti lek Votubia nakon isteka datuma roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe
poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Lek čuvati na temperaturi do 25° C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Ovaj lek se ne sme upotrebiti ako primetite da je pakovanje oštećeno ili postoje vidljivi znaci neovlašćenog
otvaranja.
Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji
Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.
Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Votubia

Votubia, 2,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 2,5 mg everolimusa.

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Votubia, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Votubia, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg everolimusa.

Pomoćne supstance: butilhidroksitoluen (E321), magnezijum-stearat, laktoza, monohidrat, hipromeloza,
krospovidon, laktoza, bezvodna.

Kako izgleda lek Votubia i sadržaj pakovanja

Votubia, 2,5mg, tableta:
Bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone crte sa utisnutom oznakom „NVR“ sa
jedne strane i oznakom „LCL“ na drugoj strani.

Votubia, 5mg, tableta:
Bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone crte sa utisnutom oznakom „NVR“ sa
jedne strane i oznakom „5“ sa druge strane.

Votubia, 10 mg, tableta:
Bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone crte sa utisnutom oznakom „NVR“ sa
jedne strane i oznakom „UHE“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Al/PVC-aluminijumski blister sa po 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 PA/Al/PVC-aluminijumska blistera sa
po 10 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač
Nosilac dozvole:
PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)
Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:
NOVARTIS PHARMA STEIN AG
Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2016.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski
recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Broj i datum dozvole:

Votubia

, tablete, 30 x (2,5 mg): 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016.

Votubia

, tablete, 30 x (5 mg): 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016.

Votubia

, tablete, 30 x (10 mg): 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016.

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Renalni angiomiolipom udružen sa tuberozno- skleroznim kompleksom (TSK)
Lek Votubia je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa renalnim angiomiolipomima udruženim sa tuberozno-
skleroznim kompleksom (TSK) kod kojih postoji rizik od razvoja komplikacija (zasnovano na faktorima kao što
su veličina tumora ili prisustvo aneurizme, ili prisustvo višestrukih ili bilateralnih tumora), a kojima nije
neophodna hitna hiruška intervencija.

Dokazi se zasnivaju na analizi promene ukupne zapremine angiomiolipoma.

Subependimalni gigantocelularni astrocitomi (SEGA) udruženi sa tuberozno-skleroznim kompleksom (TSK)
Lek Votubia je indikovan za lečenje pacijenata sa subependimalnim gigantocelularnim astrocitomom (SEGA)
udruženim sa tuberozno-skleroznim kompleksom (TSK) kojima je potrebno lečenje, ali koji iz određenih razloga
nisu pogodni za hirurško lečenje.

Dokazi se zasnivaju na analizi promene zapremine SEGA. Nije nađena dodatna klinička korist, kao što je
ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću.

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Votubia mora da započne lekar iskusan u lečenju pacijenata sa TSK i praćenju terapijskog
dejstva leka.

Doziranje
Renalni angiomiolipom udružen sa TSK
Preporučena doza everolimusa je 10 mg jednom dnevno.

SEGA udružena sa TSK

Postizanje optimalnog terapijskog dejstva može zahtevati pažljivo titriranje doze. Doze koje će se dobro
podnositi i biti efikasne variraju između pacijenata. Istovremena antiepileptična terapija može da utiče na
metabolizam everolimusa i može da doprinese ovoj varijabilnosti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima
i druge vrste interakcija).

Doza se određuje pojedinačno na osnovu površine tela (PT) korišćenjem Dubois formule, pri čemu se telesna
masa (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:

PT = (T

0,425

x V

0,725

) x 0,007184

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Preporučena početna doza leka Votubia za lečenje pacijenata sa SEGA je 4,5 mg/m

. Viša početna doza od

7 mg/m

se preporučuje za pacijente starosti od 1 do 3 godine na osnovu farmakokinetičkih simulacija (videti

odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka). Različite jačine tableta leka Votubia se mogu kombinovati da bi se
postigla željena doza.

Koncentracije everolimusa u punoj krvi pred narednu dozu se moraju određivati tokom najmanje 1 nedelje od
započinjanja terapije kod pacijenata uzrasta < 3 godine i približno 2 nedelje posle započete terapije kod
pacijenata uzrasta ≥ 3 godine. Dozu treba titrirati tako da se u krvi postignu koncentracije leka pred narednu
dozu od 5 do 15 nanograma/mL. Dozu je moguće povećati kako bi se postigla viša koncentracija leka pred
narednu dozu unutar ciljanog raspona i tako postigla optimalna efikasnost, zavisno od podnošljivosti leka.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa SEGA su usklađene sa onima za odraslu populaciju sa
SEGA, osim za pacijente uzrasta od 1 do 3 godine, kao i za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije jetre
(videti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Zapremina SEGA se mora proceniti otprilike 3 meseca nakon započete terapije lekom Votubia, pa posledično
dozu leka treba prilagoditi uzevši u obzir promenu volumena SEGA, u skladu sa koncentracijama leka u krvi
pred narednu dozu i podnošenjem leka.

Kada se postigne stabilna doza, za vreme trajanja lečenja moraju se pratiti koncentracije leka pred narednu dozu
svakih 3 do 6 meseci kod pacijenata sa promenljivom površinom tela ili svakih 6 do 12 meseci kod pacijenata sa
stabilnom površinom tela.

Ako se doza propusti, pacijent ne sme da uzima dodatnu dozu, nego da uzme uobičajenu narednu propisanu
dozu.

Prilagođavanje doze usled neželjenih reakcija
Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih sumnjivih neželjenih reakcija moglo bi zahtevati smanjenje doze i/ili
privremeni prekid terapije lekom Votubia. Za neželjene reakcije gradusa 1, prilagođavanje doze obično nije
potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno
primenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti doziranje
svaki drugi dan.

U Tabeli 1 su sažete preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih reakcija (videti takođe
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tabela 1

Preporuke za prilagođavanje doze leka Votubia

Neželjena
reakcija

Težina

1

Prilagođavanje doze leka Votubia

Neinfektivni
pneumonitis

Gradus 2

Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju do
gradusa

1.

Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno
50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.
Prekinuti lečenje ako nema oporavka u roku od 4 nedelje.

Gradus 3

Prekinuti primenu leka Votubia dok simptomi ne dođu do

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

gradusa ≤1.
Razmotriti ponovno započinjanje primene leka Votubia u dozi
koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne
doze. Ako se vrati toksičnost gradusa 3, razmotriti prekid
terapije.

Gradus 4

Prekinuti primenu leka Votubia.

Stomatitis

Gradus 2

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

1.

Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.
Ako se vrati stomatitis gradusa 2, prekinuti primenu do oporavka
do gradusa

1. Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi

koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne
doze.

Gradus 3

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

1.

Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno
50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Gradus 4

Prekinuti primenu leka Votubia.

Ostale
nehematološke
toksičnosti
(isključujući
metaboličke
događaje)

Gradus 2

Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje
doze.
Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti
primenu doze do oporavka do gradusa

1. Ponovo započeti

primenu leka Votubia u istoj dozi.
Ako se vrati toksičnost gradusa 2, prekinuti primenu leka
Votubia do oporavka do gradusa

1. Ponovo započeti primenu

leka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno
primenjivane dnevne doze.

Gradus 3

Privremeno prekinuti primenu doze do oporavka do gradusa

1.

Razmotriti ponovo započinjanje primene leka Votubia u dozi
koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne
doze. Ako se vrati toksičnost gradusa 3, razmotriti prekid
terapije.

Gradus 4

Prekinuti primenu leka Votubia.

Metabolički
događaji

(npr.

hiperglikemija,
dislipidemija)

Gradus 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Gradus 3

Privremeni prekid primene doze.
Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je otprilike
50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Gradus 4

Prekinuti primenu leka Votubia.

Trombocitopenija

Gradus 2
(<75,
≥50x10

/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

1

(≥75x10

/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Gradus 3 i 4
(<50x10

/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

1

(≥75x10

/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja

je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Neutropenija

Gradus 2
(≥1x10

/L)

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Gradus 3
(<1, ≥0,5x10

/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

2

(≥1x10

/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.

Gradus 4
(<0,5x10

/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

2

(≥1x10

/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja

je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Febrilna
neutropenija

Gradus 3

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa

2

(≥1,25x10

/L) i prestanka groznice.

Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno
50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Gradus 4

Prekinuti primenu leka Votubia.

Gradusi su na osnovu Zajedničke terminologije za neželjene događaje (eng. Common

Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (eng. National
Cancer Institute-NCI)

Terapijsko praćenje koncentracije leka

Za pacijente koji se leče zbog SEGA neophodno je terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi,
korišćenjem validirane metode. Koncentracije leka u krvi pred narednu dozu treba proceniti otprilike 2 nedelje
nakon davanja početne doze, posle svake promene doze ili farmaceutskog oblika, posle uvođenja ili promene
istovremeno primenjivanih CYP3A4 induktora ili inhibitora (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza
pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) ili posle bilo koje promene stanja
jetre (Child-Pugh) (videti: ''Oštećenje funkcije jetre'' u nastavku i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka). Za
pacijente uzrasta < 3 godine, koncentracije leka u krvi pred narednu dozu treba pratiti nakon najmanje 1 nedelje
od započinjanja terapije ili posle bilo koje izmene doze ili farmaceutskog oblika (videti odeljak 5.2 u Sažetku
karakteristika leka).

Terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi, korišćenjem validirane metode, je mogućnost koju treba
uzeti u obzir kod pacijenata koji se leče zbog renalnog angiomiolipoma udruženog sa TSK (videti odeljak 5.1 u
Sažetku karakteristika leka) nakon uvođenja ili promene istovremene primene CYP3A4 induktora ili inhibitora
(videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija) ili posle bilo koje promene stanja jetre (Child-Pugh) (videti : „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i
odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Kada je to moguće, tokom lečenja se moraju koristiti isti testovi i laboratorija za praćenje koncentracije leka u
krvi.

Posebne populacije

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Stariji pacijenti(≥65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK:
• Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): Preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
• Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): Preporučena doza je 5 mg dnevno.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Lek Votubia se preporučuje samo ako je željena korist veća
od rizika. U ovom slučaju, doza od 2,5 mg dnevno se ne sme prekoračiti (videti odeljke Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 u Sažetku karakteristika leka).
Prilagođavanje doze se mora uraditi ukoliko se hepatički status (Child-Pugh) menja tokom terapije.

Pacijenti sa SEGA udruženom sa TSK:

Pacijenti uzrasta <18 godina:
Lek Votubia se ne preporučuje za pacijente uzrasta <18 godina sa SEGA i oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti uzrasta ≥18 godina:
• Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na osnovu površine
tela (zaokruženo do najbliže jačine leka)
• Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 25% preporučene početne doze izračunate na osnovu
površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka)
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): ne preporučuje se.
Koncentracije everolimusa u punoj krvi pred narednu dozu treba procenjivati približno 2 nedelje nakon bilo
kakve promene stanja jetre (Child-Pugh).

Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Votubia kod dece uzrasta od 0 do 18 godina sa renalnim
angiomiolipomom udruženim sa TSK u odsustvu SEGA. Nema raspoloživih podataka.

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetički profil leka Votubia kod dece mlađe od 1 godine sa TSK koji imaju
SEGA nisu ustanovljeni. Nema raspoloživih podataka (videti odeljke 5.1 i 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali uticaj leka Votubia na rast i pubertetski razvoj.

Način primene
Lek Votubia se mora uzimati oralno jednom dnevno u isto vreme svakog dana, dosledno sa hranom, ili bez nje
(videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka). Votubia, tablete treba progutati cele, sa dovoljnom količinom
vode. Tablete se ne smeju žvakati niti lomiti. Za pacijente sa TSK koji imaju SEGA i koji nisu u stanju da
progutaju tablete, mogu Votubia, tabletu(e) rastvoriti u čaši sa približno 30 mL vode uz blago mešanje sve dok
se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (približno 7 minuta), neposredno pre nego što će je popiti. Nakon što se
ovaj rastvor proguta, sav ostatak se mora ponovo rastvoriti u istoj zapremini vode i popiti (videti odeljak 5.2 u

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Sažetku karakteristika leka).

Menjanje farmaceutskih oblika
Lek Votubia je dostupna u dva farmaceutska oblika: tablete i disperzibilne tablete. Votubia, tablete i Votubia,
disperzibilne tablete ne smeju se uzimati naizmenično. Navedena dva farmaceutska oblika ne smeju se
kombinovati da bi se postigla željena doza. Mora se uzimati ili jedan ili drugi farmaceutski oblik.

Pri promeni farmaceutskog oblika, doza se mora prilagoditi na najbližu jačinu u miligramima novog
farmaceutskog oblika i približno 2 nedelje kasnije proceniti koncentracije everolimusa pred narednu dozu kod
pacijenata uzrasta ≥ 3 godine i najmanje 1 nedelju kasnije za pacijente uzrasta < 3 godine (videti „Terapijsko
praćenje koncentracije leka” iznad u tekstu).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge derivate rapamicina, ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu
u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis je dejstvo specifično za grupu derivata rapamicina, uključujući everolimus.
Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća) opisan je veoma često kod pacijenata obolelih
od uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC) lečenih everolimusom (videti
odeljak Neželjena dejstva). Neki slučajevi su bili teški, a u retkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda.
Dijagnoza neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični
respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralni izliv, kašalj ili dispnea, i kod kojih su odgovarajućim
ispitivanjima isključeni infekcija, neoplazme kao i drugi nemedicinski uzroci. Oportunističke infekcije kao što je
pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) moraju se isključiti diferencijalnom
dijagnozom neinfektivnog pneumonitisa (videti „Infekcije“ u nastavku). Pacijenti se moraju savetovati da odmah
prijave lekaru pojavu novih ili pogoršanje respiratornih simptoma.

Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i koji imaju malo
simptoma ili su bez simptoma, mogu da nastave terapiju lekom Votubia bez prilagođavanja doze. Ako su
simptomi umereni, mora se uzeti u obzir prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju. Može biti indikovana
upotreba kortikosteroida. Lečenje lekom Votubia se može ponovo započeti u dnevnoj dozi koja je približno 50%
niža od prethodno primenjivane doze.

U slučajevima u kojima su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški, terapija lekom Votubia se mora
obustaviti i može biti indikovana upotreba kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma. Zavisno od
kliničkih okolnosti kod svakog pacijenta individualno, terapija lekom Votubia se može ponovo započeti u
dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primenjivane doze.

Kod pacijenata koji zahtevaju primenu kortikosteroida u terapiji neinfektivnog pneumonitisa, profilaksa
pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) se može uzeti u obzir.

Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može da poveća sklonost pacijenata za bakterijske, gljivične,
virusne ili infekcije protozoama, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (videti odeljak Neželjena
dejstva). Lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

gljivične infekcije kao što su aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii
(carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su kod pacijenata koji
su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovodile su do sepse, insuficijencije pluća ili
jetre), a povremeno i sa smrtnim ishodom.

Lekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od infekcija u toku terapije lekom Votubia. Prethodno
postojeća infekcija mora se adekvatno lečiti, i dovesti do potpunog izlečenja pre započinjanja terapije lekom
Votubia. Tokom uzimanja leka Votubia, budite na oprezu ako se jave simptomi ili znaci infekcije; ako je
postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid
terapije lekom Votubia.

Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapija lekom Votubia se mora odmah i
potpuno obustaviti i pacijenta lečiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju.

Kod pacijenata koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju izaziva Pneumocystis
jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP može biti povezana sa istovremenom
primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Profilaksu PJP/PCP treba uzeti u obzir kada je potrebna
istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.

Reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih, anafilaksa, dispnea, napadi
crvenila praćeni osećajem vrućine, bol u grudima ili angioedem (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
respiratornih oštećenja) zapažene su kod pacijenata koji su primali everolimus (videti odeljak Kontraindikacije).

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak Interakcije
sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Oralne ulceracije
Ulceracije u ustima, stomatitis i oralni mukozitis zapaženi su kod pacijenata koji su lečeni lekom Votubia (videti
odeljak Neželjena dejstva). U takvim slučajevima preporučuje se lokalna terapija, ali se moraju izbegavati
sredstva za ispiranje usta koja sadrže alkohol ili vodonik peroksid, jer ona mogu da pogoršaju osnovno stanje.
Lekovi za terapiju gljivičnih infekcija ne smeju se koristiti, osim ako nije dijagnostikovana gljivična infekcija
(videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Krvarenje
Prijavljeni su ozbiljni slučajevi krvarenja, neki sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su lečeni everolimusom
u sklopu onkološkog lečenja. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežnog krvarenja tokom lečenja TSK.

Potreban je oprez kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia, naročito kod istovremene upotrebe aktivnih supstanci
za koje se zna da utiču na funkciju trombocita ili mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa
poremećajima krvarenja u istoriji bolesti. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju pažljivo da prate znake i
simptome krvarenja u toku lečenja, naročito ako za krvarenje postoje kombinovani faktori rizika.

Događaji bubrežne insuficijencije

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Zabeleženi su slučajevi bubrežne insuficijencije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa
smrtnim ishodom, kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljak Neželjena dejstva). Mora se pratiti
bubrežna funkcija pacijenata, posebno onih koji imaju dodatne faktore rizika koji bi mogli dodatno oštetiti
bubrežnu funkciju.

Laboratorijski testovi i praćenje
Bubrežna funkcija
Kod pacijenata lečenih lekom Votubia prijavljeno je, obično blago povećanje vrednosti kreatinina u serumu i
proteinurija (videti odeljak Neželjena dejstva). Praćenje bubrežne funkcije, uključujući merenje azota iz uree
u krvi (eng. blood urea nitrogen, BUN), proteina u urinu ili kreatinina u serumu, preporučuje se pre
uvođenja terapije lekom Votubia i periodično posle toga.

Glukoza u krvi
Hiperglikemija je prijavljena kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia (videti odeljak Neželjena dejstva).
Preporučuje se praćenje glukoze u serumu natašte, pre započinjanja terapije lekom Votubia i periodično posle
toga. Preporučuje se češće praćenje kada se lek Votubia istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji mogu
izazvati hiperglikemiju. Ako je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije pre nego što pacijent
započne terapiju lekom Votubia.

Lipidi u krvi
Kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i
hipertrigliceridemiju). Takođe se preporučuje praćenje vrednosti holesterola i triglicerida u krvi pre
započinjanja terapije lekom Votubia i periodično posle toga, kao i lečenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri
Smanjene vrednosti hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom
Votubia (videti odeljak Neželjena dejstva). Pre uvođenja terapije lekom Votubia i periodično posle toga
preporučuje se praćenje kompletne krvne slike.

Interakcije
Mora se izbegavati istovremeno davanje sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom lekova koja deluje
na efluksnu pumpu P-glikoproteina (PgP). Ako se ne može izbeći istovremena primena umerenog CYP3A4 i/ili
PgP inhibitora ili induktora, može se zahtevati prilagođavanje doze leka Votubia (videti odeljak Interakcije sa
drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija
everolimusa u krvi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Trenutno nema
dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome, istovremena terapija
lekom Votubia i snažnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju leka Votubia u kombinaciji sa oralno primenjenim CYP3A4 supstratima sa
malim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija između lekova. Ako se lek Votubia uzima sa oralno
primenjenim CYP3A4 supstratima sa malim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid,
hinidin ili derivati ergot alkaloida), moraju se pratiti pacijenti kako bi se uočila neželjena dejstva opisana u
informacijama o leku oralno primenjenih supstrata CYP3A4 (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i
druge vrste interakcija).

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Oštećenje funkcije jetre
Votubia se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata:
• sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK i istovremenim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-
Pugh C), osim ako potencijalna korist ne premašuje rizik (pogledati odeljke Doziranje i način primene i 5.2 u
Sažetku karakteristika leka).
• ≥18 godina starosti sa SEGA i istovremenim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (videti
odeljke Doziranje i način primene i 5.2 u Sažetku karakteristika leka).
• <18 godina starosti sa SEGA i istovremenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (videti odeljke
Doziranje i način primene i 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Vakcinacije
Upotreba živih vakcina mora se izbegavati tokom terapije lekom Votubia (videti odeljak Interakcije sa drugim
lekovima i druge vrste interakcija). Za pedijatrijske pacijente sa SEGA kojima nije potrebno hitno lečenje,
savetuje se da se završi preporučeni ciklus vakcinacija živim vakcinama pre početka terapije u skladu sa
lokalnim smernicama za lečenje.

Komplikacije kod zarastanja rana
Otežano zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući lek Votubia. Stoga, treba biti oprezan
kada se lek Votubia koristi tokom perioperativnog perioda.

Laktoza
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-
galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom
eliminacija everolimusa može biti pod uticajem lekova koji deluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro,
everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teorijski moguće interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP su
navedene u Tabeli 2 u nastavku.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentracije everolimusa
Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako
što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentracije everolimusa
Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što
povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Tabela 2

Uticaj drugih aktivnih supstanci na everolimus

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Aktivne supstance
prema interakciji

Interakcija-promena u
PIK/C

max

everolimusa

Odnos geometrijskih
sredina (zabeleženi
raspon)

Preporuke za istovremenu primenu

Snažni

CYP3A4/PgP inhibitori

Ketokonazol

PIK ↑15,3-puta
(raspon 11,2-22,5)
C

max

↑ 4,1 puta

(raspon 2,6-7,0)

Ne preporučuje se istovremena terapija lekom Votubia i
snažnim inhibitorima.

Itrakonazol,
posakonazol,
vorikonazol

Nije ispitivano. Očekuje
se veliki porast
koncentracije
everolimusa.

Telitromicin,
klaritromicin
Nefazodon

Ritonavir,
atazanavir,
sakvinavir,
darunavir,
indinavir,
nelfinavir

Umereni

CYP3A4/PgP inhibitori

Eritromicin

PIK ↑4,4 puta
(raspon 2,0-12,6)
C

max

↑2,0 puta

(raspon 0,9-3,5)

Budite oprezni ako se ne može izbeći istovremena
primena sa umerenim inhibitorima CYP3A4 ili
inhibitorima PgP.
Za pacijente sa renalnim angiomiolipomom udruženim
sa TSK:
Ako je pacijentima nephodna istovremena primena
umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, može se
razmotriti smanjivanje doze na 5 mg ili
2,5 mg dnevno. Međutim, nema kliničkih podataka sa
ovakvim prilagođavanjem doze. Zbog varijabilnosti
između ispitanika, preporučeno prilagođavanje doze ne
mora biti optimalno kod svakoga ponaosob, tako da se
preporučuje pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ako
se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je
uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 2 do
3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće
korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze leka

Imatinib

PIK ↑3,7 puta
C

max

↑2,2 puta

Verapamil

PIK ↑3,5 puta
(raspon 2,2-6,3)
C

max

↑2,3 puta

(raspon 1,3-3,8)

Ciklosporin,
oralni

PIK ↑2,7 puta
(raspon 1,5-4,7)
C

max

↑1,8 puta

(raspon 1,3-2,6)

Flukonazol

Nije ispitivano. Očekuje

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Diltiazem

se povećana izloženost.

Votubia na dozu primenjivanu pre početka istovremene
primene. (takođe pogledati Terapijsko praćenje leka u
odeljku Doziranje i način primene).

Za pacijente sa SEGA udruženom sa TSK:
Ako je pacijentima potrebna istovremena primena
umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, dnevnu dozu treba
smanjiti za približno 50%. Može biti potrebno dodatno
smanjenje doze da bi se kontrolisale neželjene reakcije
(videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Koncentracije everolimusa u krvi pred narednu dozu
treba procenjivati približno 2 nedelje posle dodavanja
umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora. Ako se prekine
primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir
period čišćenja organizma od najmanje 2 do 3 dana
(prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene
umerene inhibitore) pre povratka doze leka Votubia na
dozu primenjivanu pre početka istovremene primene.
Koncentraciju everolimusa u krvi pred narednu dozu
treba proceniti otprilike 2 nedelje nakon bilo koje
promene doze (videti odeljke Doziranje i način primene i
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Dronedaron

Nije ispitivano. Očekuje
se povećana izloženost.

Amprenavir,
fosamprenavir

Nije ispitivano. Očekuje
se povećana izloženost.

Sok od grejpfruta
ili druga hrana
koja utiče na
CYP3A4/PgP

Nije ispitivano. Očekuje
se povećana izloženost
(dejstvo značajno varira)

Kombinacija se mora izbegavati.

Snažni i umereni CYP3A4 induktori
Rifampicin

PIK ↓63%
(raspon 0-80%)
C

max

↓58%

(raspon 10-70%)

Izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A44
induktorima

Za pacijente sa renalnim angiomiolipomom udruženim
sa TSK:
Ako je pacijentima neophodna istovremena primena
snažnog induktora CYP3A4, mora se razmotriti
povećanje doze leka Votubia sa 10 mg dnevno na 20 mg
dnevno, povećanjem doze za po 5 mg ili manje, 4. i 8.
dana nakon uvođenju induktora. Predviđeno je da ova
doza leka Votubia prilagođava PIK u rasponu koji je
zapažen bez induktora. Međutim, nema kliničkih

Deksametazon

Nije ispitivano. Očekuje
se smanjena izloženost.

Antiepileptici
(npr.
karbamazepin,
fenobarbital,
fenitoin)

Nije ispitivano. Očekuje
se smanjena izloženost.

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Efavirenz,
nevirapin

Nije ispitivano. Očekuje
se smanjena izloženost.

podataka sa ovakvim prilagođavanjem doze. Ako se
terapija induktorom obustavi, potrebno je uzeti u obzir
period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana
(prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije
enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu
korišćenu pre uvođenja istovremene primene (takođe
videti Terapijsko praćenje leka u odeljku Doziranje i
način primene).

Za pacijente sa SEGA udruženom sa TSK:
Pacijentima koji istovremeno primaju snažne CYP3A4
induktore može biti potrebno povećanje doze leka
Votubia da bi se postigla ista izloženost kao kod
pacijenata koji ne uzimaju snažne induktore. Doziranje
se mora titrirati da se postignu koncentracije pred
narednu dozu od 5 do 15 nanograma/mL. Ako su
koncentracije ispod 5 nanograma/mL, dnevna doza može
da se poveća za 2,5 mg svake dve nedelje, uz prethodnu
proveru koncentracija pred narednu dozu i procene
podnošljivosti leka pre povećanja doze.
Ako se snažni induktor obustavi, potrebno je uzeti u
obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana
(prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije
enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu
korišćenu pre uvođenja istovremene primene.
Koncentracije everolimusa pred narednu dozu treba
proceniti otprilike 2 nedelje nakon bilo koje promene
doze (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Kantarion
(Hypericum
perforatum)

Nije ispitivano. Očekuje
se

veliko

smanjenje

izloženosti.

Preparati koji sadrže kantarion ne smeju se koristiti
tokom terapije everolimusom

Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti everolimusom
Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne oralne doze od 10 mg verovatno
ne utiču na inhibiciju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u
crevu. Ispitivanje interakcije kod zdravih ispitanika pokazalo je da je istovremena primena oralne doze
midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovela do povećanja C

max

midazolama za 25% i

povećanja PIK

(0-∞)

midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inhibicije CYP3A4 u crevu izazvano

everolimusom. Dakle, everolimus može uticati na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata
CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promena izloženosti sistemski primenjenih CYP3A4
supstrata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od
angioedema (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Vakcinacije
Imunološki odgovor na vakcinaciju može da bude promenjen, i zbog toga, tokom terapije lekom Votubia
vakcinacija može da bude manje efikasna. Tokom terapije lekom Votubia mora se izbegavati primena živih
vakcina. Primeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubela, oralni polio, BCG
(Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, varičela i TY21a vakcina protiv tifusa.

Primena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije (npr. oralna, u obliku
injekcije ili hormonska metoda kontrole rađanja u vidu implantata koji ne sadrže estrogen, kontraceptivi koji
sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini
uložak (eng. intrauterine device, IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca) tokom lečenja everolimusom i do 8
nedelja nakon završetka terapije.

Pacijentima muškoga pola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.

Trudnoća
Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte
reproduktivne toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (videti odeljak 5.3 u Sažetku
karakteristika leka). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju.

Dojenje
Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili
njegovi metaboliti lako prolaze u majčino mleko (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka). Prema
tome, žene koje uzimaju everolimus ne smeju da doje.

Fertilitet
Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je
zabeležena

sekundarna

amenoreja

praćena

poremećajem

odnosa

luteinizirajućeg

hormona

(LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH) (videti takođe odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka za
pretklinička zapažanja na reproduktivni sistem muškaraca i žena). Na osnovu pretkliničkih nalaza, fertililtet kod
muškaraca i žena može da bude kompromitovan zbog terapije everolimusom (videti odeljak 5.3 u Sažetku
karakteristika leka).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijente
treba posavetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije
lekom Votubia osete zamor.

Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Dve randomizovane, dvostruko-slepe, placebom kontrolisane osnovne studije faze III i jedna studija faze II
doprinele su definisanju bezbednosnog profila leka Votubia.

EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze

III everolimusa (n=79) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata ili sa TSK i renalnim
angiomiolipomom (n=113) ili sa sporadičnom limfangioleiomiomatozom (LAM) i renalnim
angiomiolipomom (n=5). Medijana trajanja slepog ispitivanja je bila 48,1 nedelja (raspon od 2 do 115)
za pacijente koji su primali lek Votubia i 45,0 nedelja (raspon od 9 do 115) za pacijente koji su primali
placebo. Nije zabeležena razlika između dve grupe u procentu pacijenata koji su prekinuli ispitivanje
zbog pojave neželjenih reakcija na lek (2,5% everolimus u odnosu na 2,6% na placebu). Kumulativna
izloženost leku Votubia (112 pacijenata koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) sve do medijane
trajanja izloženosti od 172,9 nedelja (raspon od 2 do 249) bila je povezana sa stopom prekida zbog
pojave neželjenih reakcija od 7,1% (n=8/112).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze

III everolimusa (n=78) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata sa TSK koji imaju SEGA, bez obzira
na godine. Medijana trajanja slepog ispitivanja je bila 52,2 nedelje (raspon od 24 do 89) za pacijente koji
su primali lek Votubia i 46,6 nedelja (raspon od 14 do 88) za pacijente koji su primali placebo. Nijedan
pacijent nije odustao od ispitivanja zbog pojave neželjenih reakcija tokom slepog ispitivanja.
Kumulativna izloženost leku Votubia (111 pacijenata koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa)
sve do medijane trajanja izloženosti od 204,9 nedelja (raspon od 8,1 do 253,7) bila je povezana sa
stopom prekida zbog pojave neželjenih reakcija od 7,2% (n=8/111).

CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje u jednoj grupi, faze II everolimusa kod

pacijenata sa SEGA (n=28). Medijana trajanja izloženosti bila je 67,8 meseci (raspon od 4,7 do 83,2).
Nijedan pacijent nije odustao od ispitivanja zbog pojave neželjenih reakcija.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥1/10 i za koje je ispitivač sumnjao da su povezane sa lečenjem) iz
integrisanih bezbednosnih podataka su (prema opadajućoj učestalosti): stomatitis, amenoreja, infekcije gornjih
respiratornih puteva, hiperholesterolemija, nazofaringitis, neredovna menstruacija, akne, sinuzitis, upala srednjeg
uva i pneumonija.

Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (učestalost ≥1%) bile su stomatitis, amenoreja, pneumonija,
neutropenija, pireksija, virusni gastroenteritis i celulitis. Gradus je u skladu sa CTCAE, verzija 3.0.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 je prikazana učestalost neželjenih reakcija zasnovana na integrisanim podacima o pacijentima koji su
primali everolimus u tri TSK ispitivanja (uključujući i dvostruko slepu i otvorenu produženu fazu, gde je to bilo
primenjivo). Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Kategorije
učestalosti su definisane po sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može
proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane
prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Tabela 3

Neželjene reakcije prijavljene u TSK ispitivanjima

Infekcije i infestacije

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Veoma često

Često

Povremeno

Infekcija gornjih respiratornih puteva, nazofaringitis, sinuzitis, upala
srednjeg uva, pneumonija

a

Infekcija mokraćnih puteva, faringitis, celulitis, streptokokni faringitis,
virusni gastroenteritis, gingivitis, herpes zoster
Virusni bronhitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Često

Neutropenija, anemija, leukopenija, limfopenija, trombocitopenija

Imunološki poremećaji
Povremeno

Preosetljivost

Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često

Hiperholesterolemija

Često

Hiperlipidemija, smanjen apetit, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija,
hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji
Često
Povremeno

Razdražljivost, uznemirenost
Nesanica

Poremećaji nervnog sistema
Često

Glavobolja, disgeuzija

Vaskularni poremećaji

Često

Hipertenzija, limfedem

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često

Kašalj, epistaksa

Povremeno

Pneumonitis

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Stomatitis

b

Često

Dijareja, mučnina, povraćanje, abdominalna bol, bol u ustima, flatulencija,
konstipacija, gastritis

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma često
Često

Akne
Osip

c

, akneiformni dermatitis, suva koža, svrab, alopecija

Povremeno

Angioedem

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Povremeno

Rabdomioliza

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Često

Proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma često
Često

Amenoreja

d

, neredovne menstruacije

d

Vaginalno krvarenje, menoragija, ovarijalne ciste, kašnjenje menstruacije

d

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često

Zamor, pireksija

Laboratorijska ispitivanja

Često

Povremeno

Povišene vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi, povišene vrednosti
luteinizirajućeg hormona (LH) u krvi, smanjenje telesne mase
Povišene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u krvi

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

a

Uključuje pneumoniju koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

b

Uključuje (veoma često) stomatitis

,

ulceracije u ustima, aftozni stomatitis i (povremeno) bolne

gingive, glositis, ulceracije usana

c

Uključuje (često) osip, eritematozni osip, eritem i (povremeno) makularni osip, makulo-papularni

osip, generalizovani osip

d

Učestalost zasnovana na broju žena uzrasta od 10 do 55 godina u integrisanim podacima

Opis izabranih neželjenih reakcija
U kliničkim ispitivanjima, everolimus je povezan sa ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući
i smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivana reakcija tokom perioda imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, everolimus je povezan sa događajima
renalne insuficijencije (uključujući i smrtni ishod), proteinurijom i povećanjem kreatinina u serumu. Preporučuje
se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U kliničkim ispitivanjima, everolimus je bio povezan sa događajima hemoragije. U retkim slučajevima, uočeni
su smrtni ishodi tokom onkološkog lečenja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežne hemoragije u lečenju pacijenata sa TSK.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, everolimus je bio povezan sa slučajevima
pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom (videti
odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Dodatne značajne neželjene reakcije uočene tokom onkoloških kliničkih ispitivanja i postmarketinških spontanih
prijavljivanja su bile srčana insuficijencija, plućna embolija, duboka venska tromboza, usporeno zarastanje rana i
hiperglikemija.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, angioedem je bio prijavljen sa i bez
istovremene primene ACE inhibitora (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija
U osnovnom ispitivanju faze II, 22 od 28 ispitivanih pacijenata sa SEGA bili su mlađi od 18 godina, a u
osnovnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih pacijenata sa SEGA je bilo mlađe od 18 godina. U oba
ispitivanja, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija primećenih kod dece i adolescenata uglavnom je bila u
skladu sa onima primećenim kod odraslih, izuzev infekcija koje su bile prijavljene sa većom učestalošću,
naročito kod dece mlađe od 3 godine.

Starije osobe
U integrisanim onkološkim bezbednosnim podacima, 35% pacijenata lečenih everolimusom imalo je
≥65 godina. Broj onkoloških pacijenata sa neželjenim reakcijama zbog kojih je došlo do prekida primene
everolimusa je bio viši kod pacijenata sa ≥65 godina (19% u odnosu na 13%). Najčešće neželjene reakcije koje
su dovele do prekida primene su bile pneumonitis (uključujući intersticijijalnu bolest pluća), zamor, dispneu i
stomatitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje
Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 70 mg primenjivane
su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću u odrasloj populaciji.

U slučajevima sumnje na predoziranje od ključnog je značaja proceniti vrednosti everolimusa u krvi. U svim
slučajevima predoziranja treba započeti sa opštim potpornim merama. Ne smatra se da se everolimus može
dijalizirati do nekog značajnog stepena (u toku 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% leka).

Pedijatrijska populacija
Dozama leka višim od 10 mg/m

/dan bio je izložen ograničen broj pedijatrijskih pacijenata. U ovim slučajevima

nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.

Lista pomoćnih supstanci
Butilhidroksitoluen (E321)
Magnezijum-stearat
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza
Krospovidon
Laktoza, bezvodna

Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
Rok upotrebe

3 godine

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25° C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Broj rešenja: 515-01-03632-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 2,5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03633-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 5mg; blister, 3x10 tableta

Broj rešenja: 515-01-03635-15-001 od 02.09.2016. za lek Votubia

; tablete; 10mg; blister, 3x10 tableta

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Al/PVC-aluminijumski blister sa po 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 PA/Al/PVC-aluminijumska blistera sa
po 10 tableta i Uputstvo za lek.
Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva
za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.