XALKORI 250mg kapsula, tvrda

UPUTSTVO ZA LEK

XALKORI

, 200 mg, kapsule, tvrde

XALKORI

, 250 mg, kapsule, tvrde

krizotinib

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih

informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene reakcije koja se kod Vas
javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija, pogledajte informacije na kraju odeljka 4.

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, jer ono sadrži informacije
koje su važne za Vas.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
- Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste

znake bolesti kao i Vi.

- Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj

sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek XALKORI i čemu je namenjen
2 Šta treba da znate pre nego što uzmete lek XALKORI
3. Kako se uzima lek XALKORI
4. Moguća neželjena dejstva
5. Kako čuvati lek XALKORI
6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek XALKORI i čemu je namenjen

XALKORI je antikancerski lek koji sadrži aktivnu supstancu krizotinib. Primenjuje se kod odraslih osoba za
lečenje određenog tipa raka pluća koji se naziva nesitnoćelijski karcinom pluća, a koga karakteriše specifično
preuređenje gena ili defekt koji može obuhvatati ALK gen (ALK - anaplastična limfomska kinaza) ili ROS1
gen.

Lek XALKORI Vam može biti propisan kao početna terapija ukoliko je Vaša bolest rak pluća u
uznapredovaloj fazi.

Lek XALKORI Vam može biti propisan ukoliko je Vaša bolest u uznapredovaloj fazi ili prethodne terapije
nisu pomogle da se bolest zaustavi.

Lek XALKORI može usporiti ili zaustaviti razvoj raka pluća, a to može doprineti smanjenju tumora.

Ukoliko imate bilo kakva pitanja o tome kako lek XALKORI deluje ili zbog čega Vam je ovaj lek propisan,
obratite se Vašem lekaru.

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek XALKORI

Lek XALKORI ne smete uzimati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na krizotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6).

Ukoliko imate teško oboljenje jetre.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek XALKORI:

Ukoliko ste bilo kada imali blago ili umereno oboljenje jetre.

Ukoliko ste bilo kada imali neke druge probleme sa plućima. Problemi sa plućima se mogu pogoršati

u toku terapije lekom XALKORI, jer primena ovog leka može izazvati zapaljenje pluća. Simptomi
mogu biti slični simptomima raka pluća. Odmah recite Vašem lekaru ukoliko Vam se pojave novi ili
Vam se pogoršaju postojeći simptomi, uključujući otežano disanje, nedostatak daha, kašalj sa ili bez
sluzi ili groznicu.

Ukoliko Vam je na osnovu nalaza na elektrokardiogramu (EKG) rečeno da imate nepravilnost u

električnoj aktivnosti srca poznatoj kao produženje QT intervala.

Ukoliko imate usporen srčani ritam.

Ukoliko ste bilo kada imali tegobe sa želucem ili crevima kao što su perforacije (pojava malih otvora

u zidu creva), ako imate stanja koja izazivaju zapaljenje unutar trbušne duplje (divertikulitis) ili ako
imate metastaze (širenje tumora) u trbušnoj duplji.

Ukoliko imate poremećaj vida (vidite bljeskove svetlosti, imate zamućen vid ili vidite dvostruko).

Ukoliko imate teško oboljenje bubrega.

Ukoliko ste trenutno na terapiji bilo kojim od lekova navedenih u odeljku „Drugi lekovi i

XALKORI”.

Odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko nakon uzimanja leka XALKORI:

Osetite jake bolove u želucu ili trbuhu, groznicu, jezu, nedostatak daha, ubrzan srčani ritam,

delimični ili potpuni gubitak vida (u jednom ili oba oka) ili promenu učestalosti pražnjenja creva.

Većina dostupnih informacija dobijena je od pacijenata sa jednim specifičnim histološkim tipom ALK-
pozitivnog nesitnoćelijskog karcinoma pluća (adenokarcinom), dok su ograničene informacije dostupne za
druge histološke tipove.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena kod dece i adolescenata. Indikacija ne obuhvata decu i adolescente.

Drugi lekovi i XALKORI

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo
koje druge lekove.

Naročito sledeći lekovi mogu povećati rizik od neželjenih dejstava leka XALKORI:

Klaritromicin, telitromicin, troleandomicin, antibiotici koji se primenjuju za lečenje bakterijskih

infekcija.

Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, koji se primenjuju u lečenju gljivičnih infekcija.

Atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, koji se primenjuju u lečenju HIV

infekcija/AIDS.

Sledeći lekovi mogu smanjiti efikasnost leka XALKORI:

Feniton, karbamazepin ili fenobarbital, koji se primenjuju u lečenju epileptičnih napada i grčeva.

Rifabutin, rifampicin, koji se primenjuju u lečenju tuberkuloze.

Kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek koji se koristi za lečenje depresije.

Lek XALKORI može pojačati neželjena dejstva povezana sa sledećim lekovima:

Alfentanil i drugi opioidni analgetici kratkog dejstva kao što je fentanil (lekovi protiv bolova koji se

primenjuju u hirurškim procedurama).

Hinidin, digoksin, dizopiramid, amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, verapamil, diltiazem, koji se

primenjuju u lečenju srčanih problema.

Lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska koji se nazivaju beta blokatori, kao što su atenolol,

propranolol, labetalol.

Pimozid, koji se primenjuje u lečenju mentalnih bolesti.

Metformin, koji se primenjuje u lečenju šećerne bolesti.

Prokainamid, koji se primenjuje u lečenju srčanih aritmija.

Cisaprid, koji se primenjuje u lečenju stomačnih tegoba.

Ciklosporin, sirolimus i takrolimus koji se primenjuju kod pacijenata kojima je izvršena

transplantacija.

Ergot-alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji se primenjuju u lečenju migrene.

Dabigatran, antikoagulans koji se primenjuje za usporavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Kolhicin, koji se primenjuje u lečenju gihta.

Pravastatin, koji se primenjuje za snižavanje nivoa holesterola.

Klonidin, guanfacin, koji se primenjuju u lečenju hipertenzije.

Meflohin, koji se primenjuje u sprečavanju malarije.

Pilokarpin, koji se primenjuje u lečenju glaukoma (teškog oboljenja oka).

Antagonisti holinesteraze, koji se primenjuju za oporavak mišićne funkcije.

Antipsihotici, koji se primenjuju u lečenju mentalnih bolesti.

Moksifloksacin, koji se primenjuje u lečenju bakterijskih infekcija.

Metadon, koji se primenjuje u lečenju bola i u lečenju zavisnosti od opioida.

Bupropion, koji se primenjuje u lečenju depresije i odvikavanju od pušenja.

Efavirenz, raltegravir, koji se primenjuju u lečenju HIV infekcije.

Irinotekan, lek koji se primenjuje u hemioterapiji za lečenje raka debelog creva i rektuma.

Morfin, koji se primenjuje u lečenju akutnog bola i bola usled karcinoma.

Nalokson, koji se primenjuje u lečenju zavisnosti od opioidnih lekova i apstinencijalnog sindroma.

Primenu ovih lekova treba izbegavati tokom terapije lekom XALKORI.

Oralni kontraceptivi
Primena leka XALKORI istovremeno sa oralnim kontraceptivima može dovesti do njihove nedelotvornosti.

Uzimanje leka XALKORI sa hranom i pićima

Lek XALKORI možete uzimati sa hranom ili bez nje. Međutim, izbegavajte da pijete sok od grejpfruta ili
jedete grejpfrut dok ste na terapiji lekom XALKORI pošto grejpfrut može izmeniti količinu leka XALKORI
u organizmu.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili
farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Preporučuje se da žene izbegavaju trudnoću i da muškarci izbegavaju da ostvare potomstvo dok su na terapiji
lekom XALKORI jer ovaj lek može da naškodi plodu. Ukoliko postoji bilo kakva mogućnost da žena koja
prima ovaj lek ili partnerka muškarca koji je na terapiji ovim lekom može da zatrudni, neophodno je koristiti
adekvatnu kontracepciju tokom lečenja i najmanje još 90 dana nakon završetka terapije, jer primena oralnih
kontraceptiva može biti nedelotvorna tokom terapije lekom XALKORI.

Nemojte dojiti tokom terapije lekom XALKORI, jer ovaj lek može da naškodi odojčetu.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili
farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Obratite posebnu pažnju prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer se tokom terapije lekom
XALKORI mogu javiti poremećaji vida, vrtoglavica i zamor.

3. Kako se uzima lek XALKORI

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa
Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna kapsula od 250 mg dva puta dnevno (ukupno 500 mg) i uzima se oralno.

Uzimajte kapsulu jednom ujutro i jednom uveče.

Uzimajte kapsule približno u isto vreme svakog dana.

Možete uzimati kapsule sa ili bez hrane, uvek izbegavajući grejpfrut.

Progutajte kapsulu celu i nemojte ih mrviti, rastvarati ili otvarati.

Ukoliko je neophodno, Vaš lekar može odlučiti da dozu smanji na 200 mg oralno dva puta dnevno (ukupno
400 mg), a ukoliko je potrebno dodatno smanjenje doze, doza će iznositi 250 mg oralno jednom dnevno.

Ako ste uzeli više leka XALKORI nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više kapsula nego što je preporučeno, odmah obavestite Vašeg lekara ili
farmaceuta. Može Vam biti neophodna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek XALKORI

Šta treba da učinite ukoliko zaboravite da uzmete kapsulu zavisi od toga koliko je vremena preostalo do Vaše
sledeće doze.

Ukoliko je Vaša sledeća doza za 6 ili više sati, uzmite propuštenu kapsulu čim se setite.

Potom uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme.

Ukoliko je Vaša sledeća doza za manje od 6 sati, preskočite uzimanje propuštene kapsule.

Potom uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme.

Obavestite Vašeg lekara o propuštenoj dozi prilikom naredne posete.

Ne uzimajte duplu dozu (dve kapsule istovremeno) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko povratite posle uzimanja leka XALKORI, nemojte uzimati dodatnu dozu, već uzmite sledeću dozu u
uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek XALKORI

Važno je da uzimate lek XALKORI svakodnevno onoliko dugo koliko Vam je propisano. Ukoliko niste u
mogućnosti da uzimate lek onako kako Vam je lekar propisao ili ako Vam se čini da Vam terapija više nije
neophodna, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih
pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko osetite bilo koja neželjena dejstva, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom
sestrom. To obuhvata i moguća neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ukoliko osetite bilo koje od
navedenih neželjenih dejstava (videti i odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek XALKORI”):

Slabost (insuficijencija) jetre

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko osećate zamor koji je izraženiji nego inače, ukoliko primetite
žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu ili smeđu (boje čaja) prebojenost urina (mokraće), ukoliko
imate mučninu, povraćate, ukoliko Vam je smanjen apetit, osećate bol u desnoj strani stomaka,
ukoliko osećate svrab ili ukoliko dobijate modrice lakše nego inače. Vaš lekar može uraditi analize
krvi kako bi proverio funkciju jetre i odlučiti da smanji dozu leka XALKORI ili da obustavi terapiju
ako rezultati odstupaju od normalnih.

Zapaljenje pluća

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko osetite otežano disanje, naročito ako je povezano sa kašljem ili
groznicom.

Smanjenje broja belih krvnih zrnaca (uključujući neutrofile)

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko osetite groznicu ili infekciju. Vaš lekar može uraditi analize
krvi i odlučiti da smanji dozu leka XALKORI ako rezultati odstupaju od normalnih.

Ošamućenost, nesvestica ili nelagodnost u grudnom košu

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko osetite ove simptome, jer bi oni mogli biti znaci promena u
električnoj aktivnosti srca (što se vidi na elektrokardiogramu) ili izmenjenog srčanog ritma. Vaš
lekar može uraditi elektrokardiogram kako bi proverio da li postoje srčani problemi tokom lečenja
lekom XALKORI.

Delimičan ili potpuni gubitak vida u jednom ili oba oka

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko osetite bilo kakav gubitak vida ili bilo koju promenu vida kao
što su teškoće pri gledanju na jedno ili oba oka. Vaš lekar može prekinuti lečenje lekom XALKORI i
uputiti Vas oftalmologu.

Ostala neželjena dejstva leka XALKORI mogu obuhvatati sledeće:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Neželjena dejstva na čulo vida (vidite bljeskove svetlosti, imate zamućen vid ili vidite dvostruko, što

se često javlja ubrzo nakon započinjanja terapije lekom XALKORI)

Stomačni problemi, koji uključuju povraćanje, proliv, mučninu

Edem (nakupljanje tečnosti u tkivima što dovodi do oticanja šaka i stopala)

Zatvor

Izmenjeni rezultati testova funkcije jetre

Smanjen apetit

Zamor

Vrtoglavica

Neuropatija (osećaj utrnulosti ili bockanja u zglobovima i ekstremitetima)

Promena čula ukusa

Bol u trbuhu

Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

Kožni osip

Usporen srčani ritam

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Otežano varenje

Povećane vrednosti kreatinina (ukazuje da bubrezi ne rade pravilno)

Povećane vrednosti enzima alkalna fosfataza u krvi (ukazuje na izmene u radu organa ili na povredu,

naročito jetre, pankreasa (gušterače), kostiju, štitaste žlezde ili žučne kese)

Hipofosfatemija (nizak nivo fosfata u krvi što može dovesti do zbunjenosti ili mišićne slabosti)

Zatvorene ,,kesice” unutar bubrega ispunjene tečnošću (kompleksne bubrežne ciste)

Nesvestica (sinkopa)

Zapaljenje jednjaka

Smanjena koncentracija testosterona, muškog polnog hormona

Srčana slabost (insuficijencija srca)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

Otvor (perforacija) u zidu želuca ili creva

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta
ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.
Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na
neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
website:

www.alims.gov.rs

e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5. Kako čuvati lek XALKORI

Čuvati van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek XALKORI posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum
isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju
neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa
komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek XALKORI

Aktivna supstanca je krizotinib.

XALKORI, 200 mg, kapsule, tvrde:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg krizotiniba.

XALKORI, 250 mg, kapsule, tvrde:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 250 mg krizotiniba.

Pomoćne supstance:

XALKORI, 200 mg, kapsule, tvrde:

Sadržaj kapsule: silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat,
bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav mastila na kapsuli: šelak; propilenglikol; kalijum-hidroksid; gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

XALKORI, 250 mg, kapsule, tvrde:

Sadržaj kapsule: silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat,
bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav mastila na kapsuli: šelak; propilenglikol; kalijum-hidroksid; gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek XALKORI i sadržaj pakovanja

XALKORI 200 mg kapsule, tvrde:

Dvodelne, tvrde neprovidne želatinske kapsule Nº 1, belog tela i ružičaste kape, u kojima se nalazi prašak
bele do svetložute boje. Na telu kapsule se nalazi oznaka odštampana crnim mastilom ,,CRZ 200”, a na kapi
se nalazi logo proizvođača ,,Pfizer”.

XALKORI 250 mg kapsule, tvrde:

Dvodelne, tvrde neprovidne želatinske kapsule Nº 0, ružičastog tela i ružičaste kape, u kojima se nalazi
prašak bele do svetložute boje. Na telu kapsule se nalazi oznaka odštampana crnim mastilom ,,CRZ 250”, a
na kapi se nalazi logo proizvođača ,,Pfizer”.

Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo
za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:
PREDSTAVNIŠTVO PFIZER H.C.P. CORPORATION, BEOGRAD
Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:
PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - BETRIEBSSTATTE FREIBURG
Mooswaldallee 1. Freiburg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2017.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski
recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

XALKORI, kapsule, tvrde, 60 x (200 mg): 515-01-03477-16-001 od 24.04.2017.
XALKORI, kapsule, tvrde, 60 x (250 mg): 515-01-03480-16-001 od 24.04.2017.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek XALKORI je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih osoba sa ALK (anaplastična limfomska
kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC).

Lek XALKORI je indikovan za terapiju odraslih osoba sa prethodno lečenim, ALK (anaplastična limfomska
kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC).

Lek XALKORI je indikovan za terapiju odraslih osoba sa ROS1-pozitivnim, uznapredovalim
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom XALKORI treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni
antikancerskih lekova.

Analiza ALK i ROS1

Precizna i validirana metoda za ili ALK ili ROS1-pozitivan status je neophodna za odabir pacijenata koji su
pogodni za lečenje lekom XALKORI (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka za
informacije o analizama koje su korišćene u kliničkim ispitivanjima).

Bilo ALK-pozitivni ili ROS1-pozitivni NSCLC status treba utvrditi pre početka terapije krizotinibom.
Utvrđivanje ALK- ili ROS1-pozitivnog NSCLC statusa mora se vršiti u specijalizovanim laboratorijama sa

dokazanim poznavanjem specifične tehnologije koja se primenjuje (videti odeljak Posebna upozorenja i
mere opreza pri upotrebi leka).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja leka XALKORI je 250 mg dva puta dnevno (500 mg dnevno) i uzima se
kontinuirano.

Ukoliko se propusti jedna doza, treba je nadoknaditi čim se pacijent seti, osim ukoliko je preostalo manje od
6 sati do sledeće doze, kada pacijent ne treba da nadoknađuje propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da
uzimaju dve doze istovremeno da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagođavanje doze
Prekid primene i/ili smanjenje doze može biti potrebno u zavisnosti od individualne bezbednosti i
podnošljivosti. Kod 1722 pacijenata u kliničkim ispitivanjima sa utvrđenim ili ALK-pozitivnim ili ROS1-
pozitivnim NSCLC koji su lečeni krizotinibom, najčešće neželjene reakcije (≥3%) koje su povezane sa
prekidom terapije su neutropenija, povećanje vrednosti transaminaza, povraćanje i mučnina. Najčešće
neželjene reakcije (≥3%) koje su povezane sa smanjenjem doze su povećanje vrednosti transaminaza i
neutropenija. Ukoliko je smanjenje doze neophodno, tada dozu leka XALKORI treba smanjiti na 200 mg dva
puta dnevno. Ukoliko je neophodno dodatno smanjenje, dozu treba smanjiti na 250 mg jednom dnevno, na
osnovu individualne bezbednosti i podnošljvosti. Smernice za smanjenje doze kod pojave hematološke i
nehematološke toksičnosti date su u Tabelama 1 i 2.

Tabela 1. Prilagođavanje doze leka XALKORI – hematološka toksičnost

a, b

Gradus CTCAE

c

Lečenje lekom XALKORI

Gradus 3

Obustaviti do oporavka na gradus ≤ 2,
potom nastaviti po istom režimu doziranja

Gradus 4

Obustaviti do oporavka na gradus ≤ 2,
potom nastaviti sa 200 mg dva puta dnevno

d

a

Izuzimajući limfopeniju (osim ukoliko nije povezana sa kliničkim događajima npr. oportunističke infekcije).

b

Kod pacijenata kod kojih se pojavila neutropenija i leukopenija, videti odeljke

Posebna upozorenja i mere opreza

pri upotrebi leka

i

Neželjena dejstva

.

c

Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common Terminology Criteria for Adverse Events -

CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute - NCI)

d

U slučaju ponovne pojave, obustaviti primenu do oporavka na gradus ≤ 2, potom nastaviti sa doziranjem od 250 mg

jednom dnevno. Neophodno je trajno obustaviti primenu leka XALKORI u slučaju ponovne pojave toksičnosti
gradusa 4.

Tabela 2. Prilagođavanje doze leka

XALKORI

– nehematološka toksičnost

Gradus CTCAE

a

Lečenje lekom XALKORI

Povećanje vrednosti alanin-
aminotransferaze (ALT) ili aspartat-
aminotransferaze (AST) gradusa 3 ili 4 sa
ukupnim bilirubinom gradusa ≤ 1

Obustaviti do oporavka na gradus

 1 ili do početnih

vrednosti, potom nastaviti sa 250 mg jednom dnevno i
povećati na 200 mg dva puta dnevno ukoliko je to klinički
podnošljivo

b

Povećanje vrednosti ALT ili AST gradusa
2, 3 ili 4 sa istovremenim povećanjem
ukupnog bilirubina gradusa 2, 3 ili 4 (u
odsustvu holestaze ili hemolize)

Trajno obustaviti primenu leka

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
bilo kog gradusa

Obustaviti primenu leka ukoliko se sumnja na intersticijalnu
bolest pluća/pneumonitis, trajno obustaviti terapiju ukoliko
se dijagnostikuje intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
povezan sa lečenjem

c

Produženje QTc intervala gradusa 3

Obustaviti do oporavka na gradus ≤1, proveriti i ukoliko je
neophodno korigovati status elektrolita, potom nastaviti sa
200 mg dva puta dnevno

b

Produženje QTc intervala gradusa 4

Trajno obustaviti primenu leka

Bradikardija gradusa 2 i 3

c, d

Simptomatska, može biti teška i klinički
značajna, indikovana je medicinska
intervencija

Obustaviti do oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili
više otkucaja
Proceniti istovremenu primenu lekova za koje je poznato da
izazivaju bradikardiju, kao i antihipertenzivnih lekova
Ukoliko je identifikovan i obustavljen istovremeno
primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji, ili je njegova
doza prilagođena, nastaviti sa prethodnom dozom do
oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja
Ukoliko nije identifikovan i obustavljen istovremeno
primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji, ili njegova doza
nije prilagođena, nastaviti sa smanjenom dozom do
oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja

Bradikardija gradusa 4

c, d, e

Životno ugrožavajuće posledice,
indikovana je hitna medicinska
intervencija

Trajno obustaviti primenu leka ukoliko nije identifikovan
istovremeno primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji
Ukoliko je identifikovan i obustavljen istovremeno
primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji, ili je njegova
doza prilagođena, nastaviti sa 250 mg jednom dnevno do
oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja

Poremećaji vida gradusa 4 (gubitak vida)

Obustaviti primenu leka ukoliko se proceni ozbiljan gubitak
vida

a

Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common Terminology Criteria for Adverse Events -

CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute - NCI)

b

Neophodno je trajno obustaviti primenu leka XALKORI u slučaju ponovne pojave toksičnosti gradusa ≥3. Videti

odeljke

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

i

Neželjena dejstva

.

c

Videti odeljke

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

i

Neželjena dejstva

.

d

Puls manji od 60 otkucaja u minuti.

e

Trajno obustaviti primenu leka u slučaju ponovne pojave toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre
Krizotinib nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Sprovedene kliničke studije nisu
obuhvatale pacijente kod kojih su vrednosti AST ili ALT bile više od 2,5 puta od gornje granice normale
(engl. upper limit of normal, ULN), odnosno ukoliko su kao posledica maligniteta bile uvećane više od 5,0
puta od gornje granice normale ili sa ukupnim bilirubinom više od 1,5 puta većim od gornje granice normale.
Terapiju krizotinibom treba sprovoditi sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem
funkcije jetre. Krizotinib se ne sme primenjivati kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre
(videti odeljke Kontraindikacije, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim (60 mL/min ≤ klirens kreatinina [CL

cr

] <90 mL/min) i umerenim (30 mL/min ≤ CL

cr

<60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze, s obzirom na to da kod
tih pacijenata populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala klinički značajne promene u izloženosti
krizotinibu u stanju ravnoteže. Koncentracije krizotiniba u plazmi mogu biti povećane kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL

cr

<30 mL/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije

bubrega koja ne zahteva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, početnu dozu krizotiniba treba smanjiti na
250 mg jednom dnevno, primenjeno oralno. Posle najmanje 4 nedelje terapije, doza se može povećati na

200 mg dva puta dnevno u zavisnosti od individualne bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljke Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje početne doze (videti odeljke Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika
leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.

Način primene
Kapsule treba progutati cele, sa dovoljnom količinom vode, i ne smeju se mrviti, rastvarati ili otvarati. Mogu se
uzimati sa hranom ili bez nje. Treba izbegavati grejpfrut ili sok od grejpfruta jer može povećati koncentraciju
krizotiniba u plazmi, kao i kantarion jer može smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi (videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Kontraindikacije

Preosetljivost na krizotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih
supstanci.
Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke Doziranje i način primene, Posebna upozorenja i mere opreza
pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Procena ALK ili ROS1 statusa

Prilikom procene ili ALK ili ROS1 statusa pacijenta, važno je da se odabere validirana i robustna metoda
kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Hepatotoksičnost

Prijavljivana je pojava lekom izazvane hepatotoksičnosti (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) kod
pacijenata koji su lečeni krizotinibom u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak Neželjena dejstva). Krizotinib
se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (uključujući pacijente sa
vrednostima ukupnog bilirubina više od 3 puta većim od gornje granice normale, bez obzira na ALT/AST)
(videti odeljke Doziranje i način primene, Kontraindikacije i Neželjena dejstva). Analize parametara
funkcije jetre koje obuhvataju ALT, AST i ukupni bilirubin potrebno je sprovoditi jedanput nedeljno tokom
prva 2 meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno i kada je to klinički indikovano, osim kada se javi
povećanje gradusa 2, 3 i 4 što zahteva učestalije praćenje. Za pacijente kod kojih dođe do povećanja
vrednosti transaminaza, videti odeljak Doziranje i način primene.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest pluća/pneumonitis mogu se javiti kod pacijenata
koji su lečeni krizotinibom. Pacijente sa pulmonarnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu bolest
pluća/pneumonitis treba pratiti. Ukoliko se sumnja na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, primenu
krizotiniba treba privremeno prekinuti. Intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis izazvan lekom treba uzeti u
obzir pri razmatranju diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa stanjima sličnim intersticijalnoj bolesti pluća
kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalni pneumonitis, plućna
fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća, pneumonija, edem pluća,
hronična opstruktivna bolest pluća, pleuralna efuzija, aspiraciona pneumonija, bronhitis, obliterativni
bronhiolitis i bronhiektazije. Druge potencijalne uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa treba

isključiti, a terapiju krizotinibom treba trajno obustaviti, ukoliko se dijagnostikuje intersticijalna bolest
pluća/pneumonitis povezan sa lečenjem ovim lekom (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena
dejstva).

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama kod pacijenata koji su lečeni krizotinibom, uočeno je produženje QTc intervala (videti
odeljke Neželjena dejstva i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka), koje može dovesti do
povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je
razmotriti koristi i potencijalne rizike primene krizotiniba pre započinjanja terapije kod pacijenata sa
postojećom bradikardijom, sa anamnezom ili predispozicijom za produženje QTc intervala, koji istovremeno
primaju antiaritmike ili druge lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval i kod pacijenata sa
značajnim već postojećim srčanim oboljenjem i/ili poremećajima elektrolita. Krizotinib treba oprezno
primenjivati kod ovih pacijenata uz periodično praćenje EKG zapisa, elektrolita i funkcije bubrega. Prilikom
primene krizotiniba rezultate EKG-a i elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) treba uraditi
neposredno pre primene prve doze, a preporučuje se i periodično praćenje EKG zapisa i elektrolita, posebno
na početku lečenja u slučaju povraćanja, dijareje, dehidratacije ili poremećaja funkcije bubrega. Elektrolite
korigovati po potrebi. Ako se QTc interval produži za 60 msec ili više u odnosu na početnu vrednost, ali ne
prelazi 500 msec, treba privremeno obustaviti primenu krizotiniba i potražiti savet kardiologa. Ako se QTc
interval produži na 500 msec ili više, mora se odmah potražiti savet kardiologa. Za pacijente kod kojih dođe
do produženja QTc intervala, videti odeljke Doziranje i način primene, Neželjena dejstva i Farmakokinetički
podaci Sažetka karakteristika leka.

Bradikardija

Bradikardija usled svih uzroka, zabeležena je u kliničkim ispitivanjima kod 13% pacijenata lečenih
krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija) može da se javi kod
pacijenata koji primaju krizotinib. Maksimalan efekat krizotiniba na usporavanje pulsa može se ispoljiti tek
nakon nekoliko nedelja od početka lečenja. Treba izbegavati primenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim
lekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. beta blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala
kao što su verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin) kada god je to moguće, zbog povećanog rizika od
simptomatske bradikardije. Treba redovno pratiti puls i krvni pritisak. Nije potrebno prilagođavanje doze u
slučajevima asimptomatske bradikardije. Za lečenje pacijenata kod kojih se razvije simptomatska
bradikardija, pogledajte Prilagođavanje doze i Neželjena dejstva (videti odeljke Doziranje i način primene i
Neželjena dejstva).

Insuficijencija srca

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba, kao i tokom postmarketinške primene, prijavljeni su slučajevi teške i
životno ugrožavajuće insuficijencije srca, kao i slučajevi insuficijencije srca sa smrtnim ishodom (videti
odeljak Neželjena dejstva).

Pacijente sa ili bez postojećeg srčanog oboljenja koji su na terapiji krizotinibom, potrebno je pratiti radi
uočavanja znakova i simptoma insuficijencije srca (dispnea, edemi, ubrzani porast telesne mase usled
retencije tečnosti). U slučaju pojave ovih simptoma, treba razmotriti izostavljanje doze, smanjenje doze ili
prestanak uzimanja krizotiniba.

Neutropenija i leukopenija

U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod ili ALK ili ROS1-pozitivnog NSCLC, neutropenija gradusa 3
ili 4 je veoma često prijavljivana (12%), dok je leukopenija gradusa 3 ili 4 prijavljivana često (3%) (videti
odeljak Neželjena dejstva). U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom febrilna neutropenija se ispoljila kod
manje od 0,5% pacijenata. Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu, treba
pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko
dođe do groznice ili infekcije (videti odeljak Doziranje i način primene).

Gastrointestinalna perforacija

U kliničkim studijama sa krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. Tokom
postmarketinške primene krizotiniba zabeleženi su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim
ishodom (videti odeljak Neželjena dejstva).

Krizotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalne perforacije (npr.
divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena primena lekova sa poznatim
rizikom za pojavu gastrointestinalnih perforacija).

Primenu krizotiniba treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija.
Pacijente treba informisati o prvim znacima gastrointestinalne perforacije i savetovati ih da se u slučaju
njihove pojave hitno jave lekaru.

Dejstvo na bubrege

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba uočen je porast vrednosti kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina.
Insuficijencija bubrega i akutna insuficijencija bubrega su prijavljene kod pacijenata koji su lečeni
krizotinibom u kliničkim ispitivanjima kao i posle stavljanja leka u promet. Slučajevi sa smrtnim ishodom,
slučajevi koji zahtevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalemije gradusa 4 su takođe uočeni. Preporučuje se
praćenje funkcije bubrega kod pacijenata na početku i tokom terapije krizotinibom, uz poseban oprez kod
pacijenata koji imaju faktore rizika ili prethodnu anamnezu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak
Neželjena dejstva).

Oštećenje funkcije bubrega

Ukoliko pacijenti imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne zahteva peritonealnu dijalizu ili
hemodijalizu, potrebno je prilagoditi dozu krizotiniba (videti odeljke Doziranje i način primene i
Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Uticaj na čulo vida

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba kod pacijenata sa ili ALK ili ROS1-pozitivnim NSCLC (N=1722)
prijavljeni su poremećaji vidnog polja gradusa 4 praćeni gubitkom vida kod 4 (0,2%) pacijenta. Optička
atrofija i poremećaji optičkog nerva su prijavljeni kao potencijalni uzročnici gubitka vida.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida (najbolja korigovana vidna oštrina manja od
6/60 na jednom ili na oba oka) potrebno je prekinuti terapiju krizotinibom (videti odeljak Doziranje i način
primene). Treba izvršiti oftalmološku procenu koja se sastoji od određivanja najbolje korigovane vidne
oštrine, fotografisanja mrežnjače, određivanja vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih
odgovarajućih pregleda kod novodijagnostikovanog teškog gubitka vida. Nema dovoljno informacija da bi se
dala procena rizika od nastavka terapije krizotinibom kod pacijenata sa teškim gubitkom vida. Prilikom
donošenja odluke o nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist za pacijenta.

Preporučuje se oftalmološka procena ukoliko poremećaj vida duže traje ili se pogoršava (videti odeljak
Neželjena dejstva).

Interakcije sa drugim lekovima

Istovremenu primenu krizotiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili sa snažnim ili umerenim CYP3A4
induktorima treba izbegavati (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremenu primenu krizotiniba sa CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba izbegavati
(videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Treba izbegavati primenu

krizotiniba u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju, lekovima za koje se zna da
produžavaju QT interval i/ili sa antiaritmicima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka, Produženje QT intervala, Bradikardija i odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste
interakcija).

Histologija neadenokarcinomskog tipa

Ograničene informacije su dostupne o pacijentima sa ALK i ROS1 pozitivnim NSCLC sa histologijom
neadenokarcinomskog tipa, uključujući karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)
(videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Lekovi koji mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istovremena primena krizotiniba i snažnih CYP3A inhibitora može dovesti do povećanja koncentracije
krizotiniba u plazmi. Istovremena primena pojedinačne oralne doze od 150 mg krizotiniba u prisustvu
ketokonazola (200 mg dva puta dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, dovela je do povećanja sistemske
izloženosti krizotinibu, gde su površina ispod krive zavisnosti koncentracije leka u plazmi od vremena koje
teži od nule do beskonačno (PIK

inf

) i maksimalna koncentracija u plazmi (C

max

) krizotiniba bile približno 3,2

puta, odnosno 1,4 puta veće od onih koje su zabeležene kada je krizotinib primenjivan sam.

Iz tog razloga je potrebno izbegavati istovremenu primenu krizotiniba sa snažnim CYP3A inhibitorima
(određeni inhibitori proteaze kao što su atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i određeni
azolni antimikotici kao što su itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol, određeni makrolidi kao što su
klaritromicin, telitromicin i troleandomicin). Grejpfrut ili sok od grejpfruta isto tako mogu dovesti do
povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi i potrebno ih je izbegavati (videti odeljke Doziranje i način
primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Takođe, dejstvo CYP3A inhibitora na
izloženost krizotinibu u stanju ravnoteže nije ustanovljeno.

Lekovi koji mogu smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istovremena primena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dva puta dnevno) i rifampicina (600 mg jednom
dnevno), snažnog CYP3A4 induktora, dovela je do smanjenja PIK

tau

i C

max

krizotiniba u stanju ravnoteže za

84% odnosno za 79%, u poređenju sa vrednostima kada je krizotinib primenjen sam. Istovremenu primenu
snažnih CYP3A induktora, uključujući (ali ne samo) karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i
kantarion, treba izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Dejstvo umerenih induktora, što uključuje (ali ne samo) efavirenz ili rifabutin, nije jasno utvrđeno, stoga
njihovu primenu sa krizotinibom treba izbegavati (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri
upotrebi leka).

Istovremena primena sa lekovima koji povećavaju pH želuca
Rastvorljivost krizotiniba u vodi zavisi od vrednosti pH, pri čemu niska (kisela) pH vrednost dovodi do veće
rastvorljivosti. Primena pojedinačne doze od 250 mg krizotiniba nakon lečenja esomeprazolom od 40 mg
jednom dnevno tokom 5 dana dovela je do smanjenja od približno 10% u ukupnoj izloženosti krizotinibu
(PIK

inf

), a nije bilo promene u maksimalnoj izloženosti (C

max

); obim ove promene u ukupnoj izloženosti nije

bio klinički značajan. Iz tog razloga nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod istovremene primene
krizotiniba sa lekovima koji povećavaju pH želuca (kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 blokatori ili
antacidi).

Lekovi čije se koncentracije u plazmi mogu promeniti pod dejstvom krizotiniba
Nakon 28 dana primene krizotiniba u dozi od 250 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa karcinomom, PIK
oralno primenjenog midazolama bila je 3,7 puta veća u odnosu na vrednost kada je midazolam primenjen u
monoterapiji, što ukazuje na to da je krizotinib umereni inhibitor CYP3A. Iz tog razloga potrebno je

izbegavati istovremenu primenu krizotiniba i CYP3A supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući
(ali ne samo) alfentanil, cisaprid, ciklosporin, ergot-derivate, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i
takrolimus (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ukoliko je istovremena
primena neophodna, treba je sprovesti uz intenzivan klinički nadzor.

In vitro ispitivanja su ukazala da je krizotinib inhibitor CYP2B6. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno
da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu preko CYP2B6 (npr.
bupropion, efavirenz).

In vitro ispitivanja humanih hepatocita ukazala su na to da krizotinib može indukovati enzime koje regulišu
pregnan-X-receptor (PXR) i konstitutivni androstan-receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije uočena indukcija in vivo kada je krizotinib primenjen istovremeno sa
CYP3A probnim supstratom midazolamom. Potreban je oprez prilikom primene krizotiniba u kombinaciji sa
lekovima koji se najvećim delom metabolišu preko ovih enzima. Potrebno je napomenuti da efikasnost
oralnih kontraceptiva pri istovremenoj primeni sa krizotinibom može biti smanjena.

In vitro ispitivanja su pokazala da je krizotinib slab inhibitor uridin-difosfat-glukuronozil transferaze
(UGT)1A1 i UGT2B7. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi
istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu prvenstveno preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan)
ili UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na osnovu in vitro ispitivanja, očekuje se da krizotinib inhibira crevne P-gp. Iz tog razloga primena
krizotiniba sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može povećati
njihovo terapijsko dejstvo kao i neželjene reakcije. Preporučuje se intenzivan klinički nadzor kada se
krizotinib primenjuje istovremeno sa ovim lekovima.

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga, krizotinib može potencijalno da
poveća koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su OCT1 i OCT2 supstrati (npr.
metformin, prokainamid).

Farmakodinamske interakcije

U kliničkim studijama, produženje QT intervala zabeleženo je prilikom primene krizotiniba. Iz tog razloga se
mora sa oprezom razmotriti istovremena primena krizotiniba sa lekovima za koje je poznato da produžavaju
QT interval ili lekovima koji mogu izazvati torsades de pointes (npr. antiaritmici klase IA [hinidin,
dizopiramid] ili klase III [npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin,
antipsihotici itd.). Praćenje QT intervala je neophodno u slučaju istovremene primene ovih lekova (videti
odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Bradikardija je zabeležena tokom kliničkih studija; zbog rizika od pojave izražene bradikardije, krizotinib
treba oprezno primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju (npr.
nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem, beta blokatori, klonidin,
guanfacin, digoksin, meflohin, antagonisti holinesteraze, pilokarpin) (videti odeljke Doziranje i način
primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom
XALKORI.

Potrebno je primenjivati adekvatne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 90 dana nakon završetka
lečenja (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Trudnoća

Lek XALKORI može uzrokovati oštećenja fetusa ako se primenjuje u trudnoći. Ispitivanja na životinjama su
pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka
karakteristika leka).
Ne postoje podaci o primeni krizotiniba kod trudnica. Ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće osim kada
kliničko stanje majke zahteva lečenje. Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok su na terapiji krizotinibom
ili lečeni muškarci čije su partnerke trudne, moraju biti informisani o potencijalnoj opasnosti po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se krizotinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog potencijalne opasnosti za
odojče, majkama se savetuje da izbegavaju dojenje tokom terapije lekom XALKORI (videti odeljak Pretklinički
podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka).

Plodnost

Na osnovu nekliničkih podataka o bezbednosti, plodnost muškaraca i žena može biti ugrožena tokom terapije
lekom XALKORI (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). I
muškarci i žene treba da zatraže savet kada je reč o očuvanju plodnosti pre započinjanja lečenja.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Potreban je oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, jer se kod pacijenata mogu javiti
simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija), poremećaji vida ili zamor tokom terapije
lekom XALKORI (videti odeljke Doziranje i način primene, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
leka i Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila

Podaci opisani u daljem tekstu se odnose na 1669 pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC
koji su učestvovali u 2 randomizovane studije faze 3 (Studije 1007 i 1014), u 2 studije sa po jednom grupom
(Studije 1001 i 1005) i kod 53 pacijenta sa ROS-1 pozitivnim NSCLC koji su učestvovali u studiji sa jednom
grupom, Studija 1001, sa ukupno 1722 pacijenta (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka
karakteristika leka). Ti pacijenti su kontinuirano primali početnu dozu od 250 mg, uzimanu oralno dva puta
dnevno. U Studiji 1014, medijana trajanja lečenja je bila 47 nedelja za pacijente u grupi koja je primala
krziotinib (N=171); medijana trajanja lečenja je bila 23 nedelje kod grupe koja je prebačena sa hemioterapije
na terapiju krizotinibom (N=109). U Studiji 1007, medijana trajanja lečenja je bila 48 nedelja za grupu
pacijenata koji su lečeni krizotinibom (N=172). Kod ALK-pozitivnih pacijenata u Studijama 1001 (N=154) i
1005 (N=1063), medijana trajanja lečenja je iznosila 57 odnosno 45 nedelja. Kod ROS1-pozitivnih
pacijenata u Studiji 1001 (N=53), medijana trajanja lečenja iznosila je 101 nedelju.

Najozbiljnije neželjene reakcije kod 1722 pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC su hepatotoksičnost, intersticijalna bolest pluća/pneumonitis, neutropenija i
produženje QT intervala (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Najčešće
neželjene reakcije (≥25%) kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC bile su
poremećaj vida, mučnina, dijareja, povraćanje, edem, konstipacija, povećanje vrednosti transaminaza, zamor,
smanjenje apetita, vrtoglavica i neuropatija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod 1722 pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-
pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su primali krizotinib u 2 randomizovane studije faze 3 (1007 i

1014) i 2 studije sa po jednom grupom (1001 i 1005) (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka
karakteristika leka).

Najčešće neželjene reakcije (≥3% učestalost bilo kog uzroka) koje su povezane sa prekidom primene leka
bile su neutropenija (11%), povećanje vrednosti transaminaza (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%).
Najčešće neželjene reakcije (≥3% učestalost bilo kog uzroka) koje su povezane sa smanjenjem doze bile su
povećanje vrednosti transaminaza (4%) i neutropenija (3%). Neželjene reakcije bilo kog uzroka koje su
povezane sa trajnim obustavljanjem primene leka, javile su se kod 302 (18%) pacijenata od kojih najčešće
(≥1%) su bile intersticijalna bolest pluća (1%) i povećanje vrednosti transaminaza (1%).

Neželjene reakcije navedene u Tabeli 3 prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama
učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma česte (

1/10), česte (1/100 do <1/10), povremene

(

1/1000 do <1/100), retke (1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može

se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su
prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama (N=1722)

Klasifikacija sistema organa

Veoma česte

Česte

Povremene

Poremećaji krvi i limfnog
sistema

Neutropenija

a

(22%)

Anemija

b

(15%)

Leukopenija

c

(15%)

Poremećaji metabolizma i
ishrane

Smanjenje apetita (30%) Hipofosfatemija

(6%)

Poremećaji nervnog sistema

Neuropatija

d

(25%)

Disgeuzija (21%)

Poremećaji oka

Poremećaj vida

e

(63%)

Kardiološki poremećaji

Vrtoglavica

f

(26%)

Bradikardija

g

(13%)

Insuficijencija srca

h

(1%)
Produženje QT
intervala na EKG-u
(4%)
Sinkopa (3%)

Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji

Intersticijalna
bolest pluća

i

(3%)

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje (51%)
Dijareja (54%)
Mučnina (57%)
Konstipacija (43%)
Bol u abdomenu

j

(21%)

Ezofagitis

k

(2%)

Dispepsija (8%)

Gastrointestinalna
perforacija

l

(<1%)

Hepatobilijarni poremećaji

Povišene vrednosti
transaminaza

m

(32%)

Povišene vrednosti
alkalne fosfataze u
krvi (7%)

Insuficijencija
jetre (<1%)

Poremećaji kože i potkožnog
tkiva

Osip (13%)

Poremećaji bubrega i
urinarnog sistema

Bubrežna cista

n

(3%)
Povišene vrednosti
kreatinina u krvi

o

(8%)

Akutna
insuficijencija
bubrega (<1%),
Insuficijencija
bubrega (<1%)

Opšti poremećaji i reakcije na
mestu primene

Edem

p

(47%)

Zamor (30%)

Ispitivanja

Snižene vrednosti
testosterona u krvi

q

(2%)

Nazivi/termini događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept bolesti ili stanje su grupisani i prijavljeni kao
pojedinačna neželjena reakcija u Tabeli 3. Termini koji su prijavljeni u studijama do datuma zaključenja i čine grupu
relevantih neželjenih reakcija su navedeni u zagradama, u nastavku teksta:

a

Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj neutrofila).

b

Anemija (anemija, smanjena koncentracija hemoglobina, hipohromna anemija).

c

Leukopenija (leukopenija, smanjenje broja belih krvnih zrnaca).

d

Neuropatija (osećaj peckanja, dizestezija, osećaj mravinjanja, poremećaji hoda, hiperestezija, hipoestezija,

hipotonija, motorna disfunkcija, atrofija mišića, slabost mišića, neuralgija, neuritis, periferna neuropatija,
neurotoksičnost, parestezije, periferna motorna neuropatija, periferna senzomotorna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija, paraliza peronealnog nerva, polineuropatija, senzorni poremećaji, osećaj peckanja na koži).

e

Poremećaj vida (diplopija, vid sa oreolom (haloi), fotofobija, fotopsija, zamućen vid, smanjena oštrina vida, vizuelna

svetlina, oštećenje vida, vizuelna perseveracija, plutajuće čestice (floater) u staklastom telu).

f

Vrtoglavica (poremećaj ravnoteže, vrtoglavica, posturalna vrtoglavica, presinkopa).

g

Bradikardija (bradikardija, smanjenje pulsa, sinusna bradikardija).

h

Insuficijencija srca (srčana insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, smanjenje ejekcione frakcije,

insuficijencija leve komore, plućni edem). U kliničkim ispitivanjima (N=1772), ukupno je 19 (1,1%) pacijenata
lečenih krizotinibom imalo insuficijenciju srca bilo kog gradusa, od kojih je 8 (0,5%) pacijenata imalo
insuficijenciju srca gradusa 3 ili 4, dok je kod 3 (0,2%) pacijenta došlo i do smrtnog ishoda.

i

Intersticijalna bolest pluća (akutni respiratorni distres sindrom, alveolitis, intersticijalna bolest pluća, pneumonitis)

j

Bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem delu abdomena, bol u gornjem delu

abdomena, osetljivost abdomena).

k

Ezofagitis (ezofagitis, ezofagealni ulkus).

l

Gastrointestinalna perforacija (gastrointestinalna perforacija, intestinalna perforacija, perforacija debelog creva).

m

Povišene vrednosti transaminaza (povišene vrednosti alanin-aminotransferaze, povišene vrednosti aspartat-

aminotransferaze, povišene vrednosti gama-glutamiltransferaze, povišene vrednosti enzima jetre, izmenjena funkcija
jetre, izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, povišene vrednosti transaminaza).

n

Bubrežna cista (bubrežni apsces, bubrežna cista, krvarenje iz bubrežne ciste, infekcija bubrežne ciste).

o

Povišene vrednosti kreatinina u krvi (povišene vrednosti kreatinina u krvi, smanjenje renalnog klirensa kreatinina).

p

Edem (edem lica, generalizovani edem, lokalni otok, lokalizovani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem).

q

Snižene vrednosti testosterona u krvi (smanjene vrednosti testosterona u krvi, hipogonadizam, sekundarni

hipogonadizam).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hepatotoksičnost

Zabeležena je pojava lekom izazvane hepatotoksičnosti sa smrtnim ishodom kod 0,1% od 1722 pacijenata
lečenih krizotinibom tokom kliničkih studija. Istovremeni porast vrednosti ALT i/ili AST ≥3 puta u odnosu
na gornju granicu normale i ukupnog bilirubina ≥2 puta u odnosu na gornju granicu normale bez značajnog

porasta vrednosti alkalne fosfataze (≤ 2 puta u odnosu na gornju granicu normale) zabeležen je kod manje od
1% pacijenata koji su lečeni krizotinibom.

Povećanje vrednosti ALT ili AST (gradus 3 ili 4) zabeleženo je kod 187 (11%) odnosno kod 95 (6%)
pacijenata. Kod sedamnaest (1%) pacijenata bio je potreban trajni prekid terapije koji je povezan sa
povećanim vrednostima transaminaza, što je ukazivalo da se ovi neželjeni događaji u većini slučajeva mogu
zbrinuti prilagođavanjem doze kao što je definisano u Tabeli 2 (videti odeljak Doziranje i način primene). U
randomizovanoj Studiji 1014 faze 3 povećanje vrednosti ALT ili AST na gradus 3 ili 4 je primećeno kod
15% odnosno kod 8% pacijenata koji primaju krizotinib nasuprot 2% odnosno 1% pacijenata koji primaju
hemioterapiju. U randomizovanoj Studiji 1007 faze 3 povećanje vrednosti ALT ili AST (gradus 3 ili 4)
zabeleženo je kod 18% i kod 9% pacijenata koji su primali krizotinib odnosno kod 5% i <1% pacijenata koji
su primali hemioterapiju.

Do povećanja vrednosti transaminaza obično je dolazilo u prva dva meseca terapije. U studijama sa
krizotinibom kod ili ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC pacijenata medijana vremena do pojave
povećanih vrednosti transaminaza gradusa 1 ili 2 bila je 23 dana. Medijana vremena do pojave povećanih
vrednosti transaminaza gradusa 3 ili 4 bila je 43 dana.

Povećanja vrednosti transaminaza na gradus 3 ili 4 obično su bila reverzibilna nakon prekida terapije. U
studijama sa krizotinibom kod ili ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC pacijenata (N=1722) do
smanjenja doze usled povećanja vrednosti transaminaza došlo je kod 76 (4%) pacijenata. Kod sedamnaest
pacijenata (1%) bila je potrebna trajna obustava lečenja.

Krizotinib se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke
Doziranje i način primene, Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Pacijente treba pratiti zbog hepatotoksičnosti i lečiti u skladu sa preporukama datim u odeljcima Doziranje i
način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Uticaj na gastrointestinalni trakt

Mučnina (57%), dijareja (54%), povraćanje (51%) i konstipacija (43%) bili su najčešće prijavljivani
gastrointestinalni neželjeni događaji usled bilo kog uzroka. Većina ovih događaja bila je blage do umerene
težine. Medijana vremena do pojave mučnine i povraćanja iznosila je 3 dana i njihova učestalost se smanjila
posle 3 nedelje lečenja. Suportivna terapija treba da uključi primenu antiemetika. Medijana vremena do
pojave dijareje ili konstipacije je 13 odnosno 17 dana. Suportivna terapija dijareje ili konstipacije treba da
uključi primenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativnih lekova.

U kliničkim studijama sa krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. Tokom primene
krizotiniba u postmarkentiškom periodu zabeleženi su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim
ishodom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Produženje QT intervala

U studijama kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC, QTcF (QT
interval korigovan prema Fridericia metodi) ≥500 msec zabeležen je kod 34 (2,1%) od 1619 pacijenata sa
najmanje jednom EKG procenom nakon uključenja u studiju, a najveći porast QTcF ≥60 msec u odnosu na
početnu vrednost pri uključenju uočen je kod 79 (5,0%) od 1585 pacijenata sa EKG procenom na početku
ispitivanja i još najmanje jednom procenom posle prve posete. Produženi QT interval na EKG-u gradusa 3 ili
4 usled svih uzroka uočen je kod 27 (1,6%) od 1722 pacijenata (videti odeljke Doziranje i način primene,
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

U podispitivanju EKG-a sa jednom grupom pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka
karakteristika leka) sprovedeno slepim, ručnim merenjem EKG-a, kod 11 (21%) pacijenata je imalo
povećanje ≥30 do <60 msec u odnosu na početne vrednosti QTcF intervala, a kod jednog pacijenta (2%)

zabeleženo je povećanje od ≥60 msec u odnosu na početne vrednosti QTcF intervala. Nijedan pacijent nije
imao maksimalnu vrednost QTcF ≥480 msec. Analiza centralne tendencije je pokazala da je najveća srednja
vrednost promene u odnosu na početne vrednosti QTcF-intervala bila 12,3 msec (95% CI 5,1-19,5 msec,
srednja vrednost procenjena metodom najmanjih kvadrata [LS - least squares mean] iz analize varijanse
[ANOVA]) i javila se 6 sati nakon primene doze, prvog dana 2. ciklusa. Sve gornje granice 90% CI za
srednju vrednost promene, koje su dobijene metodom najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrednosti
QTcF-intervala u svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile su <20 msec.

Produženje QT intervala može dovesti do aritmija i predstavlja faktor rizika od iznenadne smrti. Produženje
QT intervala može se klinički manifestovati kao bradikardija, vrtoglavica i sinkopa. Poremećaji elektrolita,
dehidratacija i bradikardija mogu dodatno da povećaju rizik od produženja QTc intervala i zato se
preporučuje povremeno praćenje EKG-a i koncentracije elektrolita kod pacijenata sa gastrointestinalnom
toksičnošću (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Bradikardija

U studijama sa krizotinibom kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim
NSCLC, bradikardija usled bilo kog uzroka bila je prijavljena kod 219 (13%) od 1722 pacijenata koji su
lečeni krizotinibom. Većina neželjenih događaja je bila manje ozbiljna. Ukupno 259 (16%) od 1666
pacijenata sa najmanje jednom procenom vitalnih funkcija posle prve posete je imalo puls manji od 50
otkucaja u minuti.

Treba pažljivo razmotriti istovremenu primenu lekova povezanih sa bradikardijom. Pacijenti kod kojih se
razvije simptomatska bradikardija treba da se leče u skladu sa preporukama u odeljcima Prilagođavanje doze
i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (videti odeljke Doziranje i način primene, Posebna
upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest pluća/pneumonitis može se javiti kod pacijenata
koji se leče krizotinibom. U studijama kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC
(N=1722), 50 (3%) pacijenata koji su lečeni krizotinibom imali su intersticijalnu bolest pluća bilo kog
gradusa usled svih uzroka, uključujući 18 (1%) pacijenata koji su imali gradus 3 ili 4, a 8 (<1%) pacijenata je
imalo smrtni ishod. Prema proceni ALK-pozitivnih NSCLC (N=1669) pacijenata od strane nezavisnog
komiteta (IRC), 20 (1,2%) pacijenata je imalo intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis uključujući i 10 (<1%)
pacijenta koji su doživeli smrtni ishod. Ovi slučajevi su se obično dešavali tokom 3 meseca od početka
lečenja. Pacijente sa pulmonalnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis treba
pratiti. Treba isključiti druge moguće uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa (videti odeljke
Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Uticaj na čulo vida

U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC (N=1722), poremećaji vidnog polja gradusa 4 sa gubitkom vida prijavljeni su kod 4
(0,2%) pacijenta. Optička atrofija i poremećaji optičkog nerva su prijavljeni kao potencijalni uzročnici
gubitka vida (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji vida usled svih uzroka, svih gradusa, od kojih su najčešći bili oštećenje vida, fotopsija, zamućen
vid i plutajuće čestice (floater) u staklastom telu, ispoljili su se kod 1084 (63%) od 1722 pacijenta koji su
lečeni krizotinibom. Od 1084 pacijenata koji su imali poremećaj vida, 95% pacijenata je imalo manje
ozbiljne neželjene događaje. Kod sedam (0,4%) pacijenata privremeno je obustavljeno lečenje, a kod 2
(0,1%) pacijenta doza leka je smanjena zbog poremećaja vida. Ni kod jednog od 1722 pacijenata koji su
lečeni krizotinibom nije bilo neophodno trajno obustavljanje lečenja zbog poremećaja vida.

Na osnovu Upitnika za procenu vida (Visual System Assessment Questionnaire - VSAQ-ALK), u Studiji
1007 i Studiji 1014 zabeležena je veća incidencija poremećaja vida kod pacijenata lečenih krizotinibom,
nego kod pacijenata lečenih hemioterapijom. Poremećaji vida obično su se javljali u prvoj nedelji primene
leka. Većina pacijenata koji su primali krizotinib u randomizovanoj Studiji 1007 i 1014 faze 3 (>50%), imala
je poremećaje vida koji su se ispoljavali od 4. do 7. dana svake nedelje, trajali do 1 minuta i imali slab ili
nikakav uticaj na svakodnevne aktivnosti (skor: 0-3, od najviše 10), prema podacima zabeleženim u VSAQ-
ALK upitniku.

Sprovedeno je dodatno oftalmološko ispitivanje uz odgovarajuće oftalmološke procene u određenim
vremenskim periodima kod 54 pacijenta sa NSCLC, koji su primali krizotinib u dozi od 250 mg dva puta
dnevno. Tokom lečenja, 38 (70,4%) pacijenata od ukupno 54 imalo je neželjeni događaj (svih uzroka) iz
grupe poremećaja oka prema klasifikaciji sistema organa, od kojih je 30 pacijenata podvrgnuto
oftalmološkom pregledu. Od ovih 30, kod 14 (36,8%) pacijenata prijavljen je oftalmološki poremećaj bilo
kog tipa, a kod 16 (42,1%) nisu zabeleženi oftalmološki poremećaji. Najčešći nalazi odnosili su se na
biomikroskopski pregled slit lampom (21,1%), fundoskopiju (15,8%) i oštrinu vida (13,2%). Kod većeg broja
pacijenata zabeleženi su prethodno postojeći oftalmološki poremećaji i pridružena medicinska stanja koja mogu
doprineti oftalmološkim nalazima, pa se nije mogla utvrditi uzročno-posledična veza sa krizotinibom. Nisu
zabeleženi nalazi povezani sa brojem ćelija u očnoj vodici i procenom opalescencije očne vodice u prednjoj
očnoj komori pri prosvetljavanju. Izgleda da se nijedan poremećaj vida povezan sa krizotinibom nije odnosio na
promene u korigovanoj oštrini vida, staklastom telu, mrežnjači ili optičkom nervu.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida gradusa 4, terapiju krizotinibom treba
obustaviti zbog oftalmološke procene. Ukoliko poremećaj vida traje duže (ne prolazi) ili se pogoršava,
preporučuje se oftalmološki pregled (videti odeljak Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere
opreza pri upotrebi leka).

Uticaj na nervni sistem

Neuropatija usled svih uzroka, kako je definisano u Tabeli 3, javila se kod 435 (25%) od 1722 pacijenta koji
su lečeni krizotinibom. Disgeuzija je takođe bila veoma često prijavljivana u ovim studijama i po težini je
bila gradusa 1.

Bubrežne ciste

Kompleksne bubrežne ciste usled svih uzroka, prijavljene su kod 52 (3%) od 1722 pacijenta koji su lečeni
krizotinibom. Kod nekih pacijenata uočena je lokalna invazija ciste izvan bubrega. Potrebno je razmotriti
povremene kontrole koje uključuju snimanje (engl. imaging), kao i analizu urina kod pacijenata kod kojih se
razviju bubrežne ciste.

Neutropenija i leukopenija

U studijama kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722)
neutropenija – gradusa 3 ili 4 uočena je kod 212 (12%) pacijenata lečenih krizotinibom. Medijana vremena
do pojave neutropenije bilo kog gradusa bila je 89 dana. Neutropenija je bila povezana sa smanjenjem doze
ili trajnim obustavljanjem terapije kod 3% odnosno kod <1% pacijenata. Kod manje od 0,5% pacijenata
došlo je do febrilne neutropenije u kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom.

U studijama kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1722)
leukopenija gradusa 3 ili 4 uočena je kod 48 (3%) pacijenata lečenih krizotinibom. Medijana vremena do
pojave leukopenije bilo kog gradusa bila je 85 dana.

Smanjenje doze usled leukopenije zabeleženo je kod manje od 0,5% pacijenata i leukopenija nije bila
povezana sa trajnim obustavljanjem lečenja krizotinibom ni kod jednog pacijenta.

U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod ili ALK-pozitivnog ili ROS1-pozitivnog uznapredovalog
NSCLC, smanjenje broja leukocita i neutrofila do gradusa 3 ili 4 uočena su sa učestalošću od 4% odnosno
13%.

Kompletnu krvnu sliku uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu treba pratiti kada je to klinički
indikovano, uz češće analize ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice ili
infekcije. Za pacijente kod kojih se pojave izmenjeni rezultati hematoloških laboratorijskih analiza, videti
odeljak Doziranje i način primene.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail:

nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Terapija predoziranja ovim lekom sastoji se od primene opštih suportivnih mera.
Ne postoji antidot za lek XALKORI.

Lista pomoćnih supstanci

XALKORI, 200 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule

silicijum-dioksid, koloidni bezvodni;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni;

natrijum-skrobglikolat (tip A);

magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule

želatin;

titan-dioksid (E171).

Sastav kape kapsule

želatin;

titan-dioksid (E171);

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav mastila na kapsuli

šelak;

propilenglikol;

kalijum-hidroksid;

gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

XALKORI, 250 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule

silicijum-dioksid, koloidni bezvodni;

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni;

natrijum-skrobglikolat (tip A);

magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule

želatin;

titan-dioksid (E171);

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav kape kapsule

želatin;

titan-dioksid (E171);

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav mastila na kapsuli

šelak;

propilenglikol;

kalijum-hidroksid;

gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe
Tri (3) godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo
za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.